Curso de Verão em Farmacologia

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III 
Curso de Verão em 
FARMACOLOGIA 
 
 
14 a 19 de Fevereiro de 2011 
 
 
 
 
 
 
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SUMÁRIO 
 
FARMACOCINÉTICA ............................................................................................................... 3 
FARMACOLOGIA DE PRODUTOS NATURAIS ...................................................................... 23 
Produtos com ação sobre o trato gastrointestinal .......................................................... 23 
Sistema cardiovascular .................................................................................................... 34 
SISTEMA NERVOSO CENTRAL ............................................................................................. 44 
Doença de Parkinson ....................................................................................................... 44 
Aprendizagem e memória ............................................................................................... 50 
Transtornos de humor e de ansiedade ............................................................................ 55 
Drogas de abuso .............................................................................................................. 81 
INFLAMAÇÃO ...................................................................................................................... 89 
RESPOSTA FEBRIL ................................................................................................................ 94 
TOXICOLOGIA ...................................................................................................................... 99 
Introdução à toxicologia .................................................................................................. 99 
Toxicologia reprodutiva ................................................................................................. 107 
Toxicologia ambiental .................................................................................................... 116 
Toxicologia, toxinologia e metabolismo ........................................................................ 123 
 
 
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FARMACOCINÉTICA 
 
Aline Stolf 
Arturo Dreifuss 
Francislaine LíveroVieira 
 
INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA 
 A farmacologia pode ser definida como o estudo das substâncias que 
interagem com sistemas vivos por meio de processos químicos, ligando-se 
especificamente a moléculas reguladoras e ativando ou inibindo processos 
corporais normais. 
 
FARMACOCINÉTICA 
 A farmacocinética é o estudo do movimento de uma substância química, 
em particular, um medicamento no interior de um organismo vivo, ou seja, estudo 
dos processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção. 
Para produzir seus efeitos característicos, uma substância precisa estar 
presente em concentrações adequadas em seus locais de ação. Embora as 
concentrações obtidas sejam dependentes da dose administrada, elas também 
dependem da magnitude e velocidade dos processos supracitados. 
 Em uma ampla visão, a compreensão da farmacocinética pode aumentar a 
segurança e eficácia da terapêutica medicamentosa. Um mesmo medicamento 
pode produzir um efeito terapêutico ou tóxico, dependendo da dose. Ao aumentar 
a concentração podem verificar-se efeitos tóxicos. Surge assim, o conceito de 
índice terapêutico, que é o fator que relaciona a concentração na qual o fármaco 
produz efeitos tóxicos (dose tóxica) com a concentração na qual o fármaco é 
terapêutico (dose terapêutica). 
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Assim, para que um fármaco seja seguro, é preciso que ele tenha um 
índice terapêutico elevado. Por outras palavras, um fármaco seguro é aquele que 
precisa ser administrado numa alta concentração para ter um efeito tóxico. 
Ainda é importante ressaltar que a farmacocinética estabelece estreita 
relação com a farmacodinâmica, que determina o efeito ou resposta terapêutica, e 
é o resultado dos fenômenos que ocorrem após a administração de um 
medicamento. Ambos os fenômenos dependem de características do fármaco, 
das características do indivíduo e, o mais importante, da interação entre estes 
dois fatores: fármaco e indivíduo. 
 
Outros conceitos importantes na farmacocinética: 
Depuração - É a medida da eficácia do organismo na eliminação do fármaco. É 
um conceito importante a ser levado em consideração quando se planeja um 
esquema racional de administração prolongada de um fármaco. 
Em níveis mais simples, a depuração é a taxa de eliminação por todas as 
vias normalizadas de acordo com a concentração do fármaco em algum líquido 
biológico. 
A depuração através de vários órgãos de eliminação é aditiva. A eliminação 
do fármaco pode ser decorrente dos processos que ocorrem nos rins, no fígado e 
em outros órgãos. Em conjunto, tais depurações serão iguais à depuração 
sistêmica total. As outras vias de eliminação podem incluir a saliva e o suor, a 
distribuição para o intestino e a metabolização em outros locais 
 
Volume de distribuição - É a medida do espaço aparentemente disponível no 
organismo para conter o fármaco. Relaciona a concentração de fármaco no 
organismo com a concentração no sangue e no plasma, dependendo do líquido 
medido. Este volume não se refere necessariamente a um volume fisiológico 
identificável, mas apenas ao volume de líquido que seria necessário para conter 
todo o fármaco no organismo na mesma concentração em que se encontra no 
sangue ou no plasma. O volume de distribuição varia com o grau de ligação às 
5 
 
proteínas plasmáticas, o coeficiente de partição do fármaco no tecido adiposo, o 
grau de ligação em outros tecidos. O volume de distribuição de determinada 
substância pode variar de acordo com a idade, sexo, existência de doença e 
composição orgânica. 
 
Meia-Vida – É o tempo que leva para a concentração plasmática ou a 
concentração da substância no corpo ser reduzida a 50%. 
 
Biodisponibilidade – mede a fração do fármaco que ao ser administrado a um 
organismo vivo atinge de forma inalterada a circulação sanguínea. Um conceito 
mais abrangente considera ainda a biodisponibilidade como a quantidade do 
medicamento que atinge não só a circulação sanguínea, mas também o seu local 
de ação (biofase). 
 
As fases farmacocinéticas, esquematizadas na figura 1, são explicadas 
com mais detalhes a seguir. 
 
 
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Figura 1. Fases farmacocinéticas pelas quais as drogas passam ao serem administradas a um 
organismo. 
 
1. ABSORÇÃO, BIODISPONIBILIDADE E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DOS 
FÁRMACOS 
A absorção é definida como a passagem de uma droga de seu local de 
administração para o plasma sanguíneo. 
As moléculas dos fármacos se movimentam pelo organismo através da 
corrente sanguínea e através do processo de difusão (molécula a molécula por 
curtas distâncias). 
Nestes fenômenos, são de vital importância a constituição das membranas 
celulares, o pH do meio, o pK do medicamento e o transporte transmembrana. 
Os medicamentos, em sua maioria, são compostos orgânicos com 
propriedades de ácidos fracos ou bases fracas, portanto, em solução aquosa 
apresentam-se parcialmente ionizados. A proporção entre a parte ionizada e a 
não ionizada de um medicamento será determinada pelo pH do meio onde ele se 
encontra dissolvido e da constante de dissociação do medicamento. 
Quando o pH de uma solução aquosa de um ácido ou uma base estiver 
ajustado de modo que metade de um determinado medicamento exista nesta 
solução na forma não ionizada e metade na forma ionizada, este pH representa a 
constante de dissociação ou o pK do composto. 
A parte não ionizada das moléculas de um medicamento tem característica 
menos polar e mais lipossolúvel que a parte ionizada. Como as membranas 
celulares são predominantemente lipídicas, a parte não ionizada, isto é, 
lipossolúvel,é mais facilmente absorvida. 
Conclui-se, portanto que as cargas de elétrons existentes na molécula de 
um medicamento têm primordial importância na determinação da velocidade de 
sua absorção através das membranas celulares e das barreiras tissulares. 
Substâncias químicas sem carga (apolares) não sofrem influência do pH do 
meio em que estão dissolvidas, mantendo-se sempre apolares. Essas 
substâncias atravessam qualquer membrana biológica. 
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Para o grupo dos ácidos orgânicos, o pH do meio é o fator que determina a 
velocidade de absorção. Em pH ácido, a concentração hidrogeniônica da solução 
é alta e os ácidos orgânicos dissolvidos neste meio estão na sua forma molecular, 
sem carga e portanto lipossolúveis. Desse modo são mais bem absorvidos no 
estômago. 
Medicamentos que contém em sua estrutura um grupamento do tipo amina 
terciária, ou seja, uma base fraca, ficam sem carga em meio contendo poucos 
prótons, como o fluido encontrado no duodeno. Essa forma é suficientemente 
apolar para ser absorvida neste local. 
As barreiras celulares precisam ser ultrapassadas para que o fármaco 
chegue ao seu local de ação. Essa passagem de moléculas, ou seja, a absorção 
propriamente dita, pode ocorrer pelos seguintes processos: difusão simples; 
difusão aquosa; difusão mediada por carreador; e endocitose. Tais processos, no 
entanto, também são importantes para a distribuição de drogas (segunda fase 
farmacocinética), conforme descrito a seguir. 
 
a) Difusão simples: a membrana biológica funciona como uma estrutura inerte e 
porosa, que as moléculas transpõem por simples difusão. Neste caso, a 
polaridade da molécula assume grande importância. As moléculas do soluto 
distribuem-se da região em que estejam mais concentradas para as regiões 
menos concentradas. Para que esse processo ocorra é necessário que as 
moléculas sejam apolares e apresentem peso molecular compatível com a 
camada dupla lipídica a ser atravessada. 
 
b) Difusão aquosa (poros): moléculas pequenas e hidrossolúveis podem se 
mover através das membranas celulares por canais aquosos que ficam inseridos 
na bicamada lipídica. O diâmetro dos canais é variável. Nos capilares os canais 
são grandes (4 a 8 nm), ao passo que no endotélio intestinal e na maioria das 
membranas celulares o diâmetro é de apenas 0,4 nm. A permeabilidade às 
substâncias químicas através dos canais é importante na excreção renal, na 
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remoção de substâncias químicas do líquido cerebroespinal e na passagem de 
substâncias químicas através da membrana sinusoidal hepática. 
 
c) Difusão mediada por carreador: além dos transportes mencionados, as 
membranas celulares possuem outros mecanismos de transporte de substâncias 
que são fundamentais para a passagem de moléculas, como aminoácidos, 
neurotransmissores, açúcares, íons de metais e algumas drogas. Em geral, 
drogas pouco lipossolúveis podem atravessar a membrana através de 
carreadores protéicos, ou seja, proteínas transmembranas que se ligam a uma ou 
mais moléculas da droga ou íons, sofrem uma modificação na sua conformação e 
os liberam do outro lado da membrana. Esse sistema pode operar de modo 
passivo ou ativo. 
 
c1) Passivo ou Difusão facilitada: ocorre sem gasto de energia e é mediado por 
um carreador. O substrato se move a favor do gradiente de concentração. A 
velocidade de difusão é consideravelmente maior que a da difusão simples. Ex: 
entrada de glicose nas células. 
 
c2) Trasporte ativo: a substância é movida através de carreadores contra o 
gradiente de concentração, necessitando de energia derivada da hidrólise de ATP 
ou de outras ligações ricas em energia. Na maior parte dos casos este processo 
exibe alto grau de especificidade estrutural e estereoquímica. Assim, durante o 
transporte, se duas substâncias correlatas se oferecerem ao mesmo tempo uma 
poderá inibir o transporte da outra. 
 
d) Endocitose: envolve a invaginação de uma parte da membrana celular, 
formando uma pequena vesícula contendo componentes extracelulares. Na 
seqüência, o conteúdo da vesícula pode ser liberado no interior da célula. Exigem 
energia celular e não utilizam transportadores. 
 
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1.1 PRINCIPAIS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS 
A escolha da via de administração é determinada principalmente pelas 
propriedades do fármaco (como por exemplo, grau de ionização, solubilidade) e 
pelos objetivos terapêuticos (início de ação rápido ou lento, ação sistêmica ou 
local). As principais vias de administração de drogas são: enteral (oral, retal, 
sublingual) e parenteral (subcutânea, intramuscular, endovenosa ou 
intravascular). Há outras vias também importantes: intratecal, intranasal, 
inalatória, tópica, transdérmica e intraperitonial. 
 
ENTERAL 
 
a) Administração oral: É a via de administração mais utilizada devido 
principalmente à adesão do paciente ao tratamento e a fatores econômicos. É 
utilizada como uma forma de acesso à circulação sistêmica através do trato 
gastrointestinal. Entretanto, alguns fatores importantes como a motilidade 
gastrintestinal, a presença de alimentos, o fluxo sanguíneo esplâncnico, o 
tamanho das partículas, a formulação e fatores físico-químicos devem ser 
considerados. Além disso, boa parte dos fármacos administrada via oral entra na 
circulação porta e passa pelo fígado, onde pode sofrer algum tipo de modificação 
(metabolismo de primeira passagem), o que pode comprometer a quantidade de 
fármaco biodisponível no local de ação. Outra desvantagem da via em questão é 
a irritação gástrica de algumas formulações. Devido às necessidades 
terapêuticas, as preparações farmacêuticas são formuladas de modo a produzir 
as características de absorção desejadas. Assim, as cápsulas podem ser 
elaboradas de modo a permanecer intactas por algumas horas, após a ingestão, 
para retardar a absorção. Da mesma forma, os comprimidos podem ter um 
revestimento resistente com a mesma finalidade. 
 
b) Administração sublingual: É usada quando é necessária uma resposta 
rápida, uma vez que a região sublingual é extremamente irrigada e conectada aos 
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vasos de bom calibre. Utilizada principalmente se o fármaco for instável ao pH 
gástrico ou sofrer metabolização hepática. De modo geral, os fármacos 
administrados via sublingual são apresentados na forma de comprimidos 
pequenos que se dissolvem rapidamente. Um bom exemplo é a nitroglicerina 
(trinitrato de glicerila), um fármaco utilizado no tratamento da angina, é eficaz via 
sublingual devido a sua lipossolubilidade e característica não-iônica, assim sua 
absorção é rápida. 
 
c) Administração retal: A administração retal é utilizada para fármacos cujo 
efeito pode ser local (ex: hemorróidas) ou sistêmico. A absorção por via retal 
muitas vezes é irregular e incompleta, mesmo assim essa via pode ser útil em 
pacientes incapazes de receber fármaco pela via oral (por exemplo, se a droga 
induzir vômito, ou se o paciente já estiver em crise emética ou em coma). Outra 
vantagem é que o fármaco não sofre ação das enzimas digestivas e do pH 
gástrico, nem efeito de primeira passagem (embora possa sofrer em parte). 
 
PARENTERAL 
Essas vias podem ser usadas para administração de fármacos que são 
degradados pelo suco gástrico ou que não são absorvidas pelo TGI. Pode ser a 
via de escolha para administração de fármacos em pacientes inconscientes ou 
quando se deseja um efeito rápido. 
 
a) Administração intravascular ou endovenosa: A administração endovenosa é 
a via mais rápida e mais precisa para administração de um fármaco. Possibilita a 
administração de grandes volumes em infusão lenta e de substâncias irritantes 
devidamente diluídas. É imprópria para substâncias oleosas ou insolúveis. 
 
b) Administração subcutânea: É usada para fármacos cujo objetivo seja uma 
absorção lenta e constante.Os medicamentos são absorvidos por difusão, 
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atravessando os poros e fenestrações existentes nos capilares e vasos linfáticos. 
Pode ocorrer dor e necrose quando utilizadas substâncias irritantes. 
 
c) Administração intramuscular: Fármacos administrados por essa via 
geralmente apresentam um efeito mais rápido que a administração oral, mas a 
taxa de absorção depende muito do local de injeção e de fatores fisiológicos, 
especialmente do fluxo sanguíneo local. As drogas comumente utilizadas podem 
ser preparadas na forma de soluções aquosas (absorção rápida) ou preparações 
de depósito especiais (absorção lenta). É adequada para volumes moderados. 
 
OUTRAS VIAS 
 
a) Administração tópica: Pode ser utilizada para administrar fármacos sobre as 
membranas mucosas como, por exemplo, conjuntiva, orofaringe, nasofaringe, 
vagina, cólon e uretra. Além disso, alguns fármacos podem ser aplicados sobre a 
pele íntegra, dependendo da preparação (cremes e pomadas). De modo geral, a 
absorção é proporcional à área da aplicação, mas os efeitos podem ser locais ou 
sistêmicos. 
 
b) Administração transdérmica: Tem-se aumentado o uso de formas de 
administração transdérmica, em que o fármaco é incorporado a uma embalagem 
presa com fita adesiva a uma área de pele fina. Essas embalagens adesivas 
produzem um estado de equilíbrio estável e têm diversas vantagens, 
especialmente a facilidade de retirada no caso de efeitos indesejáveis. A 
velocidade de absorção pode variar de acordo com as características físicas da 
pele e físico-químicas do fármaco. Geralmente, o método é mais recomendado 
para certos fármacos relativamente lipossolúveis. Alguns exemplos são: 
nitroglicerina (para angina), escopolamina (contra enjôo de viagem), nicotina (para 
a cessação do hábito de fumar) e clonidina (contra hipertensão). 
 
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c) Administração inalatória: É a via usada para anestésicos voláteis e gasosos 
(efeito sistêmico) ou em medicamentos utilizados para o tratamento de distúrbios 
respiratórios (ação mais localizada no trato respiratório). O início da ação é 
rápido, pois o fármaco tem contato com toda a mucosa do trato respiratório e 
rapidamente é absorvido. 
 
d) Administração intranasal: Essa via pode ser usada tanto para se obter um 
efeito local (como, por exemplo, o tratamento da rinite alérgica) quanto para a 
obtenção de efeito sistêmico (algumas preparações terapêuticas usadas para 
tratamento de enxaqueca). 
 
e) Administração intratecal: Usada quando o objetivo é um efeito rápido e local 
de fármacos nas meninges e no eixo cérebro-espinhal. Pode ser utilizada no 
tratamento de infecções agudas e no tratamento da leucemia linfocítica aguda. 
 
f) Administração intraperitoneal: Essa via é muito utilizada na experimentação 
animal, em laboratórios de pesquisa. A absorção é rápida devido à grande 
superfície de absorção da cavidade abdominal. Há, porém, um grande risco de 
infecção e, por isso, não é utilizada para a administração de drogas em seres 
humanos. 
 
1.2 FATORES QUE ALTERAM A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 
 
a) Metabolismo hepático de primeira passagem: Um fármaco absorvido pelo 
trato gastrintestinal, antes de chegar à circulação sistêmica, passa pelo sistema 
porta-hepático. Se o fármaco for metabolizado pelo fígado, a quantidade de 
moléculas na circulação sistêmica pode ser alterada, comprometendo a 
biodisponibilidade da droga no local de ação. 
 
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b) Solubilidade do fármaco: Fármacos muito hidrofílicos são incapazes de 
atravessar a membrana celular e fármacos muito hidrofóbicos são insolúveis nos 
líquidos orgânicos (ambiente aquoso). Para que ocorra a absorção de um fármaco 
é preciso que ele seja hidrofóbico, entretanto deve ter certa solubilidade em 
soluções aquosas. 
 
c) Instabilidade química: Alguns fármacos podem ser destruídos quando 
expostos às enzimas digestivas do trato gastrintestinal. Outras drogas podem ser 
instáveis em pH ácido, isso compromete a sua administração pela via oral, devido 
à acidez do ambiente gástrico. 
 
d) Vias de administração: A escolha da via é fundamental para o efeito 
desejado, pois a velocidade e a eficiência de absorção estão diretamente 
relacionadas à via de administração. 
 
e) Fluxo sanguíneo no local de absorção: Quanto maior o fluxo sanguíneo no 
local de absorção, mais rápido o fármaco chega à circulação sistêmica. 
 
f) Natureza da formulação do fármaco: Alguns fatores como tamanho das 
partículas, forma do sal, polimorfismo do cristal e presença de excipientes 
(aglutinantes e dispersantes) podem influenciar na facilidade de dissolução e, 
conseqüentemente, alterar a velocidade da absorção. 
 
g) Área de superfície de absorção: Quanto maior a área de superfície de 
absorção, maior será a velocidade da absorção. 
 
i) Concentração: Quanto mais concentrado o fármaco, maior a velocidade de 
absorção. 
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2. DISTRIBUIÇÃO 
A distribuição é o processo pelo qual um fármaco abandona 
reversivelmente a corrente circulatória, passando para o interstício e/ou interior 
das células. Depende do fluxo sanguíneo, da permeabilidade capilar, das 
características químicas (polaridade/hidrofobicidade) do composto e do grau de 
ligação do fármaco às proteínas plasmáticas. 
Os principais compartimentos de distribuição dos fármacos são: o plasma, 
o líquido intersticial, o líquido intracelular, o líquido transcelular e a gordura. O 
líquido extracelular compreende o plasma sanguíneo (cerca de 4,5% do peso 
corporal), o líquido intersticial (16%) e a linfa (1,2%). O líquido intracelular (30-
40%) é a soma do conteúdo de líquido de todas as células do corpo. O líquido 
transcelular (2,5%) compreende os líquidos cefalorraquidiano, intra-ocular, 
peritoneal, pleural e sinovial, bem como as secreções digestivas. O feto também 
pode ser considerado como um tipo especial de compartimento transcelular. Para 
penetrar nos compartimentos transcelulares a partir do compartimento 
extracelular, um fármaco deve atravessar uma barreira celular, sendo a barreira 
hematoencefálica um exemplo particularmente importante no contexto da 
farmacocinética. A barreira hematoencefálica consiste numa camada contínua de 
células endoteliais unidas por zônulas de oclusão. Conseqüentemente, o cérebro 
é inacessível a muitos fármacos de ação sistêmica, incluindo muitos agentes 
antineoplásicos e alguns antibióticos. A ocorrência de inflamação, como a 
meningite, pode comprometer a integridade da barreira, possibilitando a entrada 
de substâncias normalmente impermeantes no cérebro. 
As moléculas de fármacos podem ser encontradas na forma livre ou 
ligadas em cada compartimento de líquido corporal, porém apenas o fármaco livre 
é capaz de mover-se entre os compartimentos e exercer seus efeitos 
farmacológicos, ser metabolizada e excretada. 
Assim, o padrão de equilíbrio da distribuição entre os vários 
compartimentos depende da: 
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• Permeabilidade através das barreiras teciduais; 
• Ligação no interior dos compartimentos; 
• Partição de pH; 
• CPOA (coeficiente de partição óleo-água). 
 
O Volume de distribuição (Vd) é definido como volume de líquido 
necessário para conter a quantidade total (Q) do fármaco no corpo, na mesma 
concentração presente no plasma (Cp). Assim, Vd = Q/Cp. 
 Fármacos que são moléculas muito grandes ficam confinados ao 
compartimento plasmático, uma vez que não conseguem atravessar com 
facilidade a parede capilar. A retenção de um fármaco no plasma após a 
administração de uma dose única reflete sua forte ligação às proteínas 
plasmáticas e, geralmente, um baixo Vd. Os fármacos insolúveis em lipídios estão 
confinados principalmente ao plasma e ao líquido intersticial; a maioria não 
penetra no cérebro após a administração aguda. Já os fármacos lipossolúveis 
alcançam todos os compartimentose podem acumular-se no tecido adiposo, 
apresentando alto Vd. 
Os compartimentos orgânicos nos quais o fármaco se acumula são seus 
reservatórios potenciais. Quando um fármaco armazenado está em equilíbrio com 
sua concentração plasmática ele é liberado à medida que a concentração 
plasmática cai, assim, a concentração plasmática do agente no seu local de ação 
é mantida e os seus efeitos farmacológicos são prolongados. Dentre os 
reservatórios dos fármacos citam-se as proteínas plasmáticas (albumina, β-
globulina e glicoproteína), os reservatórios celulares (musculatura e outras 
células), o tecido adiposo, os ossos e os componentes transcelulares (líquor, 
humor aquoso, líquidos articulares). 
 Como a ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas é um processo não 
muito seletivo, muitos agentes com características físicas semelhantes podem 
competir uns com os outros e com substâncias endógenas por outros locais de 
ligação. 
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Os fármacos ácidos se ligam principalmente à albumina, e os fármacos 
básicos, com freqüência, à β-globulina e a uma glicoproteína ácida. Uma grande 
taxa de ligação às proteínas faz com que o sangue atue como reservatório 
circulante do fármaco. À medida que o fármaco livre é eliminado do organismo, 
uma quantidade de fármaco é deslocada para os tecidos, onde será distribuído 
para substituir o fármaco livre eliminado. A fração do fármaco total no plasma que 
está ligada às proteínas plasmáticas é determinada pela concentração do 
fármaco, por sua afinidade pelos locais de ligação e pelo número de locais de 
ligação. A ligação de um fármaco às proteínas plasmáticas limita-se à 
concentração nos tecidos e nos seus locais de ação, porque apenas a forma livre 
está em equilíbrio através das membranas. Além disso, a ligação limita a filtração 
glomerular porque este processo não modifica de imediato a concentração 
plasmática do fármaco livre (a água também é filtrada). Não obstante, a ligação 
com as proteínas plasmáticas geralmente não limita a biotransformação ou a 
secreção tubular renal, porque tais processos reduzem a concentração de 
fármaco livre e isto é seguido rapidamente de dissociação do complexo fármaco-
proteína. 
A distribuição dos fármacos para o sistema nervoso central (SNC) a partir 
da corrente sanguínea é especial, principalmente porque sua entrada no líquido 
cefalorraquidiano e no espaço extracelular é pequena. No cérebro, a estrutura do 
capilar é contínua, não havendo fendas. Portanto, para ultrapassar a barreira 
hematoencefálica, os fármacos precisam transpor as células endoteliais dos 
capilares do SNC. A taxa de difusão dos fármacos para o SNC é proporcional à 
lipossolubilidade da forma não-ionizada do fármaco, podendo, portanto, ser 
afetada pelo pH sanguíneo. 
A transferência potencial dos fármacos através da placenta é importante 
porque eles podem provocar anomalias congênitas. Os fármacos que atravessam 
a placenta fazem-no basicamente por difusão simples. Os agentes lipossolúveis 
não-ionizados penetram facilmente no sangue fetal a partir da circulação materna. 
A penetração é menor no caso dos agentes com dissociação elevada e baixa 
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lipossolubilidade. Desse modo, a noção de que a placenta é uma barreira contra 
os fármacos é inexata. 
A distribuição dos fármacos no leite materno também é importante, não 
somente pela quantidade eliminada, mas porque os fármacos excretados são 
possíveis causas de efeitos farmacológicos indesejados no lactente. Muitos 
fármacos presentes no sangue da lactante são detectáveis em seu leite. A 
concentração final dos compostos específicos no leite depende de muitos fatores, 
incluindo a quantidade de fármaco no sangue materno, sua lipossolubilidade, seu 
grau de ionização e a extensão de sua secreção ativa. Como exemplos dos 
efeitos da transferência placentária de drogas, pode-se citar o uso de 
anticonvulsivantes, cuja incidência de malformações em recém-nascidos expostos 
é de 4 a 6%, comparado com 2 a 4% na população geral. Ainda, o fentanil, 
anestésico opióide utilizado por via epidural em cesariana, na dose de 0,10 mg, 
apresenta taxa de transferência placentária na ordem de 90%, o que indica 
cautela no uso de doses repetidas em analgesia durante o trabalho de parto. 
 
3. BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS NO ORGANISMO 
A biotransformação (metabolização) enzimática de fármacos em 
metabólitos mais polares e menos lipossolúveis aumenta sua excreção e reduz 
seu volume de distribuição. Tal biotransformação ‘alivia’ a carga de substâncias 
químicas estranhas e é essencial à sobrevida do organismo. 
Em geral, as reações de biotransformação geram metabólitos mais polares 
que são mais facilmente eliminados do organismo. Contudo, em alguns casos, 
são produzidos metabólitos com atividade biológica potente ou com propriedades 
tóxicas. 
Os sistemas enzimáticos participantes da biotransformação dos fármacos 
concentram-se principalmente no retículo endoplasmático liso do fígado, embora 
todos os tecidos tenham alguma atividade metabólica. Outros órgãos com 
capacidade metabólica significativa são: os rins, o epitélio gastrointestinal e os 
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pulmões. Maiores detalhes dos mecanismos metabólicos de biotransformação 
estão contemplados no capítulo “Toxicologia, Toxinologia e Metabolismo”. 
 Os fármacos absorvidos pelo intestino estão sujeitos ao metabolismo de 
primeira passagem ou pré-sistêmico, anteriormente mencionado. O fígado (ou 
algumas vezes a parede intestinal) extrai e metaboliza alguns fármacos com tanta 
eficiência que a quantidade do fármaco que chega à circulação sistêmica é 
consideravelmente menor do que a quantidade absorvida. Esse processo é 
significativo para muitos fármacos clinicamente importantes e é inconveniente na 
prática porque é necessária uma dose muito maior do fármaco quando este é 
administrado por via oral do que quando é administrado por outras vias e também 
porque ocorrem variações individuais acentuadas na extensão do metabolismo de 
primeira passagem de determinado fármaco, resultando numa situação 
imprevisível quando esses fármacos são administrados por via oral. 
O metabolismo dos fármacos envolve dois tipos de reações bioquímicas, 
conhecidos como reação de fase I e reações de fase II, que de forma variada 
podem ocorrer seqüencialmente: 
 
a) Reações de fase I (catabólicas): ocorrem no retículo endoplasmático e 
introduzem ou expõem um grupo funcional (grupo reativo) no composto original, 
convertendo-o em um metabólito mais polar. As reações que ocorrem nessa fase 
são: reações de oxidação, hidrólise e redução. As reações oxidativas são 
catalisadas por um complexo enzimático denominado citocromo P450. Essas 
enzimas são freqüentemente denominadas enzimas “microssomais” e para atingir 
essas enzimas o fármaco deve atravessar a membrana plasmática do hepatócito. 
As moléculas polares fazem isso mais lentamente do que as moléculas não 
polares, exceto quando existem mecanismos específicos de transporte, de modo 
que o metabolismo hepático é, em geral, menos importante para fármacos polares 
do que para os fármacos lipossolúveis, com excreção de maior proporção do 
fármaco na forma inalterada na urina. As reações hidrolíticas não envolvem 
enzimas microssômicas hepáticas, mas ocorrem no plasma e em muitos tecidos, 
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inclusive no citoplasma dos hepatócitos. As reações de redução envolvem 
enzimas microssômicas. Os produtos dessa reação são, com freqüência, mais 
reativos quimicamente, e, portanto, paradoxalmente, algumas vezes mais tóxicos 
ou carcinogênicos do que o fármaco original. A produção de um metabólito ativo 
influencia diretamente na posologia da administração. Isso porque, apesar de o 
fármaco original já ter sido metabolizado, seu efeito farmacológico permanece 
devido ao metabólito. Como estratégica terapêutica, pode-se administrar a 
chamada pró-droga,que consiste de uma substância sem atividade que, após o 
metabolismo da fase I, adquire atividade terapêutica. 
 
b) Reações de conjugação da fase II (anabólicas): As reações dessa fase 
envolvem a conjugação, que normalmente resulta em compostos inativos. 
Ocorrem no citoplasma e determinam a formação de uma ligação covalente entre 
um grupo funcional do composto original e um composto endógeno, em geral, 
muito polar. Entre os compostos endógenos estão: o ácido glicurônico, o sulfato, o 
glutation, aminoácidos, o acetato, e outros. Esses conjugados altamente polares 
são excretados com rapidez na urina e nas fezes. Entre todas as reações de 
conjugação a mais importante é a glicuronidação, catalisada pela enzima UDP–
glucoronil-transferase. 
Entre os principais fatores que afetam a biotransformação de fármacos 
podemos citar: indução enzimática (como exemplo o etanol que aumenta a 
atividade dos sistemas microssomais de oxidação e conjugação, podendo 
aumentar a toxicidade de um fármaco), inibição enzimática, polimorfismo 
genético, idade, estado nutricional, doenças agudas ou crônicas. Ainda, a inibição 
das enzimas responsáveis pela biotransformação pode potencializar o efeito do 
fármaco. Um exemplo de biotransformação de drogas pode ser visto na figura 2. 
 
20 
 
 
Figura 2. Reações de fase I e fase II na biotransformação da Aspirina. 
 
4. EXCREÇÃO DE FÁRMACOS NO ORGANISMO 
A excreção dos fármacos é o processo que envolve a saída destes por 
meio da urina, do ar exalado, da bile e fezes, do leite materno, do suor e da 
saliva. Como já dito anteriormente, os rins são os principais órgãos envolvidos 
neste processo, pois são responsáveis pela eliminação dos compostos 
lipossolúveis (após os processos de biotransformação previamente descritos) e 
dos compostos não voláteis. A excreção de fármacos e metabólitos na urina 
envolve três processos: 
 
• Filtração 
Glomerular: Consiste na 
filtração do plasma, através 
das paredes capilares do 
glomérulo em cada néfron, até 
o túbulo contorneado proximal. 
Apenas são filtrados os 
compostos de peso molecular 
21 
 
baixo a moderado. Outros fatores também são importantes, como o tamanho, 
carga e estrutura das moléculas, bem como o débito cardíaco do paciente. 
Também importa o fato do composto estar ou não ligado a proteínas plasmáticas, 
pois apenas poderão ser filtradas as moléculas livres no plasma. 
• Secreção Tubular Ativa: Acontece no túbulo proximal logo depois da 
filtração glomerular. Consiste na adição ao túbulo proximal de vários compostos 
polares como ácidos e glicuronatos (ou glicuronídeos), por via da secreção tubular 
ativa mediada por um carreador e com gasto energético. Existem também 
carreadores específicos para as bases orgânicas, no entanto os sistemas 
carreadores são relativamente não-seletivos. Isto confere um caráter de 
competitividade dos íons orgânicos de carga semelhante pelo transporte. 
• Reabsorção Tubular Passiva: O último passo na excreção renal dos 
fármacos é a reabsorção tubular passiva, que é responsável pelo retorno ao 
sangue de vários fármacos bem como de grandes quantidades da água 
previamente filtrada. O fator mais importante que determina este retorno à 
circulação é a lipossolubilidade das moléculas, o que explica que os fármacos 
lipossolúveis devam passar pelos processos de biotransformação antes de serem 
excretados. Também é importante a reabsorção tubular passiva dos fármacos 
ionizados, sendo de grande importância para eles o pH urinário em comparação 
ao pH sanguíneo. Os ácidos fracos são excretados com maior rapidez quando a 
urina tubular fica alcalina, principalmente porque se tornam mais ionizadas e a 
reabsorção passiva diminui. A alcalinização e acidificação da urina têm efeitos 
opostos na excreção das bases fracas. 
Outros órgãos de importância nos processos de excreção dos fármacos 
são os pulmões e o sistema gastrintestinal. O primeiro é particularmente 
importante para substâncias voláteis, usualmente em forma dos seus compostos 
originais intactos. Também pode acontecer de alguns metabólitos dos fármacos 
(geralmente glicuronídeos) serem secretados para a bile após os processos de 
biotransformação hepáticos, chegando ao trato gastrintestinal e sendo excretados 
junto com as fezes. Ocasionalmente, no interior do trato gastrintestinal podem 
22 
 
acontecer reações de hidrólise que liberem novamente o fármaco ativo para a luz 
intestinal para ser novamente reabsorvido para o sangue, conformando a 
denominada circulação entero-hepática. 
Por último deve-se enfatizar a importância da excreção de fármacos pelo 
leite materno, pois eles podem ser transmitidos ao lactante, com possíveis efeitos 
tóxicos ou prejudiciais. A excreção das drogas pelo suor e pela saliva tem 
importância menor do que as outras formas de eliminação, pois a proporção do 
fármaco excretado é mínima. 
Deste modo, o ciclo farmacocinético se completa. Ou seja, a droga é 
administrada por determinada via, absorvida para chegar na circulação, pela qual 
é distribuída a diversos órgãos (inclusive local-alvo), biotransformada e finalmente 
eliminada do organismo. 
 
Referências 
BRUNTON L.L., LAZO J.S., PARKER K.L. GOODMAN & GILMAN. As bases 
farmacológicas da terapêutica. 11ª edição. Editora Mc Graw Hill, Rio de Janeiro, 
2006. 
 
FUCHS, F. D. WANNMACHER, L. Farmacologia Clínica: Fundamentos da 
Terapêutica Racional. 3ª edição, Editora: Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 
RJ, 2004. 
 
KATZUNG, B.G. Farmacologia básica e clínica. 9.ed. Rio de Janeiro: 
Guanabara Koogan, 2006. 
 
RANG, H.P.; DALE, M.M.; TITTER, J. M. Farmacologia. 5 ed. Rio de Janeiro: 
Guanabara Koogan, 2007. 
 
SPINOSA, H.S.; GORNIAK, S.L.; BERNARDI, M.M. Farmacologia aplicada à 
Medicina Veterinária. 3ª edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002. 
 
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drogas. Rev Bras Ginecol Obstet. 2006; 28(9): 557-64. 
23 
 
FARMACOLOGIA DE PRODUTOS NATURAIS 
 
PRODUTOS COM AÇÃO SOBRE O TRATO GASTROINTESTINAL 
 
Lígia Moura Burci 
Luísa Mota da Silva 
 
Por definição, úlceras são lesões da mucosa gastrointestinal que consistem 
na perda circunscrita de tecido, penetrando na camada muscular da mucosa. 
Quando formadas no estômago são chamadas úlceras estomacais ou gástricas e 
quando formadas no duodeno são chamadas de úlceras duodenais. Contudo, 
tanto as úlceras gástricas como as úlceras duodenais são comumente chamadas 
de úlceras pépticas. A úlcera péptica é uma doença heterogênea, com múltiplos 
fatores envolvidos em sua gênese. As hipóteses mais prováveis da causa das 
doenças ulcerosas agrupam fatores genéticos, estilo de vida (fatores emocionais, 
estresse, dieta alimentar, ingestão de álcool), tabagismo, consumo de 
antiinflamatórios não esteroidais (AINEs), infecção por Helicobacter pylori, entre 
outros (CARVALHO, 2000). 
Nos últimos anos, distúrbios gastrointestinais como úlceras pépticas, 
refluxo gastroesofágico, síndrome de Zollinger-Ellison e gastrite têm assumido 
decididamente altas proporções nas populações, tornando-se um importante foco 
de investigação experimental e clínica. Nesse sentido, o estudo de produtos 
naturais que apresentem ação sobre o TGI assume interesse social, terapêutico, 
botânico, empresarial e acadêmico na tentativa de obtenção de protótipos para o 
desenvolvimento de novos fármacos bem como na validação da segurança, 
eficácia e mecanismos de ação de plantas medicinais. 
 
1. Fisiologia Gástrica 
24 
 
Anatomicamente o estômago pode ser dividido em fundo, corpo e antro 
pilórico, sendo limitado por dois sistemas de esfíncteres: o esfíncter esofagiano, 
localizado na parte superior do estômago e o esfíncter pilórico ou piloro, na parte 
inferior ou distal do estômago (Fig. 1) (HOGBENet al, 1974). 
 
 
Figura 1. Divisão anatômica do estômago humano. 
(www.commonswikimedia.org/wiki/File:Estomago.svg) 
 
Funcionalmente, a mucosa gástrica pode ser dividida em duas regiões 
glandulares, denominadas de mucosa oxíntica e mucosa antral. A mucosa 
oxíntica é mais extensa, ocupando o corpo e o fundo, e é o sítio da secreção de 
ácido clorídrico (HCl). É formada por glândulas oxínticas, cujo principal tipo celular 
é a célula parietal ou oxíntica, responsável pela secreção de HCl e fator intrínseco 
(associado a absorção de vitamina B12). Outras células que se encontram nesta 
glândula são células principais produtoras de pepsinogênio (o pró-zimógeno da 
pepsina), células D produtoras de somatostatina e células do tipo enterocromafins 
(ECL), as quais liberam histamina (para revisão ver JAIN et al 2006). As glândulas 
da mucosa antral apresentam os mesmos tipos celulares que as glândulas 
oxínticas, exceto pela ausência de células parietais e presença de células G 
produtoras de gastrina (LLOYD e DEBAS, 1994). No colo glandular, predominam 
as células produtoras de muco, que protegem a mucosa gástrica da ação 
corrosiva das secreções originadas pelas glândulas produtoras de ácido (para 
revisão ver JAIN et al 2006). 
25 
 
A inervação do estômago pode ser extrínseca ou intrínseca. A inervação 
extrínseca é mediada por fibras parassimpáticas do nervo vago que terminam no 
plexo mioentérico da parede do estômago; e a inervação intrínseca compreende o 
sistema nervoso entérico (SNE). O SNE é formado pelo plexo mioentérico ou de 
Auerbach, que inerva as camadas musculares e é responsável pela regulação 
motora (peristaltismo), e pelo plexo submucoso ou de Meissner, que inerva a 
mucosa e regula a absorção e as secreções gastrintestinais (GUYTON & HALL, 
2006; LACERDA et al, 2004; CHRISTENSEN et AL, 2005). Embora o sistema 
nervoso entérico não dependa de inervação extrínseca para funcionar, a 
estimulação dos sistemas parassimpático e simpático pode ativar, ou inibir, ainda 
mais as funções gastrointestinais (GUYTON & HALL, 2002). 
 
2. Secreção ácida 
O suco ácido gástrico é uma mistura das secreções das células epiteliais e 
glândulas gástricas e compreende o HCl, pepsina, fator intrínseco, muco, 
bicarbonato, água e sais (BERNE ET AL., 2004). A regulação da secreção ácida 
gástrica é um processo complexo mediado por mecanismos: 
• neurais - o neurotransmissor é liberado dos terminais 
nervosos - acetilcolina, 
• hormonais ou endócrinos: o neurotransmissor alcança a 
célula através do fluxo sanguíneo – gastrina 
• parácrinos :a liberação do transmissor ocorre dentro da 
circulação local ou no fluido intersticial - histamina. 
 
Resumidamente, a secreção ácida gástrica pode ser regulada da seguinte 
maneira: 
1) A acetilcolina, liberada de neurônios pós-ganglionares do nervo vago interage 
com receptores muscarínicos M3 das células parietais, estimulando diretamente a 
secreção do ácido. Em adição, a acetilcolina também interage com receptores 
26 
 
muscarínicos M1 das células parácrinas, mastócitos e ECL promovendo a 
liberação de histamina, que por sua vez estimula diretamente a célula parietal. 
 
2) A gastrina, sintetizada e estocada nas células G, tem sua secreção para a 
corrente sanguínea estimulada pelos aminoácidos dos alimentos. A gastrina 
interage com receptores CCK2 nas células parietais e estimula diretamente a 
produção de ácido. Além disso, pode atuar indiretamente por interagir com 
receptores CCK2 presentes nas células ECL, resultando na liberação de 
histamina. 
 
3) A histamina, originária de neurônios histaminérgicos, mastócitos ou células 
ECL, quando liberada estimula diretamente a secreção ácida através da interação 
com receptores H2 das células parietais. Por outro lado, a histamina pode inibir 
indiretamente a secreção ácida ao interagir com receptores H3 presentes nas 
células D secretoras de somatostatina, o principal inibidor da secreção ácida 
gástrica (POMMIER et al, 2003, SCHUBERT, 2005). 
 
A H+/K+/ATPase é a enzima responsável pela secreção ácida gástrica. Os 
prótons para a formação do ácido são gerados nos canalículos intracelulares pela 
ação da anidrase carbônica. O Cl- é transportado ativamente para dentro dos 
canalículos que se comunicam com a luz das glândulas gástricas e 
consequentemente com a luz do estômago. O K+ acompanha o Cl-, sendo trocado 
pelo H+ intracelular, com gasto energético fornecido pela catalisação do ATP. O 
bicarbonato formado a partir de CO2 e H2O pela anidrase carbônica dissocia-se 
para formar H+ e HCO3-, o qual é trocado por CL- na membrana apical. Nas 
células parietais em repouso, a bomba de H+/K+/ATPase é armazenada em 
tubulovesículas citoplasmáticas. Quando os receptores das células parietais são 
estimulados por seus agonistas, são gerados segundos mensageiros, que através 
de cascatas de fosforilação farão com que as tubulovesículas contendo as 
enzimas se fundam com a membrana apical, permitindo que a enzima 
27 
 
transmembrânica se torne ativa. Na ausência do estímulo as bombas são 
recicladas de volta para o compartimento citoplasmático (SCHUBERT, 2005). 
 
3. Úlcera gástrica 
A úlcera gástrica é um dos distúrbios mais comuns que afetam o sistema 
gastrintestinal. Pode ser definida como uma lesão na mucosa do trato digestivo, 
que se estende através da camada muscular da mucosa até a submucosa, ou 
ainda mais profundamente (CONTRAN et al., 1996). Nessa lesão profunda tanto 
os componentes do tecido epitelial e conectivo, incluindo miofibroblastos 
subepiteliais, células do músculo liso, vasos e nervos, podem ser destruídos 
(MILANI E CALABRÒ, 2001). 
As úlceras provavelmente resultam de diferentes mecanismos patogênicos 
e, independente de sua etiologia, são formadas quando ocorre um desequilíbrio 
entre fatores agressores da mucosa, sejam eles endógenos (HCl e pepsina) ou 
exógenos (etanol, AINEs, fumo), e os fatores protetores da mucosa gástrica 
(muco, bicarbonato, prostaglandinas, fluxo sanguíneo, óxido nítrico) (Revisado por 
GLAVIN E SZABO, 1992). Teoricamente, este desequilíbrio ocorre em 3 
condições: (i) com a redução dos mecanismos de defesa, (ii) com o aumento dos 
fatores agressores ou (iii) com a associação de ambos (CHAPADEIRO et al., 
1987). 
Os mecanismos de defesa que atuam na porta de entrada dos xenobióticos 
no organismo são diversos, e entre eles encontram-se: 
• Os mastócitos e macrófagos residentes na lamina própria que atuam 
como células sinalizadoras da presença de substâncias estranhas. Essas células 
são capazes de liberar uma grande quantidade de mediadores inflamatórios e 
citocinas que podem alterar o fluxo sanguineo da mucosa e aumentar o 
recrutamento de granulócitos para a região afetada (HAGABOAM et al, 1993). 
• O epitélio que é especializado de forma a manter sempre as suas 
funções como barreira ao ácido gástrico e a outros agressores. A grande 
capacidade de proliferação do epitélio lhe confere habilidade de reparação ao 
28 
 
dano epitelial e contribui para a resistência da mucosa gástrica às lesões 
(WALLACE, 2001). 
• O muco também tem importante papel na prevenção da agressão 
mecânica ao epitélio, e fornece um microambiente sobre a área lesionada, que é 
rapidamente restituída (WALLACE et al, 2001), atua principalmente como barreira 
física. 
• O fluxo sanguineo contribui para a proteção gástrica por fornecer à 
mucosa: oxigênio, bicarbonato, substâncias nutritivas e por remover o dióxido de 
carbono, íons hidrogênio e difundir agentes tóxicos do lúmen gástrico (SORBYE & 
SVANES, 1994). 
• As prostaglandinas apresentam efeito na motilidade, secreção e 
citoproteção do trato gastrintestinal. A secreção do muco e bicarbonato, a 
vasodilatação e a rápida regeneração epitelial são alguns dos componentes de 
defesa da mucosa que são regulados pelasprostaglandinas (WALLACE & 
GRANGER, 1996). 
• O óxido nítrico apresenta papel chave na perfusão e regulação 
vascular por promover a vasodilatação pela sinalização da célula muscular lisa via 
cGMP (SHAH et al, 2004). A produção constitutiva de NO é importante para 
manter a barreira protetora da mucosa gastrintestinal, e esse mecanismo protetor 
é devido à sua capacidade de aumentar o fluxo sanguíneo da mucosa e 
estabilizar a influência dos mastócitos (ALICAN et al, 1996). 
O sintoma mais comum da úlcera gástrica é uma sensação de dor tipo 
queimação. A dor geralmente ocorre entre as refeições e algumas vezes durante 
a noite, podendo durar minutos ou horas e geralmente é aliviada quando o 
paciente se alimenta ou faz uso de anti-ácidos. Outros sintomas menos comuns 
incluem náusea, vômitos, perda do apetite e peso. 
 
4. Farmacoterapêutica da úlcera péptica 
As drogas utilizadas no tratamento das úlceras ou distúrbios ácido-pépticos 
promovem a cicatrização da lesão. Podem ser utilizados vários tipos de fármacos 
29 
 
isolados, ou em associações. As terapias estão diretamente ligadas à diminuição 
da secreção ácida. 
 
� Antagonistas de receptores H2 – cimetidina, ranitidina, famotidina, 
nizatidina - Os antagonistas H2 agem competindo com a histamina pela ligação 
com o receptor H2, o que também contribui para a diminuição da secreção ácida 
gástrica. Recentemente, essa classe de fármacos vem sendo substituída pelos 
inibidores da bomba de prótons, contudo devido ao seu custo mais acessível 
ainda é utilizada. 
� Inibidores da bomba de prótons (H+ /K+ APTase) – Omeprazol, 
lansoprazol, rabeprazol, esomerazol, pantoprazol. Atualmente estes são os 
fármacos de primeira escolha. Após a sua absorção se difundem até as células 
parietais onde se acumulam nos canalículos secretores de ácido. (BRUNTON, L., 
et al, 2007). Devido ao seu mecanismo de ação diminuem a secreção de HCl pela 
mucosa gástrica. Em casos de secreção ácida aumentada a mesma retorna ao 
nível normal com a administração desses inibidores irreversíveis da bomba de 
prótons (SCHUBERT, 2005), que podem ser associados ou não a antimicrobianos 
(depende da presença de H. pylori). 
� Antiácidos – são fármacos utilizados de forma a aumentar as 
defesas da mucosa. São usados para aliviar a pirose e o desconforto abdominal. 
Neutralizam o ácido secretado, e são rapidamente absorvidos devido à sua alta 
solubilidade em água. Podem ser utilizados de forma isolada (hidróxido de 
alumínio, hidróxido de magnésio, magaldrato - hidróxido de alumínio e magnésio), 
em forma de misturas de antiácidos ou associados a outros fármacos. 
� Análogos de Prostaglandinas – Misoprostol, análogo sintético da 
PGE1. Atua protegendo a mucosa gástrica através de efeitos que incluem: 
estimulação de secreção de muco e bicarbonato e aumento do fluxo sanguíneo 
no estômago (BRUNTON, L., et al , 2007). O misoprostol aumenta a produção de 
muco no estômago, contudo provoca também um aumento acentuado na 
contração de músculos lisos, principalmente no útero, o que culminou com vários 
30 
 
abortos provocados pela sua utilização, e por isso a sua retirada de mercado e 
restrição de uso. 
� Outros – Sucralfato, trata-se de um polímero que adere às células 
epiteliais e à área lesada formando uma barreira física de proteção, além de 
estimular a produção local de prostaglandinas e fator de crescimento epidérmico 
(BRUNTON, L., et al, 2007). 
� Tratamento da infecção por Helicobacter Pylori- os principais 
tratamentos indicados para a erradiação da bactéria e para a recuperação da 
mucosa gástrica podem ser divididos em: 
• Terapia tripla – com a utilização de um inibidor da bomba de próton, 
um antibiótico e um antiprotozoário. 
• Terapia quádrupla – com a utilização de um inibidor da bomba de 
prótons, um antiprotozoário, um antibiótico e um antiácido; 
• Terapia quádrupla – com a utilização de um antagonista de receptor 
H2, um antiácido, um antiprotozoários, e um antibiótico (BRUNTON, 
L., et al, 2007). 
 
AULA PRÁTICA 
Determinação da atividade anti-úlcera no modelo de lesões gástricas 
induzidas por etanol em ratos 
 
1. Introdução 
 Alguns estudos recentes têm relatado uma hipergastrenemia causada por 
inibidores irreversíveis da bomba de próton e que pacientes H. pylori em 
tratamento com esses inibidores apresentam mudanças no padrão da gastrite, 
com ativação de neutrófilos no corpo gástrico, contribuindo “in vivo” para a 
inflamação causada por essa bactéria. Devido a esses problemas com o uso 
crônico de inibidores da bomba é importante o estudo de novas drogas para o 
tratamento de desordens ácido-pépticas. 
31 
 
 A atividade anti-úlcera de uma substância desconhecida pode ser avaliada 
em animais de experimentação frente a diferentes modelos de indução de lesão 
gástrica, os quais podem envolver medicamentos (ácido acetilsalicílico, AINEs), 
estresse ou agentes necrotizantes da mucosa (etanol). Devido ao fato de esses 
agentes provocarem a lesão gástrica por diferentes mecanismos para a validação 
de uma planta medicinal é necessário o estudo da ação anti-ulcera do extrato nos 
diferentes modelos, contudo, por não ser possível o estudo de todos, para a aula 
o modelo selecionado foi o modelo animal de úlcera induzida por etanol, o qual se 
confirma como um método simples de produção experimental de úlcera aguda 
gástrica em ratos. 
 
2. Animais 
Ratos: Rattus norvegicus, variedade Wistar, adultos, fêmeas, pesando de 
150 a 300g. Os animais são provenientes do Biotério Central da Universidade 
Federal do Paraná (UFPR). E antes do procedimento deverão ser mantidos em 
uma sala com umidade e temperatura controladas (22 ± 2°C), em um ciclo de 
claro-escuro de 12h (7:00-19:00 h). Água será fornecida à vontade aos animais 
durante todos os experimentos. Os procedimentos utilizados devem estar de 
acordo com as normas do CEEA (Comitê de Ética em Experimentação Animal) da 
UFPR. 
 
3. Material e Drogas 
� Seringas; 
� Cânulas para gavagem; 
� Material cirúrgico 
� Placas de isopor; 
� Alfinetes; 
� Água; 
� Etanol; 
� Omeprazol (40 mg/kg); 
� Máquina fotográfica; 
� Programa Image Tool em 
computador para a avaliação da 
área de lesão gástrica. 
� Extrato hidroalcoolico de 
Vochysia bifalcata dose de 
100mg/kg 
32 
 
 
4. Procedimentos 
� Separar os animais em quatro grupos: Controle Negativo, Controle 
Positivo, Grupo Teste, e Grupo Naive. Em cada grupo deve haver 5 animais que 
deverão ser mantidos em jejum de alimentos sólidos por 24 horas, com água 
disponível ad libitum; 
� Os animais de cada grupo deverão ser tratados com: 
� Grupo Controle Negativo: água 
� Grupo Controle Positivo: omeprazol 
� Grupo Teste: extrato da planta 
� Grupo Naive: água 
� 1 hora após o tratamento se fará a indução das lesões gástricas 
através da administração de 0,5ml de Etanol P.A. por via oral com o auxílio de 
uma sonda de gavagem; 
� 1 hora após a administração do etanol, os animais devem ser 
sacrificados, tendo seus estômagos removidos para a inspeção das lesões 
gástricas. 
 
Referências 
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function and dysfunction. The American Journal of Physiology. V. 270, p. 225-
237, 1996. 
 
BRUNTON, L., et al. Goodman & Gilman’s – Manual of Pharmacology and 
Therapeutics. 11.ed. 2007 
 
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PATOLOGIA. 4 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1987. 
 
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Irritável. In: Aparelho Digestivo Clínica e Cirúrgica. p. 886-901, 2005. 
 
CONTRAN, R.S.; KUMAR, V.; ROBBINS, S.L. Patologia Estrutural e Funcional. 
5 ed. Rio de Janeiro: Editora GuanabaraKoogan, 1996. 
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Wikimedia Commons, Disponível em: 
www.commonswikimedia.org/wiki/File:Estomago.svg 
34 
 
FARMACOLOGIA DE PRODUTOS NATURAIS 
 
SISTEMA CARDIOVASCULAR 
 
Sandra Crestani 
 Priscila de Souza 
Rita de Cássia M.V.A.F. da Silva 
 
Aspectos Fisiológicos da Pressão Sanguínea e Hipertensão Arterial 
O sistema cardiovascular consiste no sangue, coração e vasos 
sanguíneos. Para que o sangue possa atingir as células corporais e trocar 
materiais com elas, ele deve ser constantemente propelido ao longo dos vasos 
sanguíneos. A função básica deste sistema é a de levar material nutritivo e 
oxigênio às células, além de transportar produtos finais do metabolismo e 
hormônios de uma parte do corpo a outra. Assim, o sistema cardiovascular 
compõe-se das seguintes estruturas: a) coração; b) vasos arteriais; c) 
microcirculação; d) vasos venosos; e) vasos linfáticos. 
A oferta e manutenção do fluxo sanguíneo aos tecidos do organismo, que 
constituem os objetivos funcionais fundamentais do aparelho cardiovascular, 
estão na dependência básica de um determinado volume de sangue e de certo 
gradiente de pressão existente no interior do órgão. O sangue é ejetado a cada 
batimento cardíaco do ventrículo esquerdo para a aorta, de onde flui rapidamente 
para os órgãos através de grandes artérias de condução. Sucessivas 
ramificações levam, através de artérias musculares, a arteríolas e capilares, onde 
ocorrem trocas gasosas e de nutrientes. Os capilares coalescem para formar 
vênulas pós-capilares, vênulas e veias cada vez maiores, levando o sangue, 
através da veia cava, ao coração direito. O sangue desoxigenado ejetado do 
ventrículo direito percorre a artéria pulmonar, os capilares pulmonares e as veias 
pulmonares de volta ao átrio esquerdo. Pequenas artérias musculares e arteríolas 
35 
 
são os principais vasos de resistência, enquanto as veias são vasos de 
capacitância que contêm uma grande fração do volume sanguíneo total. Em 
termos de função cardíaca, portanto, as artérias e as arteríolas regulam a pós-
carga, enquanto as veias e os vasos pulmonares regulam a pré-carga dos 
ventrículos. Ver representação ilustrativa (figura 1). 
 
 
Figura 1. Esquema simplificado do sistema cardiovascular. O aparelho circulatório é formado por 
um sistema fechado de vasos sanguíneos, cujo centro funcional é o coração. 
Fonte: http://pasuzana.pbworks.com/ 
. 
36 
 
Diversos são os mecanismos reguladores cardiovasculares, que atuam 
isoladamente ou combinadamente, com o propósito final de garantir adequado 
volume de sangue circulante e pressões arterial e venosa as mais estáveis 
possíveis dentro dos limites fisiológicos, visando a manutenção do fluxo 
sangüíneo tissular. Assim, o volume sangüíneo e a pressão circulatória são as 
duas variáveis hemodinâmicas que se constituem nos alvos finais da regulação 
cardiovascular. 
Em seres humanos, a pressão sanguínea varia constantemente, porém, 
raramente desvia dos valores referenciais (120 mm Hg para a pressão sistólica e 
80 mm Hg para a diastólica) mais do que 10 a 15% durante o dia. Isto é possível 
porque o organismo possui mecanismos de controle que conseguem promover 
uma resposta adequada frente às ocasiões que a alteram. 
Os mecanismos de regulação da pressão arterial podem ser responsivos 
em curto, médio e longo prazo. Em curto prazo (resposta em segundos), esse 
controle é desempenhado pelos barorreceptores, quimiorreceptores e sistema 
nervoso central (SNC). Os rins exercem o controle da pressão arterial em longo 
prazo (horas ou dias). E em médio prazo (minutos), a regulação ou modulação 
ocorrem principalmente por ação dos sistemas hormonais (sistema renina-
angiotensina, sistema calicreína-cinina, vasopressina e mediadores endoteliais). 
Ver esquema representativo (figura 2). 
 
37 
 
 
Figura 2. Os principais sistemas de regulação da pressão arterial incluem a divisão simpática do 
sistema nervoso, o sistema renina-angiotensina-aldosterona e autacóides derivados do endotélio 
tonicamente ativos. Fonte: Sociedade Brasileira de Hipertensão, 2010 
 
Alterações em um ou ambos os mecanismos de controle da pressão 
arterial (neural e/ou humoral), poderão resultar em elevação dos níveis 
pressóricos, instalando-se assim um quadro de hipertensão arterial. Para adultos, 
quando ultrapassa a máxima de 130 mm Hg e a mínima de 85 mm Hg. 
A hipertensão arterial é uma doença altamente prevalente em nosso meio, 
atingindo cerca de 20% da população adulta com mais de 18 anos, chegando a 
alcançar índices de 50% nos idosos, estando entre as principais causas de 
morbidade e mortalidade em muitos países do mundo. Associa-se 
frequentemente a alterações funcionais e/ou estruturais dos órgãos-alvo (coração, 
encéfalo, rins e vasos sanguíneos) e a alterações metabólicas, com consequente 
aumento do risco de eventos cardiovasculares fatais e não-fatais. 
38 
 
É importante salientar que existem causas orgânicas para a hipertensão 
arterial, que são responsáveis por 10 a 15% na população em geral. Em 
indivíduos jovens ou crianças, esse número sobe para mais de 80%. 
As causas orgânicas, e potencialmente curáveis, de hipertensão arterial 
são: causas renais, particularmente uma obstrução da artéria renal, provocando 
baixa perfusão renal, estímulo da renina, etc. A obstrução pode ser derivada de 
um hipodesenvolvimento ou adquirida por uma trombose ou arteriosclerose; os 
indivíduos podem ser curados por cirurgia, sendo a artéria substituída por uma 
prótese. 
O feocromocitoma, um tumor de células cromafins secretoras de 
catecolaminas que existem no córtex das supra-renais, provoca crescimento 
desordenado dessas células e grande secreção de catecolaminas na circulação, 
fazendo com que haja aumento da pressão arterial e vermelhidão em vários 
momentos do dia; são picos de hipertensão, com vermelhidão e sensação de 
angústia. Não é o que acontece em um indivíduo hipertenso, que apresenta os 
sintomas continuamente. 
Os outros 85% dos casos de hipertensão arterial são idiopáticos, ou seja, 
não se sabe a causa, mas apenas os fatores derisco. 
Pressão arterial persistentemente elevada leva à hipertrofia do ventrículo 
esquerdo e remodelação das artérias de resistência, com estreitamento da luz. A 
resistência vascular periférica elevada põe em ação várias respostas fisiológicas 
envolvendo o sistema cardiovascular, o sistema nervoso e o rim. Tais círculos 
viciosos constituem potenciais alvos para ataque farmacológico. 
A remodelação das artérias de resistência em resposta à elevação da 
pressão reduz a proporção entre o diâmetro da luz e a espessura da parede e 
aumenta a resistência vascular periférica. O papel dos fatores de crescimento 
celulares (inclusive a angiotensina II) e inibidores do crescimento (p.ex., óxido 
nítrico) na evolução destas alterações estruturais é de grande importância para o 
uso terapêutico de fármacos como os inibidores da enzima conversora de 
angiotensina. 
39 
 
O tratamento envolve medidas não-farmacológicas, como redução da 
ingestão de sal e gorduras da dieta, redução do peso e do consumo do álcool, 
prática de exercícios, seguidas pela introdução gradual de fármacos, iniciando 
com aqueles que tenham benefício comprovado e que tenham a menor 
probabilidade de produzir efeitos colaterais. 
 
Anti-hipertensivos
 
 
Figura 3. Diagrama mostrando os principais mecanismos envolvidos na regulação da pressão 
arterial. Fonte: Adaptado de RANG & DALE, 2007 
Dentre os anti-hipertensivos que são utilizados na clínica para o tratamento 
da hipertensão e suas complicações, destacam-se os diuréticos, os beta-
bloqueadores, os bloqueadores de canais de cálcio, os inibidores da enzima 
conversora de angiotensina, os bloqueadores de receptor da angiotensina II, os 
antagonistas da aldosterona e os inibidores de renina. Ver ilustração (figura 3). 
Do ponto de vista fisiopatológico, a hipertensão é uma doença que envolve 
mudanças persistentes em pelo menos uma das variáveis hemodinâmicas (débito 
cardíaco, rigidez arterial, ou resistência periférica) que determinam a mensuração 
da pressão arterial. Cada uma dessas variáveis tem um potencial alvo 
terapêutico, e é provável que alterações nestas variáveis também contribuam 
40 
 
para a heterogeneidade da resposta farmacológica dos pacientes com 
hipertensão. Além disso, o tratamento atual adota estratégias que visam não só 
focar na redução da pressão arterial, mas também em normalizar a estrutura e 
função vascular. 
A redução da pressão arterial tem sido associada com uma redução em 
cerca de 40% do risco de ataques súbitos e em cerca de 20% de redução do risco 
de infarto do miocárdio. Além disso, as diretrizes de práticas clínicas atuais 
identificam a redução da pressão arterial como prioridade no tratamento de 
pessoas com hipertensão. Porém, uma das maiores dificuldades encontradas nas 
terapias farmacológicas refere-se ao fato de que alguns pacientes mostram-se 
refratários aos tratamentos convencionais, além de outros apresentarem grande 
número de efeitos adversos, tornando cada vez mais necessário o avanço das 
pesquisas em foco de novas alternativas terapêuticas, assim, uma opção 
tradicionalmente bem aceita provém dos produtos naturais, especialmente 
aqueles habitualmente utilizados devido ao grande apelo popular. Estes produtos 
podem representar, potencialmente, uma fonte alternativa no fornecimento de 
novas estruturas químicas, assim como um recurso ativo na forma de fitoterápico 
padronizado e eficaz. 
Como exemplos relevantes de medicamentos obtidos de plantas, podemos 
mencionar a digoxina (Digitalis sp.), o quinino (casca da Chinchona sp), a 
pilocarpina (Pilocarpus jaborandi), a vincristina e a vinblastina (Catharanthus 
roseus), dentre outros. É muito restrito o número de produtos naturais com 
atividade comprovada sobre o sistema cardiovascular. Um dos poucos exemplos 
são o pó e o extrato das raízes da Rauwolfia serpentina Benth. ex Kurz usados 
principalmente em países asiáticos por sua ação hipotensora, devido a presença 
do alcalóide reserpina, um simpaticolítico, outrora comercializado, e muito usado 
como anti-hipertensivo. Atualmente encontra-se em desuso devido a elevada 
prevalência de efeitos colaterais, sendo mais utilizado como ferramenta 
experimental. 
41 
 
No departamento de Farmacologia da UFPR, o grupo de pesquisa 
“Farmacologia e Toxicologia Pré-Clínica de Produtos Naturais”, desenvolve 
trabalhos com o objetivo de estudar plantas medicinais utilizadas popularmente 
com base em informações etnofarmacológicas e etnobotânicas, buscando 
contribuir com a verificação da sua eficácia, em conjunto com a determinação da 
toxicidade e do estudo dos mecanismos de ação destes produtos. 
 
AULA PRÁTICA 
Modelos experimentais em farmacologia cardiovascular: Efeito do 
composto XY (produto natural) sobre a pressão arterial de ratos 
anestesiados 
 
Material: pinças, tesouras, sistema de registro de pressão arterial, cateteres, 
cânulas, seringas, agulhas, pipetas de precisão e bomba de infusão. 
 
Sais e drogas: heparina, solução salina isotônica, acetilcolina, composto XY, N-
ω-Nitro-L-Arginina Metil Ester (L-NAME). 
 
Animais: 02 ratos Wistar, machos, peso entre 250-300 gramas. 
 
Procedimento para o registro direto da pressão arterial em ratos 
anestesiados. 
Os animais deverão ser anestesiados e permanecer sob anestesia 
profunda durante todo o período de experimentação. Para isso, será utilizada a 
mistura de cetamina (100 mg/kg) e xilazina (20 mg/kg), administrada pela via 
intramuscular e suplementada a intervalos de 45–60 minutos, se necessário pela 
via intramuscular, intraperitoneal ou intravenosa. Uma vez anestesiados os 
animais devem ser fixados em decúbito dorsal. Em todos os protocolos, a veia 
femoral esquerda será localizada e dissecada para inserção de uma agulha 
42 
 
conectada a um cateter de polietileno (PE20). Imediatamente após a canulação 
da veia femoral, 0,1 mL de heparina sódica diluída em 100 mL de solução salina 
isotônica, será injetada pela via intravenosa (300 uL) para prevenir a formação de 
coágulos e a obstrução das cânulas. A canulação da veia femoral também se 
destina à administração das drogas a serem empregadas neste estudo. Todos os 
animais serão submetidos à traqueostomia e mantidos sob respiração 
espontânea. A artéria carótida esquerda de cada animal será localizada e 
cuidadosamente isolada do nervo vago e tecidos adjacentes. Com auxílio de linha 
de sutura, o fluxo sangüíneo da artéria carótida será interrompido na altura de sua 
extremidade distal, enquanto o fluxo em sua extremidade proximal será 
temporariamente suprimido pela compressão com uma pinça curva. Utilizando-se 
uma tesoura oftalmológica, um pequeno corte será realizado na região medial da 
porção da artéria carótida clampeada, servindo como via para inserção de um 
catéter de polietileno (PE 20), devidamente heparinizado, que será firmemente 
conectado à artéria e conectado ao transdutor de pressão interligado ao polígrafo 
computadorizado da ADI instruments para a mensuração continua da pressão 
arterial. 
Após a preparação dos animais, conforme descrito anteriormente, e a 
primeira parte do protocolo experimental finalizada (item a), a veia femoral contra-
lateral àquela utilizada para a administração em bolus será igualmente canulada e 
conectada a uma bomba de infusão contínua. Os animais receberão infusão 
contínua com L-NAME; 7 mg/kg/min (correspondente a 10 µl/min) até elevação e 
estabilização da pressão (item b). Após esse período serão administradas, as 
substâncias em teste (item c). 
Os registros serão obtidos por meio de transdutores de pressão acoplados 
a um amplificador de sinais (Modelo ML 130, MacLab ADI19 Instruments, EUA) 
conectados a um computador Macintosh contendo um software específico de 
integração (Chart v4.0, PowerLab/MacLab, ADI Instruments,EUA). 
 
43Observação: Após a canulação, os animais devem ter a pressão arterial 
registrada por pelo menos 15 minutos antes da administração de qualquer 
substância. Ao final dos experimentos, todos os animais serão sacrificados 
através de uma overdose de tiopental (superior a 40 mg/Kg, i.v.). 
 
Animal 1: 
a. Administrar acetilcolina (10 nmol/kg, i.v.) 
b. Administrar L-NAME (infusão 7 mg/kg/min, i.v.) 
c. Administrar acetilcolina (10 nmol/kg, i.v.) 
 
Animal 2: 
a. Administrar composto XY (30 mg/kg, i.v.) 
b. Administrar L-NAME (infusão 7 mg/kg/min, i.v.) 
c. Administrar composto XY (30 mg/kg, i.v.) 
 
Bibliografia: 
BRUNTON L. L., LAZO J.S., PARKER K.L. Goodman & Gilman. As bases 
farmacológicas da terapêutica. 11ª edição. Editora Mc Graw Hill, Rio de Janeiro, 
2006. 
 
GUYTON, A.C., HALL, J.E. Tratado de Fisiologia Médica. Elsevier, 11ª edição. 
2006. 
 
RANG, H.P.; DALE, M.M.; TITTER, J. M. Farmacologia. 5 ed. Rio de Janeiro: 
Guanabara Koogan, 2007. 
 
VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão - Sociedade Brasileira de Hipertensão, 
2010. 
 
44 
 
SISTEMA NERVOSO CENTRAL 
 
DOENÇA DE PARKINSON 
 
 Janaína Barbiero 
Ronise Martins Santiago 
 
 A doença de Parkinson (DP) é o segundo distúrbio neurodegenerativo mais 
comum depois da doença de Alzheimer com elevada prevalência nas últimas 
décadas de vida. Em 1817, o médico inglês James Parkinson descreveu a DP em 
um ensaio que ele denominou de “Ensaio da paralisia agitante” que mais tarde 
recebeu seu nome. O início da doença manifesta-se em média aos 55 anos de 
idade e a sua incidência aumenta marcadamente com o envelhecimento e ainda, 
é aproximadamente 1.5 vezes maior no homem que nas mulheres em todas as 
idades. Há quatro classificações de parkinsonismo: 1) parkinsonismo primário (DP 
idiopática), que é a forma mais comum de parkinsonismo; 2) parkinsonismo 
secundário, causado por drogas indutoras de parkinsonismo, como por exemplo, 
antagonistas dopaminérgicos, e pós-encefalite; 3) parkinsonismo associado a 
outros distúrbios neurológicos como, por exemplo, paralisia supraventricular 
progressiva e atrofia de múltiplos sistemas; 4) distúrbios neurodegenerativos que 
apresentam o parkinsonismo como uma de suas características, por exemplo, 
doença de Huntington e doença de Wilson. A causa da DP idiopática ainda é 
desconhecida, mas sabe-se que diversos fatores estão envolvidos, tais como o 
estresse oxidativo, erros no enovelamento de proteínas como a parkina, ubiquitina 
e a-sinucleína, neuroinflamação, envelhecimento, fatores genéticos, dentre 
outros. 
 
1. Sinais e Sintomas da Doença de Parkinson 
45 
 
São observados na DP sinais característicos conhecidos como “sinais 
cardinais” da doença. Estes sinais resumem-se principalmente em tremores em 
repouso, instabilidade postural, bradicinesia e rigidez, todos confluindo para uma 
severa alteração na marcha do paciente. O tremor parkinsoniano é o sintoma 
inicial em cerca de 60-70% dos pacientes, sendo a característica mais evidente 
da DP, embora não seja necessariamente a mais incapacitante, uma vez que 
pode ser suprimido pela execução de movimentos voluntários e reduzido com o 
uso de anticolinérgicos. Pacientes com DP também apresentam dificuldades na 
programação e execução de movimentos, e em estágio mais avançado exibem 
dificuldade em iniciar movimentos. Da mesma forma, o desempenho desses 
pacientes em tarefas que requerem a realização de movimentos seqüenciais e 
simultâneos é prejudicado. 
A rigidez muscular pode ser definida como um aumento da resistência da 
articulação durante um movimento passivo e frequentemente é relatada pelos 
pacientes como “sensação de dureza” e capacidade reduzida de relaxar os 
músculos dos membros. A instabilidade postural é um sintoma comum da DP e 
compromete a capacidade do paciente de manter o equilíbrio durante as tarefas 
diárias, tais como levantar, andar e curvar-se, aumentando o risco de quedas do 
paciente (MORRIS, 2000). 
Além dos prejuízos motores, pacientes com DP apresentam outros 
sintomas como ansiedade, depressão, distúrbios do sono, fadiga, constipação, 
distúrbio olfatório e declínio cognitivo (FAHN e SULZER, 2004; YANAGISAWA, 
2006; ZIEMSSEN e REICHMANN, 2007). É importante salientar que atualmente a 
literatura mostra que grande parte desses sinais e sintomas não-motores 
possuem um peso quase igual aos sinais e sintomas motores no que diz respeito 
à qualidade de vida do paciente. Diante disso, inúmeros estudos têm voltado suas 
atenções no intuito de entender as relações entre os aspectos motores e não-
motores assim como os sistemas de neurotransmissão responsáveis pela 
regulação dessas funções, então comprometidas pela doença. 
 
46 
 
2. Fisiopatologia da Doença de Parkinson 
A DP consiste em uma degeneração progressiva de neurônios 
dopaminérgicos que apresentam seus corpos celulares na substância negra pars 
compacta (SNpc) e projetam seus axônios em direção ao estriado dorsal. 
Acredita-se que a redução nos níveis de dopamina estriatais seja a principal 
responsável pelas alterações motoras oriundas da neurodegeneração da SNpc. 
Embora essa teoria explique a ocorrência das alterações motoras, ela vem 
sendo questionada por inúmeros pesquisadores que tem demonstrado que há 
morte de neurônios em outras regiões não-dopaminérgicas que antecedem os 
acontecimentos nigrais. Em resumo, neurônios noradrenérgicos do lócus 
coeruleus, colinérgicos do tronco encefálico, serotoninérgicos dos núcleos da rafe, 
glutamatérgicos do córtex entorrinal e da formação hipocampal, morrem antes dos 
neurônios dopaminérgicos da SNpc. A partir dessas descobertas recentes têm-se 
postulado a ocorrência de diferentes estágios (seis no total) para a DP, sendo que 
durante os três primeiros observam-se apenas alterações não-motoras, e apenas 
nos três últimos estágios (a neurodegeneração da SNpc apenas no quarto 
estágio) detectam-se os sinais e sintomas motores clássicos (BRAAK ET AL., 
2003). 
 
3. Modelos Animais da Doença de Parkinson 
Existem diversos modelos animais para o estudo da DP, dentre eles estão 
o modelo da 6-OHDA, MPTP, rotenona, paraquat, LPS e reserpina. Além desses 
modelos farmacológicos, há também modelos que utilizam animais transgênicos, 
como por exemplo, animais nocaute para o transportador de dopamina. Tais 
modelos são bastante importantes para o desenvolvimento de novos agentes 
antiparkinsonianos, mas também como ferramenta na elucidação da patogênese 
da DP. 
AULA PRÁTICA 
CIRURGIA ESTEREOTÁXICA: infusão de toxinas na SNpc de ratos 
47 
 
 
A cirurgia estereotáxica é um procedimento eficaz para atingir, 
precisamente, áreas individualizadas do encéfalo com menor lesão possível de 
estruturas adjacentes. Esta manobra também é utilizada para a introdução de 
cânulas guia para que posteriormente, ocorra a aplicação rápida e/ou 
repetidamente de microquantidades de drogas diretamente na estrutura desejada. 
O aparelho estereotáxico é composto basicamente por barras ajustáveis as 
quais irão formar um conjunto que irá fixar a cabeça do rato. A barra esquerda ou 
direita inicialmente é mantida fixa, sendo posicionada no conduto auditivo externo 
com cautela. Em seguida, a barra que ficou móvel é posicionada na mesma 
região da orelha direita/esquerda, fixando completamente a cabeça do animal. 
Para a fixação da barra dos incisivos, é necessário abrir a boca do animal, 
inserindo a barra e fixando o focinho. A assepsia pode ser feita após a cabeça 
estar devidamente presa. 
O aparelho estereotáxico possui também uma torre capaz de locomover-se 
sobre um sistema de coordenadas tridimensionais e alcançar qualquer ponto do 
encéfalo, alvo da cirurgia, com a precisão de décimos de milímetros. Nesta torre é 
acoplada a cânula que será introduzida. 
 
Animais: ratos Wistar machos,