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14/03/2018 1 Farmacoterapia dos transtornos do humor Prof. Me. André Vinycius Cunha Pereira Manaus - 2018 Transtornosdo humor Os transtornos do humor maiores sãodefinidos pela presença de episódios depressivos e/oumaníacos. 14/03/2018 2 Transtornosdo humor Síndromes constituídas por grupos de sinais e sintomas que duram de semanas a meses e representam uma perda do controle habitual do humor Transtornosdo humor Pelo menos um episódio maníaco, com ou sem história adicional de episódios depressivos: transtornoafetivo bipolar (TABP) Episódios depressivos recorrentes, sem nenhuma história de mania, sofrem de transtorno depressivomaior (TDM). 14/03/2018 3 Transtornosdo humor Humor: estado emocional sustentado E… pode se apresentar: NORMAL, ELEVADO OU DEPRIMIDO Transtornosdo humor Elevado: expansividade, fuga de idéias, diminuição do sono, auto-estima elevada e idéias de grandiosidade Deprimido: perda de energia, sentimento de culpa, dificuldade de concentração, perda do apetite, pensamentos de morte, alteração do sono, déficit cognitivo, disfunção sexual. 14/03/2018 4 Transtornosdo humor • A prevalência do TDM durante a vida é de cerca de 17%, enquanto a do TABP é de 1 a 2%. • Existe um risco hereditário particularmente forte de TABP • Fatores ambientais Depressão: características • Humor deprimido • Pensamento negativo • Ausência de prazer • Energia reduzida • Lentificação • Pensamentos suicidas • O indivíduo se sente inútil e inprodutivo 14/03/2018 5 Depressão: características • A depressão é distinta da tristeza por apresentar cognições depressivas (sentimento de menos-valia, pessimismo, culpa), isolamento social, retardo psicomotor ou agitação, ansiedade e irritabilidade. Depressão: características • Sintomas biológicos (melancólicos, somáticos ou vegetativos): alteração do sono, alteração diurna do humor, perda do apetite, perda do peso, constipação, perda da libido e amenorréia. 14/03/2018 6 Depressão: características • Sintomas físicos: constipação, fadiga, dores em qualquer lugar do corpo, preocupações hipocondríacas. • Outras características: despersonalização, sintomas obsessivos, ataques de pânico, sintomas dissociativos e perda da memória Depressão: características 14/03/2018 7 Depressão: características Outros tipos… • Depressão psicótica: delírios e/ou alucinações • Depressão agitada: agitação proeminente, vista mais em pessoas de meia-idade ou idosas. • Depressão com retardo: retardo proeminente, prediz boa resposta ao ECT, no seu estado mais severo leva ao estupor depressivo. • Estupor depressivo: lentificaçãodo movimento e a pobreza da fala tão extremos que o paciente fica sem movimento e mudo. 14/03/2018 8 Depressão atípica • Humor depressivo com variação e reatividade para eventos positivos • Aumento do apetite ou aumento do sono • Fadiga extrema e peso nos membros • Ansiedade pronunciada • Aumento da sensibilidade interpessoal (sensibilidade à rejeição) Sintomas necessários para termos critérios de “episódio depressivo” • A – Humor deprimido – Perda interesse e prazer – Redução da energia e diminuição da atividade • B – Redução concentração – Redução da auto-estima e segurança – Idéias de culpa e fracasso – Pensamentos pessimistas – Idéias auto-destrutivas – Distúrbio do sono – Apetite diminuído Episódio leve: pelo menos 2 A e 2B Episódio moderado: pelo menos 2 A e 3B Episódio severo/: todos de A pelo menos 4 B Levar em consideração severidade dos sintomas e grau de déficit funcional 14/03/2018 9 Transtorno Afetivo Sazonal • Ocorre na mesma época do ano, geralmente outono ou inverno • Características: – 1. Hipersonia. – 2. Aumento do apetite com fissura por carboidratos. – 3. Diminuição de energia à tarde. Mania: características • Elevação do humor fora de proporção com a situação • Jovialidade descuidada a uma agitaçãopraticamente incontrolável • Aumento da energia e do desejo de falar • Redução da necessidade de sono • Atividade dirigida a objetivos • Humor elevado ou irritado 14/03/2018 10 Mania: características • Elevação do humor • Atividade aumentada • Idéias megalomaníacas • Paciente otimista, bem-estar contagiante. • Outros, irritados e raivosos. Redução do sono. • Breves episódios de depressão são comuns Mania: características • Fala rápida. • Fuga de idéias. • Idéias megalomaníacas • Delírio de grandeza • Delírios persecutórios • Insight comprometido • A maioria dos pacientes pode exercer algum controle sobre seus sintomas, principalmente quando a necessidade de tratamento é colocada. 14/03/2018 11 Estadosmistos • Sintomas depressivos e maníacos às vezes ocorrem na mesma hora. • Os pacientes que estão muito ativos ou falantes podem estar vivenciando pensamentos depressivos profundos. • O paciente pode também permanecer poucas horas deprimido e retornar rapidamente ao estado maníaco O diagnóstico correto é fundamental! 14/03/2018 12 Etiologia • Há conhecimento substancial sobre o papel da genética, das experiências infantis, do estresse e das dificuldades da vida na gênese da depressão Etiologia I. Fatores Genéticos 1. Agregação familiar 2. Concordância em gêmeos: Bipolar (M) 60 a 70% (D) 20% Unipolar (M) 46% (D) 20% 14/03/2018 13 Etiologia II. Personalidade a) O que parece ser característica da personalidade, seria uma forma leve da doença b) Sociotropia (alta necessidade de aprovação) c) Neuroticismo Etiologia III. Ambiente precoce a) Privação dos pais: conflito familiar intenso e a falta de cuidados adequados (mesmo quando não há separação dos pais b) Abuso físico e sexual 14/03/2018 14 Etiologia IV. Fatores Precipitantes a) Excesso de eventos adversos precedem depressão e suicídio. b) Geralmente eventos de perda associam-se à depressão e ameaça, à ansiedade. Etiologia V. Neurobiologia a) Hipótese monaminérgica para depressão: mudanças na concentração de monoaminas (5-HT, noradrenalina e dopamina) b)Hipótese monaminérgica para mania: atividade dopaminérgica excessiva (?) 14/03/2018 15 Neurobiologia Em indivíduos vulneráveis, a diminuição da função serotoninérgica, noradrenérgica ou dopaminérgica é suficiente para causar depressão clínica. Monoaminas Catecolaminas: dopamina e noradrenalina Serotonina (5-hidroxitriptamina) 14/03/2018 16 Dopamina • Encontrada principalmente no encéfalo • Plexo gastrintestinal • Glândula suprarrenal • Modula o tônus vascular periférico e a frequência cardíaca Serotonina • Encontrada principalmente no SNC • Células enterocromafins • A serotonina faz o controle do músculo liso cardiovascular e do trato gastrintestinal 14/03/2018 17 Hipótesemonoamínica da Depressão Hipótesemonoamínica da Depressão • A base biológica da depressão começou a ser desvendada nas décadas de 1940 e 1950, quando observadores perspicazes verificaram que a imipramina, a iproniazida e a reserpina exerciam efeitos inesperados sobre o humor. 14/03/2018 18 Hipótesemonoamínica da Depressão • A imipramina bloqueia preferencialmente os transportadores de 5HT, e o seu metabólito ativo, a desipramina, bloqueia preferencialmente os transportadores de NE. • Por conseguinte, os neurotransmissores persistem na sinapse em concentrações mais altas e por mais tempo, produzindo maior apvaçãodos receptores pós-sinápticos de 5HT eNE. Hipótesemonoamínica da Depressão • Na década de 1950, foi observado que o agente anti- hipertensivo reserpina induzia depressão em 10–15% dospacientes. • A reserpina provoca depleção da 5HT, da NE e da DA nos neurônios pré-sinápticos ao inibir o transporte desses neurotransmissores nas vesículas sinápticas. • O fármaco liga-se irreversivelmente aoVMAT e, por fim, destrói as vesículas. 14/03/2018 19 A teoria monoamínica da depressão sustenta que a depressão resulta de uma diminuição patológica na neurotransmissão de serotonina e/ou norepinefrina. Fisiologia do SNC 14/03/2018 20 Fisiologia do SNC Fisiologia do SNC 14/03/2018 21 Antidepressivos • A Serotonina (5- hidroxitriptamina ou 5-HT) constitui o alvo de muitos dos fármacos utilizados no tratamentoda depressão. • Muitas dessas medicações antidepressivas também afetama neurotransmissão da norepinefrina (NE); Acredita-se que ambas as vias de neurotransmissores sejam essenciais para a modulação do humor. 14/03/2018 22 Antidepressivos • A serotonina (5-hidroxitriptamina ou 5HT) e a norepinefrina (NE) desempenham papéis críticos: – na modulação do humor, – no ciclo de sonovigília, – na mopvação, – na percepção da dor e – na função neuroendócrina. Antidepressivos • As projeções serotoninérgicas para a medula espinal estão envolvidas na percepção da dor, regulação visceral e controle motor, enquanto as projeções para o prosencéfalo são importantes na modulação do humor, na cognição e na função endócrina. 14/03/2018 23 Antidepressivos • O sistema noradrenérgicomodula a vigilan̂cia, as respostas ao estresse, a função neuroendócrina, o controle da dor e a atividade do sistema nervoso simpático. 14/03/2018 24 14/03/2018 25 14/03/2018 26 Classes de antidepressivos • Inibidores damonoamino-oxidase (IMAO) • Inibidores da recaptação demonoaminas – Antidepressivos tricíclicos – Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) – Outros inibidores • Antidepressivos atípicos Classes de antidepressivos 14/03/2018 27 Classes de antidepressivos Efeito global: aumentam a transmissão serotoninérgica e adrenérgica! 1ª geração: inibidores da MAO e os tricíclicos (ATC) 2ª geração: ISRS e ISRSN Classes de antidepressivos 14/03/2018 28 OS ANTIDEPRESSIVOS NÃO COSTUMAM APRESENTAR EFEITO IMEDIATO! Fase de adaptação.... INIBIDORES DA DEGRADAÇÃO DA SEROTONINA • A principal via de degradação da serotonina é mediada pela MAO, e, por conseguinte, os IMAO possuem efeitos significativos sobre a neurotransmissão serotoninérgica. • Os IMAO são classificados com base na sua especificidade para as isoenzimasMAO-A e MAO-B e de acordo com a reversibilidade ou irreversibilidade de sua ligação. – Reversíveis ou irreversíveis – Seletivos ou não-seletivos 14/03/2018 29 Seletividade e reversibilidade • MAO-A: encontrada nos neurônios de dopamina e de NA e ocorre principalmente no cérebro, no intestino, na placenta e no vgado; seus principais substratos são a NA, a adrenalina e a serotonina. • MAO-B: encontrada sobretudo nos neurônios serotoninérgicos e histaminérgicos e ocorre no cérebro, no vgado e nas plaquetas. • Fenelzina e a tranilcipromina: IMAOs não seletivos irreversíveis. • Selegilina: agente irreversível e específicoda MAO-B em baixas doses. Inibidores da MAO Os IMAO diminuem a degradação de NA e 5-HT, e consequentemente, aumentam os níveis dessas monoaminas, potencializando a transmissão neuroquímica. 14/03/2018 30 Inibidores da MAO INIBIDORES DA DEGRADAÇÃO DA SEROTONINA • Os IMAO mais antigos não são seletivos, e a maioria deles, como a iproniazida, a fenelzinae a isocarboxazida, consiste em inibidores irreversíveis. 14/03/2018 31 INIBIDORES DA DEGRADAÇÃO DA SEROTONINA • Os IMAO mais recentes, como a moclobemida, a befloxatonae a brofaromina, são seletivos para a MAO-A e ligam-se de modo reversível, razãopela qual são denominados inibidores reversíveis da monoaminaoxidase A (IRMA). • A selegilina, um inibidor da MAO-B, também inibe a MAO-A em doses mais altas. INIBIDORES DA DEGRADAÇÃO DA SEROTONINA • O efeito adverso mais tóxico do uso dos IMAO consiste na toxicidade sistêmica da tiramina. 14/03/2018 32 INIBIDORES DA DEGRADAÇÃO DA SEROTONINA • O efeito adverso mais tóxicodo uso dos IMAO consiste na toxicidade sistêmica da tiramina. INIBIDORES DA DEGRADAÇÃO DA SEROTONINA • Todos os agentes antidepressivos, incluindo os IMAO, são hidrofóbicos e atravessama barreira hematoencefálica. • São bem absorvidos por via oral e metabolizados a metabólitos ativos pelo vgado. 14/03/2018 33 INIBIDORES DA DEGRADAÇÃO DA SEROTONINA • Devido aos efeitos extensos do IMAO sobre as enzimas do citocromo P450 do vgado, esses fármacos podem causar numerosas interações medicamentosas. • Interaçõesalimentares • Demora na regeneraçãoda atividade enzimática 14/03/2018 34 INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO • Os inibidores do transportador da recaptaçãode serotonina (SERT) aumentam tipicamente a quantidade de 5HT no espaço extracelular. • Esses fármacos aliviam os sintomas de uma variedade de transtornos psiquiátricos comuns, incluindo depressão, ansiedade e transtorno obsessivo compulsivo. INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO • São utilizadas treŝ classes de inibidores da recaptação: – antidepressivos tricíclicos (ATC) não-seletivos – inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) – inibidores da recaptação de serotonina–norepinefrina (IRSN) 14/03/2018 35 AntidepressivosTricíclicos (ATC) • O protótipo dos ATC é a imipramina, e outros membros dessa classe incluem a amitriptilina, a desipramina, a nortriptilina e a clomipramina (que é um agente de primeira linha para o transtorno obsessivo-compulsivo). AntidepressivosTricíclicos (ATC) 14/03/2018 36 AntidepressivosTricíclicos (ATC) AntidepressivosTricíclicos (ATC) • Melhoram o humor e o alerta mental. • Aumentam a atividade vsica. • O inícioda melhora do humor é lento, necessitando de duas semanas ou mais. • Dependen̂cia vsica e psicológica é registrada raramente; contudo, isso requer retirada lenta para minimizar síndromes de interrupção e efeitos colinérgicos rebote. • Esses fármacos, como todos os antidepressivos, podem ser usados para o tratamentoprolongado da depressão. 14/03/2018 37 AntidepressivosTricíclicos (ATC) • Eficazesno tratamentode depressão moderada à grave. • Alguns pacientes com transtornos de pânico também respondem aos ADTs. • A imipramina é usada para controlar a micção de crianca̧s na cama (com mais de 6 anos) por causar contraçãodo esvncter interno da bexiga. AntidepressivosTetracíclicos • Foram também desenvolvidos antidepressivos tetracíclicos, que incluem a maprotilina, porém esses fármacos não são amplamente utilizados. 14/03/2018 38 AntidepressivosTricíclicos (ATC) • Os ATC inibem a recaptaçãoda 5HT e NE da fenda sináptica atravésdo bloqueio dos transportadores de recaptaçãoda 5HT e da NE, respectivamente. BLOQUEIAM O NET E O SERT! • Esses agentes afetama recaptaçãoda DA. 14/03/2018 39 AntidepressivosTricíclicos (ATC) • Os ATC também são úteis no tratamentodas síndromes de dor e, com frequência, são utilizados para essa indicação em doses mais baixas do que aquelas necessárias para produzir efeitos antidepressivos. • Enxaqueca • Podem causar disfunção sexual • Retardona ejaculação 14/03/2018 40 Inibidores Seletivos da Recaptaçãode Serotonina (ISRS) • O primeiro ISRS introduzido foi a fluoxetina, que continua sendo um dos ISRS mais largamente prescritos. • Outros ISRS incluem o citalopram, a fluvoxamina, a paroxetina, a sertralina e o escitalopram. ISRS 14/03/201841 Inibidores Seletivos da Recaptaçãode Serotonina (ISRS) ISRS 14/03/2018 42 Inibidores Seletivos da Recaptaçãode Serotonina (ISRS) • Agentes de primeira linha: tratamentoda depressão, bem como para a ansiedade e o transtorno obsessivo-compulsivo, devido à sua maior seletividade e perfil reduzido de efeitos adversos. • Os ISRS também são utilizados no tratamentodas síndromes do pânico, transtorno obsessivo- compulsivo e transtorno de estresse pós-traumático. Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS) • Os ISRS assemelham-se aos ATC quanto a seu mecanismo de ação, com a exceção de que os ISRS são significativamente mais seletivos para os transportadores da 5HT. Menos efeitos adversos!! 14/03/2018 43 Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS) • Eficazesno tratamentoda depressãomaior. • Também são ansiolíticos com eficácia demonstrada no tratamentoda ansiedadegeneralizada, pan̂ico, ansiedade social e transtorno obsessivo-compulsivo. • São usados no tratamentoda síndrome pré- menstrual disfórica. Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS) • Todos os ISRS podem provocar certo grau de disfunção sexual. • Outro efeito adverso comum consiste em distúrbio gastrointestinal (diarreia e constipação) 14/03/2018 44 Efeitos adversos dos ISRS Inibidores da Recaptação de Serotonina–Norepinefrina (IRSN) • A venlafaxina bloqueia o transportador de recaptação de 5HT e o transportador de recaptação de NE através de um mecanismoque depende de sua concentração; – em baixas concentrações, o fármaco comporta-se como um ISRS – em concentrações elevadas, aumenta também os níveis de NE. 14/03/2018 45 Inibidores da Recaptação de Serotonina–Norepinefrina (IRSN) • A duloxetina também inibe especificamente a recaptaçãode NE e de 5HT, e o seu uso foi aprovado para o tratamentoda dor neuropática e de outras síndromes de dor, além do tratamentoda depressão. Antidepressivosatípicos • Os outros fármacos que interagemcom múltiplos alvos são algumas vezes designados como “antidepressivos azpicos” e incluem a bupropiona, a mirtazapina, a nefazodona e a trazodona. 14/03/2018 46 Antagonistas dos autorreceptores Inibição da liberação das aminas RECEPTORES PRÉ-SINÁPTICOS RECEPTORES PÓS-SINÁPTICOS Potencializa a liberação das aminas NEFAZODONA TRAZODONA MIRTAZAPINA X Antidepressivosatípicos • A bupropionaparece atuar de modo mecânico, como as anfetaminas, e mostra-se particularmente útil no tratamentoda depressão azpica, visto que aumenta os níveis de serotonina e de dopamina no cérebro. A bupropiona é o antidepressivo com menores efeitos adversos sexuais!! 14/03/2018 47 Antidepressivosatípicos • BUPROPIONA: – Melhora tanto a neurotransmissãonoradrenérgica quanto dopaminérgica através da inibiçãoda recaptação (por NET e também por DAT). – Seu mecanismode ação também pode envolver a liberação pré-sináptica de NA e DA. Antidepressivosatípicos • BUPROPIONA: usos terapêuticos – Depressão – Tabagismo – Enxaqueca – Dor neuropática – Perda de peso – TDAH 14/03/2018 48 Antidepressivosatípicos • A mirtazapina bloqueia os receptores 5HT2A, 5HT2C e o autorreceptor alfa 2-adrenérgico (aumenta a neurotransmissãoda NE). • É um potente sonífero, bem como estimulante do apetite, tornando-a um antidepressivo particularmente útil para a população idosa (que frequentemente apresenta insônia e perda de peso). Antidepressivos atípicos – Efeitos adversos • Nefazodona e Trazodona – Sedação – Hipotensão – Efeitos cardíacos – Ganho de peso • Bupropiona – Tontura, ansiedade, agitação, anorexia, comprometimento do sono e convulsões • Mirtazapina – Boca seca, sedação e ganho de peso 14/03/2018 49 Estabilizadores do humor • SAIS DE LÍTIO - íon orgânico administrado por via oral na forma de carbonato de lítio (mais usado) ou cloreto de lítio (irritaçãogástrica) • Provável mecanismo de ação: – interferência na formação de IP3 – interferência na formação de cAMP Estabilizadores do humor • Controla a fase de mania, bem como a depressão • Profilaxia do transtorno bipolar • Meia vida plasmática longa • Janela terapêutica pequena 14/03/2018 50 Estabilizadores do humor Efeitos indesejáveis – náuseas, sede, poliúria, hipotereoidismo, tremor, fraqueza, confusão mental e teratogênese. OUTRAS DROGAS ESTABILIZADORAS DO HUMOR –VALPROATO, CARBAMAZEPINA, LAMOTRIGINA GABAPENTINA Atividades • 1. a) O que é e quais são o sintomas da depressão maior? • b) Descreva as principais características do transtorno afetivo bipolar. • c) Explique a hipótese monoaminérgica da depressão. • 2. Quais são os receptores adrenérgicos e serotoninérgicos no SNC? • 3. O que os receptores alfa-2 adrenérgicos e 5HT1 tem em comum? Qual é o efeito causado pela ativação desses receptores? • 4. De que forma os IMAO contribuem para o tratamento da depressão? • 5. Porque o indivíduo que faz tratamento com os IMAO devem restringir os alimentos ricos em tiramina? Qual é o mecanismo desses efeitos nocivos? • 6. Descreva o mecanismo de ação e as indicações terapêuticas dos antidepressivos tricíclicos (imipramina, amitriptilina). • 7. Descreva o mecanismo de ação as indicações terapêuticas dos ISRS (fluoxetina, citalopram). • 8. Descreva o mecanismo de ação as indicações terapêuticas dos IRSN (venlafaxina, duloxetina). • 9. Quais são os principais usos terapêuticos da mirtazapina? • 10. Por que os antidepressivos não apresentam efeito farmacológico de forma imediata na primeira vez que o indivíduo inicia um tratamento? • 11. Quais são os medicamentos mais utilizados no Transtorno Bipolar? Quais são os prováveis mecanismos de ação? • 12. Quais são os antidepressivos que possuem menos efeitos adversos sexuais? • 13. Em que situações clínicas há a necessidade de introduzir os BZD no tratamento antidepressivo? 14/03/2018 51 Obrigado!
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