Farmacocinética- Metabolização
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Farmacocinética- Metabolização

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Metabolização.

 A metabolização pode acontecer em várias etapas, dependendo de por onde o fármaco está passando se ele encontra alguma enzima que tenha afinidade com ele para metaboliza-lo. A finalidade da metabolização é retirar o fármaco do organismo, sem a metabolização ficaria mto difícil metabolizar o fármaco pq tem as carectristicas lipossolúveis, o tamanho molecular permite que esse fármaco fique passando pelas membranas, então a metabolização torna o fármaco mais hidrossolúvel tenha um tamanho molecular maior e não consiga atravessar as membranas restando como caminho apenas suas eliminação do organismo, esse processo de metabolização é rápido, e vai acontecendo durante o próprio processo de distribuição, antes de ocorrer a distribuição com os efeitos de primeira passagem, quando o fármaco passa pelo fígado (via oral) antes de chegar na corrente sanguínea, ou seja, antes da distribuição. Ou por ex um fármaco que é utilizado pela via respiratória e já é pré-metabolizado nos pulmões, são dois tipos de efeito de primeira passagem que pode-se ter.
A maioria dos fármacos sofre uma grande metabolização quando já foi distribuído e está chegando no tecido alvo como fígado, pulmão, e no próprio sangue já se tem algumas enzimas que vão fazer a metabolização.

Os principais locais de metabolização são o fígado, que tem uma grande concentração e variedade de enzimas; pulmões que são mais específicos para algumas substancias, e intestino que tanto na mebrana/mucosa quanto as bactérias intestinais que são metabolizadoras; os rins e o próprio plasma.

A metabolização pode ocorrer durante a distribuição quando o fármaco sai da corrente sanguínea e encontra nos tecidos alguma enzima que tenha afinidade por ele e cause algum tipo de metabolização. A metabolização pode acontecer várias vezes com uma mesma molécula, passa por uma enzima, tem afinidade, sofre metabolização, posteriormente esse metabolito pode encontrar alguma outra enzima que tenha afinidade e sofrer metabolização novamente formando diferentes concentrações de diferentes metabolitos que são quem geralmente vão levar aos processo de efeitos colaterais, toxicidade, ou aumento do tempo de atividade do fármaco, já que alguns metabolitos tem atividade farmacológica.
Durante o processo de absorção ou após no processo de distribuição há uma pré-metabolização por conta do efeito de primeira passagem, então pode acontecer do fármaco sofrer metabolismo antes mesmo de chegar a corrente sanguínea. Isso pode ser positivo no caso dos pró-farmacos quando tenho substancias que não são ativas e que quando passam por esses órgãos tornam-se fármacos ativos. Pro-farmacos só são ativados quando ocorre metabolização. A maioria dos fármacos não são pró-farmacos e acabam tendo parte de suas moléculas inativadas ou formando outros tipos de metabolitos que não tem a mesma atividade do fármaco inicial, e vai apresentar efeito colateral ou toxicidade ou nenhuma função e será eliminado depois.

Como a metabolização pode ocorrer em vários locais pode-se ter uma perda significativa da quantidade de fármaco que vai chegar à corrente sanguínea. Se o efeito de primeira passagem for mto extenso e os metabolitos não se tornam ativos nem matem a mesma atvidade q o fármaco inicial, apenas uma pequena quantidade chegará a corrente sanguínea para promover o efeito, a dose tomada já leva em conta as percas desse metabolismo, mas quando o paciente não está normal e por ex tem alguma alteração hepática, há uma diminuição na quantidade de enzimas, e prtanto menor metabolização o fármaco ativo pode chegar em maior concentração na corrente sanguínea e promover um efeito maior.
No caso de um pro-fármaco e a pessoa está com insuficiência hepática, um numero menor de enzimas e hepatocitos, então o pró-fármaco não será metabolizado, e uma menor quantidade de fármaco estará ativo sendo formado, e pode não se tero efeito do fármaco como o desejado. Em pacientes com alterações sistêmicas, que afetam diretamente a metabolização, mtas vezes vai ser necessário fazer ajuste de dose, para q s tenha uma concentração maior do metabolito.
As enzimas estão espalhadas nas células e no organismo, nas células elas pdem estar nas membranas das mitocôndrias, que geralmente são as que fazem oxidação; soltas no próprio citoplasma, algumas na membrana plasmática, e outras do RER.
A maior concentração estará presente na forma de Citocromo, chamado de CYP e 450 é o nome devido a absorvância q possui. O CYP 450 é um conjunto de enzimas, tem um grande numero de diferentes enzimas, e ficam sempre na parede do RE. Células principalmente do fígado, pulmão e intestino, tem uma grande quantidade de CYP450 em volta das membranas do REndoplasmatico. Todas essas enzimas são Heme-proteínas possuem um grupo ferro junto com a PTN. Temos CYP450 tanto hepático quanto extra-hepatico, a maior quantidade/concentração é no fígado, mas temos tbm no pulmão e principalmente na membrana intestinal. São responsáveis não só pelo metabolismo de fármacos, mas tbm d hormônios esteroidais (testosterona, progesterona, estrógeno) ou não, e outras substancias como prostaglandinas que regulam processo inflamatório.
O CYP450 é diferente pq cada enzima é uma seqüência de aminoácidos, e isso causa diferenças na seletividade com o substrato. Três famílias: CYP1, 2 e 3 e as subfamílias que são nomeadas com letras e numeros. A maioria da reação que fzem é de oxidação, e tem velocidades diferentes de metabolismo.

Alguns fármacos se ligam a enzima e inibem sua atividade e outros se ligam e são metabolizados. Alguns fármacos inibem a enzima e outros aumentam a atividade enzimática. Então os fármacos tbm são moduladores enzimáticos das enzimas. Mtas vezes toma-se um medicamento que é para depressão só que ele tem como ação aumentar a atividade enzimática de todas essas enzimas. Então qualquer outra substancia endógena ou fármaco que seja metabolizado por essa enzima, vai estar aumentando o metabolismo, se aumenta o metabolismo tem um fármaco já ativo e ele se torna inativo depois metaboliza e isso diminui o tempo de ação do fármaco que ele vai ser metabolizado mais rápido e eliminado mais rápido. Se for um pró-fármaco estrá aumentando a atividade desse pró-fármaco que está se transformando mais rápido em um fármaco ativo.
A família da CYP3A4 é a principal pq 60% dos fármacos são metabolizados por essas enzimas, a chance de vc ter uma pessoa tomando dois medicamentos ao mesmo tempo é mto grande, se tivermos dois medicamentos metabolizados pela mesma enzima, eles vão disputar a enzima, e a enzima vai metabolizar primeiro aquele que tem mais seletividade por ela, e aquela que tem maior concentração no local. E o outro fármaco não será metabolizado naquele momento e fica mais tempo na corrente sanguínea, e pode prolongar o tempo de ação, o tempo de efeito do medicamento. O outro que é metabolizado primeiro acaba diminuindo seus efeitos.
O metabolismo feito pelo citocromos (microssomal) é baixo e por processo oxidativo, há outros tipos de reações que acontecem fora dessas enzimas do CYP450.

Na corrente sanguínea há uma grande quantidade de enzimas que hidrolisam. No pulmão e rim há uma grande quantidade de enzimas conversoras de prostaglandinas, conversoras tbm no modo de conjugação, fazendo o processo de adição de co enzima A ou metionina. No pulmão acontece principalmente metabolismo de substâncias endógenas, transformação de prostaglandinas. Existe essa especificidade pq há maior quantidade de determinadas enzimas num órgão que em outro.
As bactérias, intestinais, são importantes no Ciclo Entero-hepático. Toda substâncias que absorvida pelo intestino chega no fígado pela veia porta onde pode ocorrer a primeira metabolização, efeito de primeira passagem em que parte do fármaco vai para a corrente sanguínea e parte é eliminada via Bile, se as bactérias intestinais estiverem presentes vão hidrolisar o fármaco ele fica novamente na forma de ser reabsorvido, e vai para o fígado de novo e passa pelo mesmo ciclo novamente isso