alzheimer

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VALENTINA LIMA ZACHARCZUK
MAL DE ALZHEIMER
PATO BRANCO – PR
Maio/2018
A DOENÇA DE ALZHEIMER
O que é?
A doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa progressiva, acompanhada por disfunção precoce e perda de sinapses, afetando principalmente a transmissão excitatória no hipocampo e no córtex cerebral. Essas alterações contribuem com a perda da memória, sendo a mais prevalente das demências em estudos clínicos populacionais, com prevalência e incidência de 50 a 75% dos casos. Essa manifestação clínica inclui deterioração progressiva de habilidades intelectuais e declínio cognitivo.
A maioria dos casos inicia-se após os 65 anos de idade (início tardio), no entanto, alguns podem se manifestar em indivíduos mais jovens (início precoce de DA). Idade e baixa escolaridade são os fatores de risco mais importantes para início tardio. Mulheres e homens são afetados com igual frequência, quando ajustados por idade. No entanto, como as mulheres vivem por mais tempo, elas representam cerca de dois terços dos pacientes com Alzheimer. Fatores de risco relevantes para o início tardio são a presença do alelo ε4 do gene ApoE, história de traumatismo craniano com perda de consciência, descontrole de fatores de risco cardiovascular (hipertensão, diabetes melito, dislipidemia), estilo de vida sedentário e baixa demanda cognitiva ao longo da vida. Já́ a DA de início precoce em geral está́ associada a mutações genéticas, sendo mais comumente descrita a relacionada ao gene responsável pela proteína precursora do amiloide (APP) no cromossomo 21.
A doença de Alzheimer é definida por traços histopatológicos característicos, especialmente placas neuríticas (senis) e emaranhados neurofibrilares (NFTs). Placas neuríticas são depósitos extracelulares que contem a proteína amiloide β42 (Aβ42). Os emaranhados neurofibrilares são lesões intracelulares contendo tau hiperfosforilada (uma proteína associada a microtúbulos) e ubiquitina. Apesar dos resultados de pesquisas controversos, a progressão da síndrome clínica de demência da DA segue o padrão da progressão dessas lesões no cérebro.
Quais os principais neurotransmissores, suas funções e sua atuação no desenvolvimento da doença?
A doença de Alzheimer tem como consequência desequilíbrios na concentração e funcionalidade de certos neurotransmissores como a acetilcolina, serotonina, norepinefrina, dopamina e glutamato. A primeira alteração nos neurotransmissores a ser definida foi um notável declínio na atividade de colina-acetil-transferase e acetilcolinesterase, indicando disfunção e perda dos neurônios colinérgicos do prosencéfalo basal e suas projeções corticais. A acetilcolina é o principal neurotransmissor da circuitaria neuronal relacionada aos sistemas de memória, e sua redução está implicada na fisiopatologia dos distúrbios de memória de forma geral e da DA de forma particular (hipótese colinérgica da DA). Do ponto de vista teórico, portanto, seria desejável o acréscimo na quantidade de acetilcolina na fenda sináptica. Para isso, uma das estratégias possíveis, dentre muitas, seria a desativação da acetilcolinesterase, enzima que degrada a acetilcolina presente na fenda sináptica, reduzindo sua biodisponibilidade a esse nível.
Considerando que a maior quantidade do neurotransmissor serotonina é sintetizada na rafe dorsal, sua degeneração poderia explicar a grande quantidade de casos de depressão diagnosticados alguns anos antes da detecção de demência. Da mesma forma, ao se buscar uma estratégia terapêutica que proteja os neurônios da DA, é importante focar nas áreas mais precocemente afetadas.
A serotonina, indica disfunção neuronal nos núcleos medianos, e a dopamina, que indica uma diminuição de cálulas da substância negra e área tegmental ventral, são responsáveis por sensações como o prazer e a motivação. Em adição, a dopamina é também precursora da noradrenalina (disfunção de células no locus ceruteus), estando envolvida em processo de movimentação e cognição. A serotonina é também responsável pelo controla hormonal, influenciando o ritmo cardíaco, o sono, o apetite, e os transtornos de humor.
O glutamato é um neurotransmissor que, quando presente em excesso, pode causar reações de excitoxicidade, que tem como consequência lesões de tecidos e neurônios. No caso dos pacientes de Alzheimer, os transportadores (responsáveis pela "limpeza" do glutamato da fenda sináptica) não funcionam de forma correta, causando um acumulamento do glutamato. Este vai se ligar aos receptores do neurónio pós sináptico continuamente, sendo o neurónio sucessivamente estimulado. Estes incessantes estímulos causam a entrada excessiva de ions cálcio que, em último caso, pode causar a apoptose(morte celular). 
A baixa concentração e funcionalidade destes neurotransmissores podem causar depressão.
Certas populações neuronais são preferencialmente perdidas na doença de Alzheimer, incluindo os neurônios glutamatérgicos no córtex entorrinal e o setor CA1 do hipocampo, assim como os neurônios colinérgicos no prosencéfalo. Nas áreas afetadas, observa-se atrofia cerebral focal.
O influxo de cálcio nas fendas sinápticas pode contribuir para o surgimento do mal de Alzheimer?
O glutamato regula a entrada de cálcio nos neurônios. Uma das características do Mal de Alzheimer é a atividade excessiva de canais iônicos, pelo excesso de glutamato no canal sináptico. Esse excesso de Glutamato acaba matando os neurônios por alta concentração de cálcio já que é o glutamato que determina a entrada dessa molécula na célula nervosa.
O cálcio funciona como um ativador de todas as células e dos neurônios em particular, mas se entra de forma excessiva, pode provocar a morte dos neurônios. Sabe-se que, em nível intracelular são encontrados peptídeos amilóides, moléculas que são a base das placas amilóides características do mal de Alzheimer. Esses níveis de cálcio aumentados são citotóxicos e podem contribuir para a morte neuronal. A proteína beta-amilóide se deposita em placas que causam destruição de neurônios por criar processo inflamatório crônico nas regiões afetadas.
Correlacione a doença com as duas figuras abaixo e a proteína TAU.
A figura 1 está relacionada com a proteína Tau, que é uma proteína citoplasmática que liga a tubulina e estabiliza os microtúbulos, estruturas citoesqueléticas que ajudam a manter a estrutura celular e facilitam o transporte intracelular. Na doença de Alzheimer e em outras tauopatias, a tau se torna hiperfosforilada e se dissocia dos microtúbulos; os microtúbulos desmontam, que pode levar ao aparecimento de estados de demência, e agregados de tau hiperfosforilada se unem para formar os emaranhados neurofibrilares. Os emaranhados neurofibrilares (ENFs) são inclusões filamentosas intracitoplasmáticas compostas predominantemente por tau hiperfosforilada. 
A hiperfosforilação reduz a capacidade da tau de estabilizar os microtúbulos. Isso compromete a dinâmica microtubular, afetando o transporte intraneuronal, o que resulta em efeitos deletérios sobre diversos processos celulares. Todos os defeitos na proteína tau alteram o transporte axonal, fator vital e necessário para a manutenção da homeostase neuronal. A regulação da dinâmica dos microtúbulos (estabilização e desestabilização) é essencial para a preservação da morfologia e da função da célula nervosa, da qual depende a manutenção da viabilidade celular. A hiperfosforilação da tau favorece a formação de agregados, bloqueando o tráfego intracelular de proteínas neurotróficas e outras proteínas funcionais, levado a uma perda ou declínio no transporte axonal ou dendrítico nos neurônios.
A figura 2 mostra que a doença de Alzheimer caracteriza-se, em particular, pela formação de placas no cérebro, cujo principal ingrediente seria a proteína beta-amilóide, também chamadas de placas neuríticas, que formam moléculas tóxicas à volta dos neurónios. Pesquisadores querem provar que estas moléculas tóxicas são príons que agem como partículasinfecciosas que se propagam no cérebro para dar origem à doença.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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