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AN02FREV001/REV 4.0 1 PROGRAMA DE EDUCAÇÃO CONTINUADA A DISTÂNCIA Portal Educação CURSO DE FARMACOTERAPÊUTICA DE DOENÇAS CARDIOVASCULARES Aluno: EaD - Educação a Distância Portal Educação AN02FREV001/REV 4.0 2 CURSO DE FARMACOTERAPÊUTICA DE DOENÇAS CARDIOVASCULARES Atenção: O material deste módulo está disponível apenas como parâmetro de estudos para este Programa de Educação Continuada. É proibida qualquer forma de comercialização ou distribuição do mesmo sem a autorização expressa do Portal Educação. Os créditos do conteúdo aqui contido são dados aos seus respectivos autores descritos nas Referências Bibliográficas. AN02FREV001/REV 4.0 3 SUMÁRIO 1 FARMACOTERAPÊUTICA NA ANGINA 2 FARMACOTERAPÊUTICA NA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA 3 FARMACOTERAPÊUTICA DAS DOENÇAS TROMBÓTICAS 4 FARMACOTERAPÊUTICA DAS DISLIPIDEMIAS REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS AN02FREV001/REV 4.0 4 1 FARMACOTERAPÊUTICA NA ANGINA A angina de peito caracteriza-se por intensa dor torácica que ocorre quando o fluxo sanguíneo coronário é inadequado para fornecer o oxigênio necessário ao coração. É a mais comum das condições associadas à isquemia tecidual. A causa primária decorre do desequilíbrio entre a necessidade de oxigênio do coração e o oxigênio suprido pelos vasos coronários. FIGURA 1 – ANGINA DE PEITO FONTE: Goodman & Gilman, 2003. A angina é classificada em: ANGINA ESTÁVEL - episódios anginosos precipitados por exercício, emoção ou estresse. Associada a estenose aterosclerótica fixa de uma artéria coronariana. Quando o desequilíbrio ocorre durante exercício ou estresse emocional a necessidade de oxigênio do miocárdio aumenta e o fluxo sanguíneo coronário não aumenta de modo proporcional (angina de esforço); AN02FREV001/REV 4.0 5 ANGINA INSTÁVEL ou ANGINA DE REPOUSO - ruptura da placa de ateroma com consequente adesão e agregação plaquetária que promovem redução do fluxo coronário. Caracteriza-se por episódios de dor em repouso e possibilidade de precipitar um infarto do miocárdio; ANGINA VARIANTE ou DE PRIZMETAL - vasoespasmo coronariano focal ou difuso que reduz episodicamente o fluxo coronariano, habitualmente está associado a ateromas subjacentes. Pode ocorrer em repouso. Os fármacos antianginosos atuam diminuindo a necessidade de oxigênio do miocárdio por reduzir a frequência cardíaca, volume ventricular, pressão sanguínea e contratilidade. Os principais fármacos utilizados na angina são os nitratos e nitritos, os bloqueadores dos canais de cálcio e os bloqueadores beta-adrenérgicos. Esses fármacos são eficazes na angina por serem capazes de reduzir a pré- e a pós-carga, dilatar as arteríolas coronarianas e inibir a agregação plaquetária. Os nitratos e nitritos, como a nitroglicerina, dinitrato de isossorbida, 5-mono- nitrato de isossorbida e nitrato de amila atuam na célula endotelial, promovendo aumento do nível intracelular de GMPc que reduz o influxo de cálcio intracelular causando relaxamento da musculatura lisa. A biodisponibilidade destes agentes é muito baixa, geralmente são administrados por via sublingual, evitando o efeito de primeira passagem e favorecendo a rápida absorção. A duração do efeito é de 15-30 minutos. Outra via alternativa é a via transdérmica e oral prolongada. Os efeitos adversos são hipotensão postural, tontura, taquicardia, cefaleia pulsátil severa, efeito paradoxal da vasodilatação (taquicardia reflexa e aumento da contratilidade). O íon nitrito reage com a hemoglobina (ferro ferroso) produzindo metemoglobina (ferro férrico) que apresenta baixa afinidade pelo oxigênio. Os nitratos podem causar um quadro de pseudocianose, hipóxia tecidual e morte. É observado nos pacientes que utilizam nitratos ou nitritos tolerância que pode ser justificada pela incapacidade do músculo liso vascular em converter o nitrito ou nitrato em óxido nítrico ou pela ativação de mecanismos extrínsecos à parede do vaso. A tolerância é frequente quando são utilizadas preparações de ação prolongada ou infusões intravenosas contínuas por mais de algumas horas de modo interrupto. Uma interação medicamentosa bastante grave é a associação de nitratos AN02FREV001/REV 4.0 6 ou nitritos com inibidores da fosfodiesterase, como o sildenafil, que pode propiciar em uma hipotensão severa. FIGURA 2 – QUADRO DE VIAS DE ADMINISTRAÇÃO, DOSES E DURAÇÃO DOS EFEITOS DE NITRATOS FONTE: Fuchs e cols., 2006. 2 FARMACOTERAPÊUTICA NA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA A insuficiência cardíaca caracteriza-se em uma falência do coração como uma bomba, ocasionando incapacidade na manutenção do débito cardíaco adequado e mecanismos compensatórios, para manter a reserva cardíaca. As principais causas dos distúrbios da função cardíaca são: valvulopatias, miocardite, insuficiência coronariana, miocardiopatias, defeitos cardíacos congênitos; hipertensão sistêmica, hipertensão pulmonar e excesso de líquidos endovenosos. Os pacientes com insuficiência cardíaca apresentam como sinais clínicos taquicardia, fadiga ao exercício, dispneia, retenção hídrica (edema periférico e/ou pulmonar) e cardiomegalia. AN02FREV001/REV 4.0 7 A terapia da insuficiência cardíaca compreende os seguintes fármacos: diuréticos, inibidores da ECA, betabloqueadores, digitálicos, agentes inotrópicos (inibidores de fosfodiesterase e dobutamina). De acordo com o grau da insuficiência pode ser utilizada a associação desses fármacos. FIGURA 3 – ESQUEMA TERAPÊUTICO NA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA FONTE: Page & Curtis, 1999. Os digitálicos são glicosídeos cardíacos com um núcleo esteroide associado a uma lactona insaturada e um resíduo glicosídico. São encontrados na natureza em espécies como Digitalis purpurea (digoxina), D. lanata (digoxina e digitoxina) e Acokanthera ouabaia (oubaína). Os glicosídeos digitálicos, digoxina e digitoxina são ativas por via oral, apesar de a digitoxina ser menos hidrofílica (ausência de hidroxila no C12), a digoxina é a mais utilizada terapeuticamente. AN02FREV001/REV 4.0 8 FIGURA 4 – ESTRUTURA QUÍMICA DOS DIGITÁLICOS E A ESPÉCIE DIGITALIS. FONTE: Adaptado de http://toxicopoeia.com O mecanismo de ação dos digitálicos consiste na inibição da bomba da Na/K ATPase, resultando em aumento da concentração intracelular de cálcio e elevação da intensidade da interação dos filamentos de actina e miosina do sarcômero cardíaco. Em relação à farmacocinética, os digitálicos possuem boa absorção por via oral, biodisponibilidade de aproximadamente 70%, pode ser inativada por bactérias entéricas em alguns indivíduos, são amplamente distribuídos e não sofrem metabolização extensa. A digitoxina é metabolizada no fígado e excretada no intestino pela bile, os metabólitos, como a digoxina podem ser reabsorvidos no intestino. Os pacientes com insuficiência renal apresentam baixa depuração dos AN02FREV001/REV 4.0 9 digitálicos. A oubaína é preferencialmente administrada por via parenteral por apresentar baixa absorção por via oral. Os digitálicos não devem ser utilizados em gestantes por atravessarem a placenta. FIGURA 5 – USO CLÍNICO DOS GLICOSÍDICOS CARDÍACOS FONTE: Katzung, 2003. Os efeitos adversos dos digitálicos incluem arritmias ventriculares e atriais, distúrbios do trato gastrintestinal (anorexia, vômito, náusea e dor abdominal), distúrbios visuais (visão branca, amarelada e diplopia), fadiga, tontura, delírios e raramente ginecomastia. Devido seu baixo índice terapêutico a dose e administração dos digitálicos devem ser cautelosas.As principais causas que levam ao quadro de toxicidade dos digitálicos são erro de medicação (paciente e profissional de saúde), idade avançada e interações medicamentosas. Os pacientes com toxicidade pelos digitálicos apresentam acidose metabólica, hipocalemia, hipomagnesemia e hipercalcemia. O controle deste quadro é realizado pela administração de fármacos antiarrítmicos correção do desequilíbrio eletrolítico, implanta de marca-passo temporário e anticorpo antidigoxina. AN02FREV001/REV 4.0 10 As principais interações medicamentosas são relatadas com o tratamento de digitálicos e os seguintes fármacos: Diuréticos tiazídicos e de alça (aumento do risco de hipopotassemia); Espironolactona (aumento do tempo de meia-vida da digoxina); Bloqueadores do Canal de Cálcio (aumento da concentração plasmática de digoxina e verapamil); Amiodarona (aumento da concentração plasmática da digoxina); Quinidina (aumento da concentração plasmática de digoxina); Antiácidos (reduz a absorção da digoxina); Propranolol (induz bradicardia acentuada); Anfotericina (induz hipopotassemia); Simpaticomiméticos (aumento da incidência de arritmias). As bipiridinas amrinona e milrinona são agentes inibidores da fosfodiesterase III presentes nos vasos e coração, que proporcionam aumento da contratilidade cardíaca e do influxo de cálcio durante o potencial de ação, além do efeito vasodilatador significativo. Esses fármacos são administrados por via oral ou parenteral, seu tempo de meia-vida de 2-3h (amrinona) e 30-60 minutos (milrinona) e excretados na urina (10-40%). Os efeitos adversos são náusea, vômitos, trombocitopenia e arritmias (menos frequentes que os digitálicos). A dobutamina é outro fármaco que pode ser administrado na insuficiência cardíaca, atua estimulando os receptores beta-adrenérgicos, sendo mais seletivo para o subtipo beta-2-adrenérgico. Promove vasodilatação, aumento do volume de sangue ejetado e do débito cardíaco e diminuição da resistência vascular periférica. O tratamento com dobutamina deve ser em curto prazo, em consequência do risco de tolerância. Os efeitos adversos da dobutamina são taquicardia, arritmia e tolerância. AN02FREV001/REV 4.0 11 3 FARMACOTERAPÊUTICA DAS DOENÇAS TROMBÓTICAS As doenças trombóticas, como trombose venosa profunda, embolia pulmonar, trombose arterial e trombose cerebral vascular são decorrentes do processo de trombogênese e agregação plaquetária. A ativação das plaquetas (pelo contato com o colágeno e outras estruturas da matriz extracelular – como acontece nas lesões das paredes vasculares) é o primeiro e decisivo passo da hemostasia primária. Mesmo quando não há lesão no vaso, as plaquetas podem ser ativadas devido a uma lesão no endotélio. Quando a função do endotélio está comprometida (hipertensão, níveis altos de LDL, diabetes e fumo) há um aumento na probabilidade de adesão dos trombos no endotélio. A etapa de adesão do trombo no endotélio é mediada por uma glicoproteína (GP Ib/IX) na superfície das plaquetas e pelo fator de von Willebrandt (uma proteína) na superfície das células endoteliais. Logo que as plaquetas são ativadas, alteram- se na forma e passam a ter afinidade pelo fibrinogênio. Isso se deve a uma alteração conformacional da GP IIb/IIIa na membrana da plaqueta. Segue-se a formação de uma rede de plaquetas, por meio de pontes de fibrina. A vasoconstrição (estimulada pela serotonina e tromboxano A2) favorece a fixação do trombo. Após adesão ao endotélio as plaquetas estendem-se sobre a superfície endotelial lesada e mais plaquetas vão se aderindo. O endotélio fornece ADP para ativação plaquetária e essa pode ser liberada para outras plaquetas. O ADP liga-se na superfície plaquetária por meio do receptor purinérgico P2Y. Os agentes farmacológicos utilizados nas doenças trombóticas são os antiplaquetários, anticoagulantes e fibrinolíticos. Os fármacos antiplaquetários atuam modulando a atividade plaquetária e diferenciam entre si quanto ao mecanismo de ação e estrutura química como descritos abaixo: ÁCIDO ACETILSALICÍLICO – dose terapêutica 75-100 mg/dia; inibe a ciclo oxigenase plaquetária bloqueando a geração de tromboxano A2; inibe a reação de liberação dos grânulos das plaquetas e a agregação plaquetária. Utilizada AN02FREV001/REV 4.0 12 terapeuticamente na profilaxia contra o ataque isquêmico, infarto do miocárdio e distúrbios tromboembólicos, tratamento das síndromes coronarianas agudas, prevenção da reoclusão nos procedimentos de revascularização coronariana e implantação de stent. Os efeitos adversos são sangramento do trato gastrintestinal, insuficiência renal aguda, síndrome Reye e prolongamento do tempo de sangramento. DIPIRIDAMOL – inibe a enzima fosfodiesterase impedindo a degradação do AMP cíclico das plaquetas um mensageiro intracelular que leva a menor agregabilidade das plaquetas. A elevação da concentração intracelular de AMP cíclico estabiliza a plaqueta deixando-a na forma discoide não ativada. Utilizada clinicamente na profilaxia contra distúrbios tromboembólicos. Pode estar associada com o anticoagulante oral varfarina ou com ácido acetilsalicílico. É necessária uma dose de ataque para obter o efeito antiplaquetário imediato. Dentre os efeitos adversos são relatados desconforto abdominal (via oral), hipotensão (via intravenosa), anormalidades no eletrocardiograma e casos de mielotoxicidade. TIENOPIRIMIDINAS – desta classe química está a ticlopidina e o clopidogrel. Ambos são inibidores da via do receptor ADP impedindo a sinalização via ADP que resultaria na ativação das plaquetas. TICLOPIDINA - leva a inibição máxima da agregação plaquetária dentro de 8-11 dias após início da terapia e persiste por algum tempo. Usada na dose terapêutica habitual de 250 mg por via oral uma ou duas vezes ao dia, na prevenção de trombose do stent (associado ao ácido acetilsalicílico – efeito sinérgico); na prevenção de acidente vascular encefálico trombótico em pacientes intolerantes ao ácido acetilsalicílico; previne eventos vasculares em pacientes cardíacos com angina estável. Os efeitos adversos incluem náusea, vômito, diarreia, neutropenia, trombocitopenia. CLOPIDOGREL – o início de ação antiplaquetária mais lenta, necessidade de uma dose de ataque (300-600 mg). A dose habitual é de 75 mg/dia por via oral. Equivale ao ácido acetilsalicílico na prevenção do acidente vascular encefálico e AN02FREV001/REV 4.0 13 quando associado ao AAS é tão eficaz quanto à ticlopidina e o ácido acetilsalicílico. O tratamento pode propiciar como efeito adverso fibrilação atrial, insuficiência cardíaca, hemorragia do trato gastrintestinal (associado ao ácido acetilsalicílico) e rara trombocitopenia. Os efeitos adversos são menos frequentes que a ticlopidina. ANTAGONISTAS DA GPIIb/IIIa - ligam-se ao receptor GPIIb/IIIa das plaquetas impedindo a ligação do fibrinogênio e de outros ligantes e, dessa forma, inibindo a agregação plaquetária. ABCIXIMAB - fragmento Fab de um anticorpo monoclonal humanizado dirigido contra o receptor GPIIb/IIIa, também se liga ao receptor de vibronectina nas plaquetas, nas células endoteliais vasculares e nas células musculares lisas. Usado com angioplastina percutânea para trombose coronariana. Administrado por via parenteral possui longa duração de ação e apresenta alto custo. A adição de abciximab à terapia antitrombótica reduz os eventos isquêmicos tanto em longo prazo quanto em curto prazo em pacientes submetidos à angioplastia coronariana de alto risco. Os efeitos adversos incluem sangramento, trombocitopenia, hemorragia intracerebral. EPIFIBATIDE - peptídeo sintético administrado por via parenteral utilizado como adjuvante da intervenção coronária percutânea ou aterectomia para evitar complicações isquêmicas. Possuicurta duração de ação, os efeitos adversos relatados são semelhantes ao abciximab. TIROFIBAN - análogo da tirosina não peptídeo atuando como inibidor específico e do receptor GPIIb/IIIb. Apresenta curta duração de ação, sendo administrado por infusão intravenosa geralmente associada com heparina. Os efeitos adversos são iguais ao abciximab, também se observar ainda que raramente a ocorrência de dissecção da artéria coronariana. AN02FREV001/REV 4.0 14 FIGURA 6 – MECANISMO DE AÇÃO DOS AGENTES ANTIPLAQUETÁRIOS FONTE: López-Palop & Sáez, 2006. Os agentes anticoagulantes são utilizados tanto para a prevenção quanto para o tratamento de doenças trombóticas. Existem quatro classes de agentes anticoagulantes: HEPARINA - composto glicosaminoglicano com grupos SO3 e COO - e sítios negativos na molécula que são responsáveis pela ligação com a antitrombina III (ATIII) e pela complexação com a protamina. As heparinas se dividem em heparina não fracionada ou de alto peso molecular e heparina fracionada ou de baixo peso molecular. É utilizada na terapia da trombose, embolia pulmonar, isquemia cerebral, pós-operatório, infarto e transplante de válvulas. Em casos graves de trombose a hepariana é utilizada em altas doses diariamente. HEPARINA NÃO FRACIONADA – combina-se com a antitrombina III e inibe a hemostasia secundária por meio da inativação não seletiva da trombina (fator IIa), do fator Xa, IXa e fator XIIa. Administrada três vezes ao dia por via subcutânea; AN02FREV001/REV 4.0 15 HEPARINA DE BAIXO PESO MOLECULAR - combina-se com a antitrombina III e inibe a hemostasia secundária por meio da inativação seletiva do fator Xa. Administrada uma vez ao dia por via subcutânea. Exemplos: enoxaparina, dalteparina e cetoparina. A heparina aumenta cerca de mais de mil vezes a velocidade de ligação da ATIII no fator de coagulação ativo. O fator Xa para ser inibido basta o contato com o complexo ATIII-heparina, diferente do fator IIa que precisa estar em contato com a heparina. Nesse caso a heparina LWM é suficiente. O principal efeito adverso da heparina é a hipersensibilidade caracterizada por um quadro de asma, urticária, rinite, febre e colapso. Além disso, é observada alopecia, hemorragia, lacrimejamento, tonteiras e vertigens e trombocitopenia. O efeito trombocitopênico é um dos efeitos mais críticos durante a terapia com heparina, resultando em sangramento grave e excessivo. Esse quadro é mais frequente em pacientes fazendo uso de heparina não fracionada do que com a heparina de baixo peso molecular. A reversão da trombocitopenia é realizada com a administração de um antagonista específico, o sulfato de protamina. A protamina é um peptídeo altamente básico que se combina com a heparina como um par iônico, formando um complexo estável desprovido de ação anticoagulante. VARFARINA – anticoagulante oral administrado na forma de sal dissódico e consiste numa mistura racêmica composta de quantidades iguais de dois enantiômeros (a forma levógira S é quatro vezes mais ativa que a forma dextrógira R). Seu efeito anticoagulante decorre da inibição da epóxido redutase hepática que catalisa a regeneração da vitamina k reduzida resultando na redução da síntese de fatores de coagulação II, VII, IX e X (vitamina k-dependente) e proteína C e S, fatores da coagulação. O efeito anticoagulante inicia-se após 8 a 12 horas após administração. AN02FREV001/REV 4.0 16 FIGURA 07 – MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTICOAGULANTES ORAIS FONTE: Golan e cols., 2009. A varfarina é aplicada na profilaxia e no tratamento da embolia pulmonar, trombose venosa profunda e embolia sistêmica. O tratamento deve ser iniciado com pequenas doses diárias de 5-10 mg de varfarina. É necessária uma monitorização do tempo de protrombina expresso como relação normalizada internacional (INR). Durante a terapia com varfarina devem-se considerar possíveis interações medicamentosas quando da coadministração com outros fármacos que se ligam extensivamente à albumina plasmática e com fármacos que induzem ou inibem as enzimas microssomais interferindo no metabolismo. O efeito anticoagulante da varfarina pode ser diminuído pela administração de vitamina K ou pela ingestão de alguns alimentos verdes, como salsa, couve, alface, devendo o paciente ser AN02FREV001/REV 4.0 17 orientado. Uma das contraindicações absolutas da terapia com varfarina são a gestação devido ao risco de distúrbios hemorrágicos e/ou defeitos congênitos com o feto e pacientes com tendência hemorrágica ou discrasia. Os efeitos anticoagulantes e o sangramento em excesso decorrente do uso da varfarina podem ser revertidos pela interrupção do fármaco e pela administração de grandes doses de vitamina K1 e plasma fresco congelado e concentrado. FONDAPARINUX – é um pentassacarídeo composto dos cinco carboidratos essenciais necessários para a ligação da ATIII; trata-se de um inibidor indireto específico do fator Xa. Utilizado na profilaxia e no tratamento da trombose venosa profunda e da embolia pulmonar. Os efeitos adversos são hemorragia, trombocitopenia (de incidência menor que o uso da heparina), anormalidades da prova hepática e reações anafiláticas; LEPIRUDINA/ DESIRUDINA/ BIVALIRUDINA – são polipeptídeos recombinados baseados na proteína hirudina da sanguessuga medicinal ligam-se ao sítio ativo da trombina atuando como um inibidor direto. São utilizados na trombocitopenia induzida pela heparina (lepirudina), profilaxia contra a trombose venosa profunda (desirudina) e anticoagulação em pacientes submetidos à angiografia e angioplastia coronariana. Os efeitos adversos relacionados ao uso desses análogos da hirudina consistem em insuficiência cardíaca, hemorragia gastrintestinal, sangramento, hipertensão ou hipotensão, paralisia de nervos periféricos e faciais e insuficiência renal. São contraindicados em pacientes com sangramento ativo significativo, com hipertensão grave, no comprometimento renal e na gravidez. Os agentes fibrinolíticos atuam na lise rápida dos trombos por meio da catálise da serina protease, a plasmina, a partir de seu zimogênio precursor, o plasminogênio. A plasmina digere a rede de fibrina e fatores de coagulação inespecificamente, eliminado os trombos. Consequentemente, o efeito adverso comum a todos os agentes fibrinolíticos é a hemorragia. AN02FREV001/REV 4.0 18 FIGURA 8 – MECANISMO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ANTIFIBRINOLÍTICOS FONTE: Katzung, 2003. ÁCIDO AMINOCAPROICO - análogo da lisina que se liga ao plasminogênio e à plasmina, inibindo-os, atuando como potente inibidor da fibrinólise revertendo os estados de fibrinólise excessiva. Os efeitos adversos consistem em miopatia induzida por fármacos, necrose muscular, bradiarritmia e hipotensão; ESTREPTOQUINASE - proteína produzida por estreptococos beta- hemolíticos que formam um complexo não covalente e estável com o plasminogênio numa proporção 1:1. Após a ligação há uma alteração conformacional no plasminogênio que passa a expor o local ativo, formando plasmina livre no plasma. A administração é na forma de infusão intravenosa numa dose de ataque de 250.000 U, seguida de 100.000 U/h, durante 24-72 horas. Os pacientes com anticorpos antiestreptocócicos podem desenvolver um quadro de febre, reações alérgicas e resistência ao tratamento. Os efeitos adversos incluem hemorragia, AN02FREV001/REV 4.0 19 alergia, anafilaxia e febre. A estreptoquinase pode desencadear uma resposta antigênica nos seres humanos, fazendo com que seu uso anterior se torne uma contraindicação; UROQUINASE - enzima serina protease isolada de cultura de células renais humanas, que converte diretamente o plasminogênio em plasmina ativa. A dose de ataque de300.000 U são administradas durante 10 minutos e a dose de manutenção de 300.000 U/h é administrada durante 12 horas. O fator ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) é uma serina protease liberada pelas células endoteliais capaz de se ligar à fibrina por meio de locais de lisina na extremidade aminoterminal e ativar o plasminogênio. Esse ativador possui maior especificidade por plasminogênio ligado à fibrina, o que limita a fibrinólise. O t- PA humano pode ser produzido por tecnologia de DNA recombinante. Possibilitando na clínica a utilização dos fármacos: ALTEPLASE - um t-PA humano não modificado de alto custo; inicialmente administrada na forma de infusão intravenosa de 60 mg e, a seguir, de 40 mg numa taxa de 20 mg/h; RETEPLASE - um t-PA humano com remoção de algumas sequências de aminoácidos; administrada em duas injeções intravenosas de 10 U cada, na forma de bolus a intervalo de 30 minutos. 4 FARMACOTERAPÊUTICA DAS DISLIPIDEMIAS As hiperlipidemias ou hiperlipoproteinemias são distúrbios metabólicos que resultam no aumento da concentração plasmática de espécies de glicoproteínas. Resultando em sequelas graves como pancreatite aguda, aterosclerose e complicações cardiovasculares (doença cardíaca coronariana, acidente vascular encefálico, aneurisma, gangrena, infarto e doença vascular periférica). AN02FREV001/REV 4.0 20 Os lipídios e o colesterol são transportados no sangue na forma de complexos macromoleculares de lipídios associados a proteínas (lipoproteínas). Este complexo consiste num núcleo central de lipídio hidrofóbico (triglicerídeos ou ésteres de colesterol) envolto por um revestimento mais hidrofílico de compostos polares (fosfolipídios, colesterol livre e apoliproteínas associadas). As lipoproteínas podem ser classificadas em: HDL, LDL, VLDL e quilomícrons. FIGURA 9 - METABOLISMO DO COLESTEROL FONTE: Katzung, 2003. O transporte do colesterol segue a via exógena e endógena. Via Exógena do Colesterol • O colesterol e os TGS absorvidos pelo TGI são transportados na linfa e, a seguir, no plasma sob a forma de quilomícrons até os capilares no músculo e AN02FREV001/REV 4.0 21 tecido adiposo. Nesses locais, os TGS do núcleo são hidrolisados pela lipoproteína lipase, e os ácidos graxos livres resultantes são captados pelos tecidos; • Os quilomícrons remanescentes que ainda contêm ésteres de colesterol passam pelo fígado e ligam-se aos hepatócitos e sofrem endocitose; • O colesterol é liberado no interior dos hepatócitos e pode ser armazenado, oxidado a ácidos biliares ou secretado na bile na forma inalterada; alternativamente também podem alcançar a via endógena de transporte de lipídios. Via Endógena do Colesterol • O colesterol e o TGS recém-sintetizados são transportados do fígado na forma de VLDL até os músculos e tecido adiposo, onde os TGS sofrem hidrólise e os ácidos graxos resultantes penetram nos tecidos; • As partículas de lipoproteínas tornam-se menores, mas com complemento total de ésteres de colesterol transforma-se em LD, que constitui a fonte de colesterol para a incorporação nas membranas celulares e para a síntese de esteroides e ácidos biliares; • As células captam as LDL por endocitose por meio dos receptores de LDL que reconhecem as apolipoproteínas de LDL; • O colesterol pode retornar ao plasma a partir dos tecidos em partículas de HDL. O colesterol é esterificado com ácidos graxos de cadeia longa nas partículas de HDL, e os ésteres de colesterol resultantes são subsequentemente transportados para partículas de VLDL ou LDL por uma proteína de transferência presente no plasma. As dislipidemias são classificadas em primárias, quando geneticamente determinada, e secundárias, decorrente de outras patologias como diabetes, alcoolismo, síndrome nefrótica, insuficiência renal crônica e hipotireoidismo. AN02FREV001/REV 4.0 22 FIGURA 10 – CLASSIFICAÇÃO DAS DISLIPIDEMIAS PRIMÁRIAS FONTE: Katzung, 2003. ÁCIDO NICOTÍNICO (NIACINA) – indicado em casos de baixo nível de HDL e/ou com ligeira elevação das LDL ou de triglicerídeos e em hiperlipidemia combinada familiar. Esse agente diminui a liberação de ácidos graxos livres do tecido adiposo, aumentando o tempo de permanência da apoA I no plasma e reduzindo os níveis de LDL, triglicerídeos e aumento do nível de HDL. O ácido nicotínico está disponível nas formas de niacina cristalina (de rápida dissolução) e niacina de liberação prolongada. A posologia inicial é de 100 mg duas ou três vezes ao dia, seguido de um aumento gradual da dose até 2-6 g/dia. Podem ser associados com resinas, fibratos e estatinas. Durante o tratamento é importante monitorar a função hepática e o nível glicêmico. Os efeitos adversos são intenso rubor e calor, náusea, vômito e diarreia (administrar após refeição); hepatotoxicidade; aumento na concentração de ácido úrico e elevação do nível glicêmico; ressecamento da mucosa e pele e taquicardia. O tratamento é contraindicado na diabetes, gota, gravidez (teratogênico) e hepatopatias. AN02FREV001/REV 4.0 23 RESINAS DE LIGAÇÃO DE ÁCIDOS BILIARES - ligam-se aos ácidos biliares impedindo a circulação êntero-hepática, reduzindo dessa forma o nível de LDL em 8-24% e aumentando o nível de HDL em 5%. A colestiramina, colestipol e colesevelam são os fármacos dessa classe que atuam como resinas permutadoras de ânions que sequestram ácidos biliares. São administrados na forma de sais de cloreto insolúveis em água e assim não são absorvidos no intestino exercendo efeito sistêmico mínimo. Esses agentes são indicados na hipercolesterolemia e em casos de prurido em pacientes com colestase e acúmulo de sais biliares. Pode ser associado com ácido nicotínico e estatinas. Os efeitos adversos incluem elevação do nível de trigicerídeos, constituindo uma contraindicação a hipertrigliceridemia; constipação, flatulência, esteatorreia e distensão abdominal; ressecamento e descamação da pele; má absorção de vitamina K e de ácido fólico, levando ao risco de sangramento e redução da absorção de vitaminas lipossolúveis. O tratamento das resinas sequestradoras e fármacos como digoxina e varfarina levam a ausência de resposta clínica desses últimos, pois ocorre ligação entre os fármacos; FIBRATOS- indicados no tratamento da hipertrigliceridemia e disbetalipoproteinemia tipo III. Sendo considerados os fármacos de primeira escolha para hipertrigliceridemia. Podem ser utilizados em combinação com as estatinas para hiperlipidemia ou quando os níveis de HDL estão diminuídos. São fármacos desta classe: clofibrato (protótipo), genfibrozil e análogos do ácido fíbrico, como fenofibrato, bezafibrato e ciprofibrato. Produzem acentuada redução dos níveis de VLDL e triglicerídeos e aumento de 10% no nível de HDL. Os efeitos adversos dos fibratos são náusea, formação de cálculos biliares de colesterol, raramente pode causar miopatia (quando associados a estatinas), erupções cutâneas, hipocalemia, arritmia, impotência e alopecia. Alguns fibratos podem causar potencialização de fármacos anticoagulantes orais, como a varfarina devido competição pelas proteínas plasmáticas. A terapia das dislipidemias com a associação de fibratos e estatinas leva a um risco maior de miosite e de miopatia (rabdomiólise). ESTATINAS – inibem HMG-CoA redutase resultando na diminuição do nível de LDL em 25-50% e de triglicerídeos em 10-25% e também aumento do nível de HDL em 5%. Outras ações farmacológicas estão sendo relacionadas às estatinas AN02FREV001/REV 4.0 24 como melhora na função endotelial; redução da função endotelial, da inflamação vascular, da agregação plaquetária; aumento da neovascularização do tecido isquêmico; estabilização da placa aterosclerótica; ações antitrombóticas; aumento dafibrinólise; indução do processo de apoptose dos osteoclastos e aumento na atividade de síntese dos osteoblastos. Dessa forma, as estatinas são indicadas para o tratamento da hipercolesterolemia, aterosclerose coronariana e profilaxia da aterosclerose, doenças inflamatórias crônicas, doença vascular periférica e diabetes tipo II. As estatinas disponíveis são: lovastatina, pravastatina, sinvastatina, fluvastatina, atorvastatina e rosuvastatina. Algumas diferenças são observadas entre estes fármacos, como: Sinvastatina, lovastatina e pravastatina são inibidores competitivos da HMG-CoA redutase enquanto que a inibição pela atorvastatina é prolongada; Atorvastatina e Rosuvastatina são as estatinas mais potentes e a fluvastatina a menos potente. AN02FREV001/REV 4.0 25 FIGURA 11 – MECANISMO DE AÇÃO DAS ESTATINAS FONTE: Golan e cols., 2009. As estatinas são bem absorvidas por via oral e sofrem extenso efeito de primeira passagem. A sinvastatina é um profármaco de lactona inativa que depende de metabolização hepática para transformação na sua forma ativa. Recomenda-se que a administração das estatinas seja à noite, devido à biossíntese de colesterol AN02FREV001/REV 4.0 26 ocorrer ao dia. Os efeitos adversos das estatinas consistem em lesão hepática, dor muscular, miopatias, miosite que pode evoluir para rabdomiólise, insuficiência renal aguda, flatulência, diarreia e hipersensibilidade (exantemas). A associação de um fármaco do tipo estatina e niacina ou genfibril aumenta o risco a rabdomiólise. As doses dos principais fármacos utilizados na clínica para tratamento das dislipidemias estão representadas no quadro abaixo: AN02FREV001/REV 4.0 27 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS BRODY, T. M. et al. Farmacologia Humana da Molécula à Clínica. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clínica. Fundamentos da Terapêutica Racional. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. GOLAN, D. E. et al. Princípios de Farmacologia. A base fisiopatológica da farmacoterapia. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. GOODMAN, L. S. et al. The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: McGraw-Hill, 2006. Guia de Remédios. 9. ed. São Paulo: Escala, 2008/ 2009. GUIMARÃES, J. I.; cols. II Diretrizes para o diagnóstico e tratamento da insuficiência cardíaca. Arq. Bras. Cardiol. Sp IV, v. 79, 2002. KATZUNG, B. G. Farmacologia Básica & Clínica. 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