Apostila Farmacoterapeutica Dor Inflamação

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AN02FREV001/REV 4.0 
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PROGRAMA DE EDUCAÇÃO CONTINUADA A DISTÂNCIA 
Portal Educação 
 
 
 
 
 
 
 
CURSO DE 
FARMACOTERAPÊUTICA NA DOR E 
INFLAMAÇÃO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Aluno: 
 
EaD - Educação a Distância Portal Educação 
 
 
 
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CURSO DE 
FARMACOTERAPÊUTICA NA DOR, E 
INFLAMAÇÃO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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são dados aos seus respectivos autores descritos nas Referências Bibliográficas. 
 
 
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SUMÁRIO 
 
 
1 FARMACOTERAPÊUTICA DO PROCESSO INFLAMATÓRIO E DA DOR 
1.1 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS 
1.2 ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS 
1.3 FÁRMACOS ANALGÉSICOS OPIOIDES 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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1 FARMACOTERAPÊUTICA DO PROCESSO INFLAMATÓRIO E DA DOR 
 
 
A inflamação consiste em uma resposta dos organismos vivos a estímulos 
lesivos, desencadeando uma série de alterações funcionais e morfológicas nos 
tecidos. As causas da inflamação podem ser os agentes químicos (ácidos/bases, 
acetilcolina), agentes biológicos (reações imunológicas e patógenos) e agentes 
físicos (raios, queimadura solar e traumatismos). Os sinais clássicos da inflamação 
são calor, edema, rubor e dor, caso esses sinais venham a persistir podem 
ocasionar perda da função daquele tecido. 
A inflamação aguda é uma resposta inicial e imediata a um agente agressor. 
É caracterizada pela curta duração, pela exsudação e migração leucocitária. A 
inflamação crônica segue à inflamação aguda e caracteriza-se pela duração 
prolongada, semanas ou meses, o local inflamado apresenta linfócitos, macrófagos 
e ocorre intensa proliferação celular. 
As células envolvidas no processo inflamatório são: 
 Mastócitos (receptores para IgE, C3a e C5a) que liberam a histamina; 
 Leucócitos polimorfonucleares que secretam enzimas lisossomais; 
 Monócitos e macrófagos que liberam enzimas, componentes do 
sistema complemento, eicosanoides, fator tecidual, interferon, interleucina- 1 e 
lipocortina; 
 Plaquetas que liberam tromboxano A2, fator de ativação plaquetária, 
radicais livres e proteínas catiônicas pró-inflamatórias; 
 Endotélio vascular libera óxido nítrico, prostaglandinas e endotelina. 
 
Os processos vasculares, aumento da permeabilidade, migração 
leucocitária, quimiotaxia e fagocitose se fazem por ação de substâncias químicas 
produzidas pelo organismo localmente ou provenientes da circulação que são 
chamadas de mediadores químicos ou mediadores inflamatórios (Figura 1). 
 
 
 
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FIGURA 1 – MEDIADORES INFLAMATÓRIOS E SEU PAPEL NO PROCESSO 
INFLAMATÓRIO 
 
FONTE: O autor. 
 
 
A principal alteração vascular que ocorre durante o processo inflamatório por 
meio da ação de mediadores inflamatórios e a vasodilatação levando ao aumento de 
fluxo sanguíneo proporcionando o rubor e calor, percebidos no local da injúria. A 
alteração da permeabilidade celular resulta na formação de lacunas endoteliais, 
reorganização do citoesqueleto por meio de retração endotelial, extravasamento de 
água, eletrólitos, proteínas, fibrina, fibrinogênio para o interstício, formando um fluido 
inflamatório extravascular com alta concentração de proteínas, de detritos celulares 
e de alta densidade, denominado exsudato. A migração leucocitária leva a chegada 
de leucócitos ao local da inflamação onde desempenham as seguintes funções: 
ingerir agentes ofensivos, destruição de patógenos, degradação do tecido necrótico 
e de corpos estranhos e indução da lesão tecidual por liberação de enzimas, 
 
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mediadores químicos e radicais tóxicos de oxigênio. Para exercer essas funções os 
leucócitos necessitam passar pelas etapas de: 
 Rolagem, papel importante das selectinas L, E, P e integrinas VCAM-1 e 
ICAM-1; 
 Ativação, papel das selectinas L, E, P e integrinas VCAM-1 e ICAM-1; 
 Aderência; 
 Transmigração, fenômeno de diapedese e quimiotaxia. 
 
No local da injúria, a membrana fosfolipídica é alvo de um processo de 
clivagem mediado pela enzima fosfolipase A2 e fosfolipase C. Essas fosfolipases 
são ativadas por uma variedade de mediadores intracelulares e extracelulares. A 
oxigenação de ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa leva a formação de 
eicosanoides, compostos de vinte átomos de carbono com ligações insaturadas. O 
ácido araquidônico (AA) é o principal precursor de prostaglandinas em mamíferos 
formado a partir da clivagem da membrana. Esse precursor após estímulos 
mecânicos, físicos ou químicos, é oxidado por duas vias de reação catalisadas pelas 
enzimas ciclo-oxigenases (COX) e lipo-oxigenases (LOX). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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FIGURA 2 - VIAS DE LIBERAÇÃO E METABOLISMO DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO. 
AA (ÁCIDO ARAQUIDÔNICO), EET (ÁCIDO EPOXIEICOSATRIENOICO), HETE 
(ÁCIDO HIDROXIEICOSATRETRAENOICO) 
 
 
FONTE: Katzung, 2003. 
 
 
As ciclo-oxigenases ou prostaglandina endoperóxido sintetases estão 
associadas à membrana fosfolipídica e transformam o ácido araquidônico em PGG2 
e PGH2. Três isoformas foram identificadas, a COX-1 - enzima constitutiva, presente 
nas células em condições fisiológicas, principalmente nas células endoteliais, 
mucosa de estômago e rins; COX-2 - enzima induzida pela presença de citocinas, 
 
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fatores de crescimento ou LPS, expressa por diversos tipos celulares, como 
macrófagos, neutrófilos e eosinófilos e a COX-3 - variante catalítica da ciclo-
oxigenase que se encontra distribuída principalmente no córtex cerebral, medula 
espinhal e coração e é a mais sensível a ação do acetoaminofeno (paracetamol) do 
que a COX-1 e COX-2. A lipo-oxigenase (5-LOX, 12-LOX e 15-LOX) atua no 
metabolismo do ácido araquidônico levando à formação de leucotrienos (LT), 
mediadores envolvidos na inflamação e na hipersensibilidade dolorosa, por 
aumentar a permeabilidade vascular e atrair leucócitos. Os leucotrienos LTC4, LTD4 
e LTE4 causam vasoconstrição, broncoespasmo e aumento da permeabilidade 
vascular; o LTB4 é um potente agente quimiotático para neutrófilos, eosinófilos e 
monócitos, que atua como estimulante da produção de superóxidos pelos 
neutrófilos. 
Os fármacos utilizados para controle do processo inflamatório e dos sinais 
decorrente do mesmo são os anti-inflamatórios, que compreende os anti-
inflamatórios não esteroidais e os esteroidais, como descritos a seguir. Esses 
fármacos diferem quanto à estrutura química, grau de ação analgésica e anti-
inflamatória. 
 
 
1.1 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS 
 
 
Fármacos que apresentam propriedades analgésicas, antipiréticas e anti-
inflamatórias tendo como indicação terapêutica, o alívio da dor e da interrupção do 
processo responsável pela lesão tecidual. São classificados segundo a ação sobre a 
enzima ciclo-oxigenase em: 
 
Inibidores Não Seletivos da COX: 
 Salicilatos (Aspirina, Diflunisal); 
 Derivados da pirazolona (Fenilbutazona, Oxifenilbutazona); 
 Derivados indólicos (Indometacina, Sulindaco); 
 Derivados do ácido arilacético (Diclofenaco); 
 
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 Derivados do ácido propiônico (Ibuprofeno, Naproxeno, Cetoprofeno, 
Flurbiprofeno); 
 Derivados do oxicam (Piroxicam, Tenoxicam); 
 Derivados pirrolopirrol (Cetorolaco). 
 
Inibidores Preferenciais da COX-2: 
 Nimesulida; 
 Meloxicam; 
 Nabumetona. 
 
Inibidores Seletivos da COX-2: 
 Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib, Lumiracoxib, Parecoxib. 
 
Analgésicos e Antipiréticos de Baixa Ação Anti-inflamatória: 
Dipirona (Metamizol); 
 Paracetamol. 
 
O mecanismo de ação anti-inflamatório destes fármacos resulta na inibição 
irreversível da enzima COX através de uma reação de acetilação de um dos 
resíduos de serina da enzima, o que ocasiona na inibição da formação de 
mediadores prostaglandinas e tromboxano A2. O retorno da atividade enzimática 
depende de uma nova síntese. A ação analgésica se dá pela inibição da formação 
de prostaglandinas, que induzem à hiperalgesia ao afetar a propriedade de 
transdução das terminações nervosas livres através da redução do limiar da dor. Os 
anti-inflamatórios não esteroidais bloqueiam o mecanismo de sensibilização à dor 
induzido pela bradicinina, TNF-alfa, interleucinas e outras substâncias algésicas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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FIGURA 3 – MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO 
ESTEROIDAIS (AINE) 
 
 
 
FONTE: Informativo Arcoxia®. 
 
 
Durante o estado febril, a infecção através da geração de pirógeno IL, TNF-
alfa, interferons induzem à produção de prostaglandinas no hipotálamo, elevando 
assim, o seu ponto de termorregulação. Dessa forma, o anti-inflamatório não 
esteroidal ao inibir a formação de prostaglandinas atua reduzindo a temperatura 
corporal. Além do efeito anti-inflamatório, analgésico e antipiréticos, tais fármacos 
impedem a atividade plaquetária, ao inibir a síntese de prostanoides como o 
tromboxano A2, que estimula a agregação plaquetária e a prostaglandina PGI2, que 
inibe a agregação. As doses necessárias para o efeito antiplaquetário é menor que a 
dose requerida para o efeito anti-inflamatório. Dessa forma, o tratamento com anti-
inflamatórios propicia um prolongamento do tempo de sangramento. 
 
 
 
 
 
 
 
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FIGURA 4 – CARACTERÍSTICAS DOS INIBIDORES NÃO SELETIVOS DA COX E 
INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2 
 
FONTE: KD Tripathi, 2006. 
 
 
SALICILATOS - ação anti-inflamatória (inibição irreversível da COX pela 
reação de acetilação COX), ação analgésica (dor de baixa intensidade, reduz 
sensibilização das terminações nervosas mediada por prostaglandinas), ação 
antipirética (promove sudorese por reajustar o termostato hipotalâmico), efeitos 
metabólitos (produção de calor decorrente do aumento do metabolismo celular; 
redução da glicemia (maior utilização de glicose); efeito uricosúrico (doses acima de 
5g/dia) e afeta a homeostasia ao inibir a agregação plaquetária aumentando o tempo 
de sangramento. 
Os salicilatos são metabolizados formando o ácido salicílico que mantém as 
propriedades farmacodinâmicas, se liga extensivamente às proteínas plasmáticas 
(80%), sua excreção se dá por filtração glomerular e secreção tubular, seu tempo de 
meia-vida é de 15-20 minutos. De acordo com sua cinética de eliminação, os 
salicilatos ser utilizados com cautela em pacientes com comprometimento renal. Sua 
 
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excreção é facilitada pela alcalinização da urina. Dentre os efeitos adversos, são 
relatados principalmente, lesão da mucosa gástrica e ulceração péptica e reações 
de hipersensibilidade. Em casos de intoxicação, dose acima de 15-30 g, instala-se 
um quadro de síndrome do salicismo caracterizado por tontura, zumbido, vertigem, 
comprometimento audição e visão, excitação e confusão mental, hiperventilação e 
desequilíbrio eletrolítico. O tratamento do envenenamento por salicilato consiste na 
administração de líquidos, eletrólitos e glicose, lavagem gástrica, hemodiálise e 
vitamina K. 
 
DERIVADOS DA PIRAZOLONA – compreende a fenilbutazona, 
oxifembutazona e dipirona. A fenilbutazona e o metabólito oxifembutazona são 
potentes agentes anti-inflamatórios, mas possuem baixo efeito antipirético e 
analgésico. O uso prolongado destes fármacos leva a alta toxicidade 
(agranulocitose), maior do que observado com os salicilatos. O efeito uricosúrico 
também é maior que o dos salicilatos. As principais indicações terapêuticas incluem 
a artrite reumatoide, gota e febre reumática. 
A dipirona é um potente analgésico e antipirético de ação imediata. Pode ser 
administrado por via oral, intramuscular (provoca dor local) e intravenosa (queda de 
pressão arterial profunda). Os efeitos colaterais relatados com a dipirona são 
reações de hipersensibilidade, choque, agranulocitose e leucopenia; 
 
INDOMETACINA - derivado indeno-acético inibidor competitivo da COX, 
relativamente seletivo para COX-1. Exerce efeito anti-inflamatório e antipirético. 
Como analgésico não é indicado, os efeitos tóxicos são dependentes da dose. É 
indicado no tratamento da osteoartrite (50 a 70 mg, 3 vezes ao dia). Os efeitos 
adversos relatados incluem distúrbios do trato gastrintestinal (náusea, diarreia e 
sangramento gástrico), distúrbios centrais (cefaleia, depressão, anorexia) e anemia 
aplástica. São contraindicação para o tratamento com indometacina pessoas 
operam máquinas e dirigem veículos, pacientes psiquiátricos, epilépticos, paciente 
renal, gestantes e crianças; 
 
DICLOFENACO - derivado heteroarilacético de efeito anti-inflamatório, 
analgésico e antipirético. Exerce pouca ação antiplaquetária. É capaz de reduzir a 
 
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quimiotaxia de neutrófilos e a produção de superóxidos no local inflamado. Indicado 
terapeuticamente na artrite reumatoide, osteoartrite, bursite, condições inflamatórias 
pós-traumáticas e pós-operatórias. O sangramento gástrico e a ulceração são 
efeitos adversos menos comuns. Pode ocorrer leve dor epigástrica, cefaleia, tontura 
e erupção cutânea com o tratamento; 
 
PARACETAMOL (ACETOAMINOFENO) - derivado do para-aminofenol de 
efeito antipirético satisfatório e efeito analgésico de ação central (eleva o limiar da 
dor). Apresenta fraco efeito anti-inflamatório, e se mostra mais ativo sobre a COX do 
cérebro (COX-3). É bem tolerado nas doses terapêuticas, mas pode ocasionar como 
efeito adverso náusea e raramente leucopenia. Não é pouco comum a intoxicação 
por paracetamol, tendo em vista que é um fármaco bastante conhecido e de venda 
livre. O quadro de intoxicação por paracetamol ocorre quando utilizado em dose 
igual ou superior a 3 g/dia levando ao acúmulo de um metabólito altamente reativo – 
o N-acetil-p-benzoquinona. Esse metabólito acumulado tem sua reação de 
glicuronidação hepática saturada, passando a se ligar covalentemente às proteínas 
nos hepatócitos e nos túbulos renais ocasionando necrose. Os sintomas iniciais da 
intoxicação são náusea, vômito, dor abdominal e hipersensibilidade hepática. Após 
12-18 horas ocorre necrose hepática, necrose tubular renal, quadro de hipoglicemia 
e coma. Em 48 horas, o paciente apresenta icterícia, insuficiência hepática e pode ir 
a óbito. O tratamento da intoxicação por paracetamol se dá por lavagem gástrica, 
indução vômito e carvão ativo. A administração de N- acetilcisteína ou metionina por 
via intravenosa ou oral se faz necessário, já que esses agentes repõem as reservas 
hepáticas de glutation e impede a ligação do metabólito tóxico a outros constituintes 
celulares. A intoxicação por paracetamol é mais comum em crianças, na forma de 
ingestão acidental ou doses inadequadas. As crianças apresentam uma capacidade 
menor de metabolização e, dessa forma, há maior tendência de acúmulo do 
metabólito reativo; 
 
INIBIDORES SELETIVOS DE COX-2 – os agentes anti-inflamatórios que 
possuem em sua estrutura química o grupamento sulfona e sulfonamida são mais 
seletivos e interagem mais com a isoforma COX-2. Os coxibes como são 
representados pelos fármacos celecoxibe, rofecoxibe, valdecoxibe, parecoxibe (pró-
 
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fármaco do valdecoxibe), etoricoxibe e lumiracoxibe. São fármacos indicados para 
distúrbios inflamatórios severos, como osteoartrite e na dor do pós-operatório. 
Exerce efeitos adversos mais suaves que os anti-inflamatórios não seletivos. 
Entretanto, podem ocasionar com os tratamentos em longo prazo efeitos adversosmais graves relacionados ao sistema cardiovascular e renal. Nesses sistemas, a 
COX-2 exibe papel de enzima constitutiva, propiciando a formação de 
prostaglandinas no aparelho justaglomerular. 
Essas prostaglandinas promovem vasodilatação e aumento do fluxo 
sanguíneo renal. Quando a atividade da COX-2 é inibida, o paciente passa a 
apresentar edema, gerado pela retenção de líquido e sal, precipitação de 
insuficiência cardíaca e elevação da pressão arterial. Além disso, os coxibes não 
afetam a síntese de tromboxano A2, o que pode ocasionar em efeitos pró-
trombóticos e aumento do risco de acidente cardiovascular. 
Atualmente, a venda de coxibes só é realizada por meio de retenção de 
receita, a fim de evitar casos graves e óbitos de pacientes comprometidos com a 
utilização destes fármacos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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FIGURA 5 – AGENTES ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS MAIS 
PRESCRITOS NA CLÍNICA 
 
 
FONTE: Katzung, 2003. 
 
 
 
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QUADRO REPRESENTATIVO DAS VANTAGENS E DESVANTAGENS DOS 
DIVERSOS AINES 
 
 
FONTE: Moreno, 2009. 
 
 
1.2 ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS 
 
 
Os anti-inflamatórios esteroidais ou chamados corticosteroide são análogos 
sintéticos dos glicocorticoides e mineralocorticoides naturais. Esses são produzidos 
e secretados pelo córtex da suprarrenal a partir do colesterol e constituem 
compostos de 21 átomos de carbono com um núcleo pentano peridrofenantreno 
(esteroide). A síntese de corticosteroides ocorre sob influência do ACTH (hormônio 
adrenocorticotrópico) produzido pela adeno-hipófise, que aumenta a disponibilidade 
de colesterol para a conversão em pregenolona e que induz às enzimas 
 
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esteroidogênicas. A taxa normal de secreção dos dois principais corticoides nos 
seres humanos compreende: 
 Hidrocortisona – 10 mg/dia (principalmente secretada pela manhã); 
 Aldosterona – 0,125 mg/ dia. 
 
Os corticosteroides sintetizados são transportados no sangue pela globulina 
ligadora de corticosteroides (70%), albumina plasmática (22%) e o restante 
encontram-se livre na corrente sanguínea. Diversas ações fisiológicas são mediadas 
pelos corticosteroides e como os fármacos são análogos pode-se observar influência 
em diversos processos fisiológicos durante a terapia com os corticosteroides 
sintéticos, como ação sobre: 
 
 Metabolismo de carboidratos e proteínas - os corticosteroides 
promovem menor utilização de glicose na periferia, maior degradação de proteínas, 
estimula a lipólise e a gliconeogênese (aumentando a transcrição de enzimas como 
a fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK), a glicose 6-fosfatase e frutose-2,6-
bifosfatase, resultando no aumento do nível glicêmico. No músculo, há uma menor 
captação de aminoácidos e proteínas, favorecendo a proteólise e redução da síntese 
de proteínas; 
 
 Metabolismo de lipídios – estimula a lipólise que leva a um aumento de 
ácidos graxos livres, facilitação da ação de outros agentes sobre os adipócitos, 
redistribuição da gordura corporal observando-se acúmulo de tecido adiposo no 
dorso do pescoço, na face e na área clavicular; 
 
 Equilíbrio hídrico-eletrolítico – aumenta a reabsorção de sódio e 
excreção de potássio e de H+ favorecendo a formação de edema; 
 
 Metabolismo do cálcio – reduz a absorção intestinal do cálcio e 
aumenta sua excreção renal, estimula a atividade dos osteoclastos e inibe a dos 
osteoblastos enfraquecendo a matriz óssea; 
 
 
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 Sistema cardiovascular – efeito mineralocorticoide que intensifica a 
reatividade vascular a substâncias vasoativas e aumenta a expressão de receptores 
adrenérgicos na parede dos vasos; 
 
 Sistema nervoso – excitação cerebral, alteração do comportamento e 
do humor e quadro psicótico. 
Os corticosteroides exercem seu efeito anti-inflamatório e imunossupressor 
através da indução da expressão gênica de lipocortina nos macrófagos, endotélio e 
fibroblastos, essa proteína inibe a fosfolipase A2 resultando na redução da 
expressão de prostaglandinas, leucotrienos e fator de ativação plaquetária; da 
regulação negativa dos genes das citocinas nos macrófagos, células endoteliais e 
linfócitos que leva a menor produção de interleucinas (IL-1, -2, -3, -6), TNF- GM-
CSF e interferon- promovendo assim a supressão da proliferação dos fibroblastos, 
da função dos linfócitos T e interfere na quimiotaxia, da redução na produção de 
mediadores de fase aguda por macrófagos e células endoteliais, da redução da 
produção da ELAM-1 e ICAM-1 nas células endotelias envolvidas na adesão dos 
leucócitos, da inibição da liberação de LT-C4 e histamina mediada pela IgE dos 
basófilos e da redução na produção de colagenase e estromolisina, prevenindo a 
destruição tecidual. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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FIGURA 6 – MECANISMO DE AÇÃO DOS CORTICOSTEROIDES 
 
 
FONTE: Lougui, 2007. 
 
 
Os corticosteroides são utilizados principalmente na terapia da inflamação e 
como imunossupressor na asma, conjuntivite alérgica e rinite, podem ainda ser 
indicados nos estados de hipersensibilidade, nas doenças neoplásicas (leucemia), 
na redução do edema cerebral em pacientes com tumores, reposição para 
insuficiência da suprarrenal e na síndrome da angústia respiratória do recém-
nascido. 
As preparações farmacêuticas disponíveis de corticosteroides incluem os 
cremes, pomadas, loções, soluções oftálmicas e aerossol. Podem ser administrados 
por via oral e parenteral (intravenosa, intramuscular e intrassinovial). Os fármacos 
corticosteroides apresentam boa penetração nas células através de difusão passiva. 
Ligam-se extensivamente as proteínas plasmáticas e seu metabolismo envolve 
 
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reações de oxidação e redução, seguido de conjugação para formar compostos 
hidrossolúveis. 
Os principais corticosteroides estão representados na figura a seguir: 
 
 
FIGURA 7 - POTÊNCIAS RELATIVAS E DOSES EQUIVALENTES DE 
CORTICOSTEROIDES. 
 
FONTE: O autor. 
 
 
Os corticosteroides são bastante utilizados na terapia da asma e outros 
distúrbios do trato respiratório envolvidos com processo inflamatório, como a 
sinusite, na forma de aerossóis, como a beclometasona (50-250 mcg/jato), 
budesonida (solução nebulização 0,25 mcg/ml e inalador em pó 200 mcg/dose), 
flunisolida (250 mcg/jato), fluticasona (50-250 mcg/jato) e triancinolona (100 
mcg/jato). 
Os efeitos adversos dos corticosteroides estão relacionados com sua ação 
sobre diversos processos fisiológicos. Os efeitos indesejáveis relacionados à 
interrupção abrupta da terapia com glicocorticoides são insuficiência da suprarrenal 
decorrente da supressão do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal. Dessa forma, 
 
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recomenda-se a interrupção do corticosteroide de forma gradual da dose até sua 
total retirada. O uso contínuo de altas doses de corticosteroides resulta em 
complicações sistêmicas, insuficiência da glândula suprarrenal e síndrome 
iatrogênica de Cushing, que decorre da exposição de corticosteroide na circulação 
sanguínea por excesso do fármaco. Essa síndrome também resulta por aumento na 
secreção de ACTH ou elevação na produção adrenal. 
A síndrome de Cushing caracteriza-se por inúmeros sinais como aumento da 
pressão arterial, dificuldade de cicatrização, elevação da glicemia, aumento da 
pressão arterial, catarata, face em forma arredondada e bochechas vermelhas, 
obesidade, aumento do apetite, aumento da gordura abdominal, acúmulo de gordura 
no dorso (corcova de búfalo), risco de osteoporose, necrose avascular do fêmur, 
equimoses e estrias, adelgamento da pele, braços e pernas finas (atrofia muscular), 
aumento de suscetibilidade a infecções e quadro de euforia alternado com 
depressão e psicoses. 
 
 
1.3 FÁRMACOS ANALGÉSICOS OPIOIDES 
 
 
Osfármacos analgésicos opioides, chamados também de analgésicos 
narcóticos ou de hipoanalgésicos, atuam no controle da dor. A dor é uma 
consequência percentual final do processamento neuronal de determinada 
informação sensorial. O estímulo inicial surge na periferia e é transferido, sob 
múltiplos controles, através de transmissores sensoriais no sistema nervoso central 
até o córtex. A tradução de estímulos nocivos externos e intensos despolariza as 
terminações nervosas periféricas de neurônios sensoriais primários de “alto limiar”. 
Os neurônios sensoriais primários são denominados nociceptores pelo fato 
de responderem a estímulos nocivos, e necessitam de um forte estímulo capaz de 
lesar potencialmente o tecido para a despolarização de suas terminações nervosas. 
Os potenciais de ação resultantes são conduzidos até o sistema nervoso central 
pelos axônios dos neurônios sensoriais aferentes primários, seguindo o seu trajeto 
inicialmente nos nervos periféricos e, a seguir nas raízes dorsais que, em seguida, 
fazem sinapse em neurônios no corno dorsal da medula espinhal. Esses neurônios 
 
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secundários transmitem a informação ao tronco encefálico e ao tálamo que, 
transmitem sinais ao córtex, hipotálamo e sistema límbico. A transmissão é 
modulada em todos os níveis do sistema nervoso por interneurônios inibitórios e 
excitatórios. 
As terminações periféricas dos neurônios nociceptores respondem ao 
estímulo térmico, estímulos mecânicos, como também a múltiplos mediadores 
químicos, como o ATP, aminas, prótons, potássio, bradicinina, citocinas e substância 
P. Os axônios dos neurônios aferentes primários que conduzem a informação das 
terminações periféricas para o sistema nervoso central podem ser agrupados em: 
fibras A de condução rápida, que respondem com baixo limiar de estímulos 
mecânicos e que são ativadas por toque leve, vibração ou movimento de pelos; 
fibras A que conduzem com velocidade intermediária e respondem a estímulos de 
frio, calor e mecânicos de alta intensidade; e as fibras C que conduzem lentamente e 
fazem sinapse na medula espinhal e respondem, tipicamente de modo polimodal, 
são fibras capazes de produzir potenciais de ação em resposta ao calor, 
temperatura morna, estímulos mecânicos intensos ou irritantes químicos 
(nociceptores polimodais). As fibras Ae C terminam nas lâminas mais superficiais 
do corno dorsal (lâminas I e II). Para que ocorra a condução, os canais de sódio 
regulados por voltagem devem converter a despolarização da terminação periférica 
em potencial de ação. 
A transmissão sináptica na medula espinhal é regulada pelas ações de 
interneurônios inibitórios locais e projeções que descendem do tronco encefálico 
para o corno dorsal e limitam a transferência da informação sensorial para o cérebro. 
Esses locais representam um importante local de intervenção farmacológica. Os 
principais neurotransmissores inibitórios no corno dorsal da medula espinhal são os 
peptídeos opioides, a norepinefrina, a serotonina, a glicina e o GABA. Atuam tanto 
nível pré-sináptico quanto pós-sináptico, inibindo a transmissão. 
 
 
 
 
 
 
 
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FIGURA 8 - SISTEMA DE CONTROLE DESCENDENTE DA DOR 
 
 
PAG (SUBSTÂNCIA CINZENTA PERIAQUEDUTAL), NRPG (NÚCLEO 
PARAGIGANTOCELULAR RETICULAR), NMR (NÚCLEO MAGNO DA RAFE), LC 
(LOCUS CERULEUS), DLF (FUNÍCULO DORSOLATERAL) 
FONTE: Rang e cols., 2003. 
 
 
Os peptídeos opioides foram identificados em 1975 e denominados de 
encefalina. Logo depois dois outros opioides endógenos foram isolados, as diorfinas 
e endorfinas. Cada família de peptídeo opioide deriva de uma proteína precursora, a 
pré-pró-melanocortina (encefalinas), pré-pró-encefalina (encefalinas e pré-pró-
dinorfina (dinorfinas). Em 1995 foi clonado um novo peptídeo opioide endógeno, a 
orfanina FQ/ nociceptina. 
Em 1976, foi postulado a existência de múltiplos tipos de receptores:  (mu), 
 (delta),  (kappa). E um quarto tipo foi clonado OFQ/N (NOP), inicialmente 
chamado de ORL-1 (opioide receptor-like 1). 
 
 
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FIGURA 9 – PEPTÍDEOS OPIOIDES E SUA AFINIDADE PELOS RECEPTORES 
OPIOIDES 
 
FONTE: O autor. 
 
 
Os receptores opioides são acoplados à proteína G inibitória levando a 
diminuição do influxo de cálcio e menor liberação de neurotransmissores envolvidos 
na dor. Diversas funções fisiológicas estão relacionadas aos opioides, como 
mostrado no gráfico abaixo (figura 10). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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FIGURA 10 – EFEITOS DOS OPIOIDES E INTERAÇÃO COM O RECEPTOR 
OPIOIDE. (ACH, ACETILCOLINA E DA DOPAMINA) 
 
FONTE: O autor. 
 
 
A primeira referência ao ópio data do século 3 a.C. Os comerciantes árabes 
introduziram o ópio no Ocidente para o controle da disenteria. Em 1806, Sertürner 
relatou o isolamento de uma substância pura do ópio que ele chamou de MORFINA, 
em homenagem a Morfeu, deus grego do sono. Em 1832 Robiquet “descobriu” a 
codeína e, em 1848 Merck, a papaverina. Na metade do século XIX, os alcaloides 
começaram a ser usados pela medicina. 
Os analgésicos opioides se assemelham em relação aos opioides 
endógenos ao mecanismo de ação, diferenciam-se entre si em relação à potência 
analgésica e afinidade pelos receptores. No quadro a seguir são descritos os 
principais opioides utilizados na clínica para alívio e controle da dor. 
 
 
 
 
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FIGURA 11 – ATIVIDADE DE ALGUNS FÁRMACOS OPIOIDES E SUA 
INTERAÇÃO PELOS RECEPTORES OPIOIDES (KATZUNG, 2003) 
FONTE: Katzung, 2003. 
 
 
MORFINA - agonista dos receptores opioides  utilizada na dor moderada a 
intensa e na analgesia de pacientes com ventilação mecânica. As preparações orais 
de liberação controlada reduzem o número necessário de doses diárias; pode ser 
aplicada epidural ou intratecal produzindo uma analgesia altamente efetiva ao atingir 
concentrações locais no corno dorsal da medula espinhal. 
 
CODEÍNA – agonista dos receptores opioides  usada na dor leve a 
moderada, menos efetiva que a morfina no tratamento da dor. Pode estar associada 
com outros analgésicos, como o paracetamol. Além de promover analgesia, a 
codeína exerce ação antitussígena e antidiarreica. 
 
METADONA – agonista dos receptores opioides  utilizada na 
desintoxicação de pacientes adictos de opioides e como analgésico em casos de dor 
intensa. Possui longa duração de ação, tendo aplicação clínica na dor oncológica. 
 
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FENTANIL - agonista dos receptores opioides  mais potente que a morfina 
e apresenta boa biodisponibilidade por diferentes vias de administração. Apresenta-
se disponível nas formulações farmacêuticas de discos transdérmicos de liberação 
lenta. Analgésicos opioides congêneres incluem o alfentanil, sufentanil de elevada 
potência, podendo-se considerar como escala analgésica, alfentanil > fentanil > 
sufentanil. 
 
MEPERIDINA – agonista dos receptores opioides utilizado na dor 
moderada a intensa. Observa-se ocorrência de euforia e midríase, além de 
convulsão e excitabilidade do sistema nervos central, decorrente da formação de um 
metabólito tóxico normeperidina. 
 
LEVORFANOL - agonista dos receptores opioides indicado na dor 
moderada a intensa. Exerce seu efeito analgésico através de receptores presentes 
na substância cinzenta periventricular e periaqueductal no cérebro e na medula 
espinhal, alterando a percepção e a transmissão da dor. 
 
BUTORFANOL/ BUPRENORFINA – agonistas parciais dos receptores 
indicados na dor moderada a grave. Utilizados com fármaco adjuvante da 
anestesia. Produz uma analgesia semelhante à morfina, porém, com sintomas 
eufóricos mais leves. Disponível em spray intranasal e formulação intravenosa. 
 
NALBUFINA – agonista dos receptores opioides com atividade 
antagonista parcial. Indicado na dor moderada a intensa, como adjuvanteda 
anestesia. Devido sua atividade antagonista  pode precipitar uma síndrome de 
abstinência em pacientes que receberam opioides cronicamente. 
Em relação à farmacocinética dos analgésicos opioides, pode-se considerar 
que apresentam boa absorção quando administrados por via subcutânea e 
intramuscular, entretanto, por via oral estão sujeitos ao efeito de primeira passagem, 
reduzindo sua biodisponibilidade por essa via. O metabolismo se dá por meio de 
reações de conjugação com o ácido glicurônico e hidrólise por esterases. O 
metabólito da morfina, a morfina-6-glicuronídio exibe potência analgésica 
 
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significativa. Na etapa de metabolismo, é relatada uma variabilidade enzimática 
entre os indivíduos significativa na terapia com analgésicos opioides. 
Os pacientes tratados com analgésicos opioides apresentam diversos efeitos 
adversos, nível central e periférico, que são dependentes do tempo de tratamento e 
da dose administrada. Dentre os efeitos adversos centrais são observados: inibição 
da atividade neuronal, depressão respiratória, euforia alternada de sedação, 
convulsão, miose, náusea e vômitos e redução da temperatura corporal (inibição do 
centro termorregulador). Outro efeito dos opioides, principalmente a codeína, é o 
efeito antitussígeno que decorre da capacidade destes fármacos de inibir o reflexo 
da tosse no sistema nervoso central, tal ação é utilizada clinicamente. Dentre os 
efeitos periféricos causados pela administração de opioides é um quadro de 
dermatite e urticária, ocasionado pela liberação maciça de histamina pelos 
mastócitos. 
Além dos efeitos mencionados acima são relatados redução da motilidade 
gastrintestinal, espasmos da musculatura lisa do trato gastrintestinal, 
broncoconstrição, hipotensão e dependência física e psicológica. A interrupção do 
opioide de forma abrupta é desaconselhável em pacientes que fazem uso 
cronicamente devido o risco de síndrome de abstinência, caracterizada por 
ansiedade, agitação, distúrbios gastrintestinais (náusea, vômito e cólica abdominal), 
coriza, calafrios, febre, dilatação pupilar, sudorese intensa e colapso circulatório. 
A naloxona e a nalterxona são fármacos antagonistas dos receptores 
opioides, atuam deslocando os agonistas opioides do receptor. São utilizados para a 
reversão de alguns efeitos adversos ocasionados pelo tratamento com estes 
analgésicos e em casos de intoxicação aguda e na adição de opioides e álcool. Os 
efeitos adversos proporcionados pelos antagonistas incluem arritmias cardíacas, 
hipertensão ou hipotensão, hepatotoxicidade, edema pulmonar, trombose venosa 
profunda e embolia pulmonar (naltrexona). 
 
 
 
 
 
 
 
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