Estrutura e receptores de linfócitos

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IMUNOLOGIA – 23/08/17 
Estrutura e geração dos receptores de linfócitos 
As células apresentadoras de antígenos são capazes de ativar linfócitos T. Há dois tipos de 
apresentação, endógeno e exógeno. Os exógenos são apresentados via MHC classe2 e os 
endógenos (cél produz através do seu núcleo) são apresentados via MHC classe1. Essas ptns do 
MHC são codificadas pelo complexo principal de histocompatibilidade que é formado por genes 
que estão no MHC de classe 1 e 2. O MHC de classe3 não apresenta antígenos. O MHC 1 
apresenta as ptns HLA A, B e C, enquanto o MHC de classe 2 apresenta HLA Dp, Dq e Dr. 
O locus gênico dessas ptns tem como característica o polimorfismo, que se baseia em 
morfologias diferentes com a mesma função, ou seja, HLA A, B e C possuem a mesma função 
mesmo com diferentes estruturas. O polimorfismo tem função de aumentar a variabilidade de 
proteínas/ antígenos que o MHC consegue apresentar. Pode ocorrer devido a uma série de 
fatores, tais como: 
 Poligenia  codificação por genes diferentes; 
 Codominância  alelos tanto da mãe quanto do pai são 
ativos, além de ter 3 genes para essas proteínas de classe 1 
e 2 são expressados genes derivados da mão e do pai, ou 
seja, há dois tipos diferentes de cada uma dessas proteínas, 
pois elas são expressas 2 vezes. Nas células que expressam 
MHC 1 e 2 essas células vão expressar 12 tipos diferentes de 
proteínas do MHC (HLA classe 1 e 2), 6 de classe1 e 6 de 
classe2. Enquanto as células que expressam só MHC classe 1 
vão expressar 6 tipos de proteínas. 
As mutações, muito comuns, se transformam em polimorfismo quando são mantidas dentro de 
uma população, se tornando uma característica intrínseca dessa população. Ela é mantida pela 
seleção natural, ou seja, quando confere algum tipo de vantagem. Caso isso não ocorra, a 
mutação não fica mantida na prole e não se torna polimorfismo. Ex: gripe espanhola na Europa 
-> 70% das pessoas morreram, apenas 30% conseguiram sobreviver que normalmente teriam 
um polimorfismo no MHC que favoreceram sua sobrevivência perante o restante da população 
europeia. 
As proteínas do MHC 1 e 2 são produzidas no retículo endoplasmático e transportada via Golgi 
para a membrana plasmática, a diferença entre elas, em relação a processamento e 
apresentação, é da onde vem o antígeno e como essa proteína encontra o antígeno. No MHC 
Classe2 o antígeno é processado pelas enzimas lisossomais e quando ocorre a fusão entre o 
fagossoma com a vesícula (contendo o MHC classe 2) ocorre a ligação de peptídeos derivados 
do MHC classe 2 e a vesícula vai para a membrana plasmática. No caso do MHC classe 1, o 
antígeno é processado pelo proteossoma e os peptídeos são bombeados para dentro do retículo 
endoplasmático via TAR, e depois levados para a membrana. 
O processamento do antígeno é sempre proteolítico (uma proteína grande é clivada em 
peptídeos que se ligam a fenda do MHC), as apresentações de antígeno para linfócitos T são 
sempre proteicos, ou seja, linfócito T reconhece apenas proteínas e nenhuma outra 
macromolécula, como açúcar por exemplo. 
Esses peptídeos são bem pequenos, tem em média de 7 a 15 AA. Nesse caso vê-se um pouco da 
especificidade do SI adaptativo, pois o linfócito T reconhece um único peptídeo do patógeno. 
Linfócitos T diferentes que reconhecem peptídeos diferentes de bactérias, fungos, vírus etc. 
 Antígeno X Epítopo: Antígeno é uma substancia que é reconhecida pelo SI, 
ex: uma tênia, uma bactéria, uma ptn, peptídeo, etc. O epítopo é parte do 
antígeno que interage com o receptor, que é reconhecido por diferentes 
anticorpos. Os linfócitos T reconhecem um peptídeo do antígeno, que seria 
o epítopo. Dessa forma, o epítopo é a parte mais específica do antígeno, o 
MHC apresenta epítopos e não antígenos (complexo peptídico MHC é 
reconhecido pelos linfócitos T). O conceito de antígenos seria bem 
abrangente e o epítopo seria a parte mais específica do mesmo. 
 
Obs1: A imunogenicidade é a capacidade do antígeno de induzir uma resposta imunológica, 
pode haver um antígeno simples que tem um epítopo com afinidade muito grande pelos 
receptores e antígenos complexos que quase não possuem epítopos com afinidade pelos 
receptores. 
Obs2: Esses conceitos de antígenos são sempre para SI adaptativo. Os padrões moleculares da 
resposta imune inata não são considerados como antígenos pelos autores. 
Obs3: Quem não expressa MHC 1 são as hemácias e sptz, o MHC 2 são expressos pelas células 
fagocíticas, linfócitos, macrófagos, células epiteliais. * Neutrófilos só tem MHC classe 2 quando 
ativados. 
- Células apresentadoras de antígeno profissionais -> Cél dendrítica 
A célula dendrítica é uma célula endocítica, ou seja, quando está num tecido fica o tempo todo 
endocitando. Ela realiza um procedimento chamado de macropinocitose, que é quando a célula 
consegue endocitar partículas através de um processo pinocítico (clivagem). A célula dendritica 
na periferia adere ao substrato e emite prolongamentos que são extremamente ativos, o tempo 
todo retiram amostras do que está em volta dessa célula no tecido, mesmo sem estímulos. 
Eventualmente, alguns desses prolongamentos se fecham formando vesículas que englobam 
tudo que está em sua volta, ligado ou não a ela. Então, a célula dedrítica tem como função retirar 
amostras do que está em volta dela no tecido, por isso se estica ao máximo (através de seus 
prolongamentos) e realiza a macropinocitose, tendo ou não inflamação. Lembrando que isso 
ocorre na periferia dos tecidos. 
Durante esse processo, a cél dendritica é denominada imatura, faz macropinocitose e não 
apresenta ou apresenta muito pouco antígeno. Quando ocorre uma inflamação, essa célula 
sofre todos os efeitos da resposta inflamatória, ou seja, pode ser ativada através de pamps, 
damps e citocinas inflamatórias. Em qualquer uma dessas situações, quando ativada, ela passa 
pelo processo de maturação. Esse processo de maturação envolve 2 questões: 
1) Perda da capacidade da célula dendrítica em se manter naquele tecido em que ela se 
encontra. As células do sistema imune são mantidas num tecido devido ao padrão de expressão 
de receptores de quimiocinas, quando a célula dendritica é ativada há uma perda da expressão 
desses receptores e ganha-se uma expressão de receptores para os órgãos linfoides 
secundários. 
Exemplificando: a célula dendrítica na pele expressa o receptor XR que responde a quimiocinas 
XL produzida pelo epitélio, por isso permanece presa ali. Quando ocorre uma resposta 
inflamatória nesse tecido, há uma perda da expressão desse receptor (XR) e, portanto, a célula 
dendrítica não permanece mais presa a esse tecido. Além disso, ela também ganha a expressão 
do receptor YR (outro receptor de quimiocinas) que responde a quimiocinas produzidas em 
órgãos linfoides secundários, como por exemplo a quimiocina YL que vai atrair a célula 
dendritica do tecido em que ela estava até o órgão linfoide secundário. Então, com esse ganho 
de expressão de receptores que respondem a quimiocinas vindas de órgãos linfoides, a célula 
dendrítica ganha capacidade de ficar presa no órgão linfoide secundário. 
 Porém, como ela sai da pele e vai até esse órgão linfoide secundário? Através de edemas, 
ou seja, o endotélio associado aquele tecido se torna permeável e o edema é reabsorvido 
pela linfa, quando isso ocorre todas as células do edema são absorvidas via linfa e chegam 
até o órgão linfoide secundário. As células dendríticas se prendem ao órgão por possuírem 
o receptor de quimiocinas que se ligam a quimiocinas expressas por esse órgão. Durante 
esse caminho do tecido até o órgão linfoide secundário, a célula dendritica diminui sua 
capacidade de aderir ao substrato, assumindouma conformação mais esférica e isso está 
relacionado com o início do estímulo para a expressão do MHC de classe 1 e 2. 
 
Imagine que, onde ocorreu a resposta inflamatória acontecesse uma infecção por bactérias, 
fungos ou vírus, a célula dendrítica acabaria endocitando patógenos através da macropinocitose 
ou pela fagocitose (reconhecimento de pamps, por exemplo). Quando ela entra em contato e 
começa endocitar quantidades suficientes de patógeno, a célula dendrítica é ativada e realiza a 
migração do local que estava aderida para o órgão linfoide secundário. Nesse meio tempo, ela 
processa o patógeno através da proteólise e produz moléculas de MHC com os peptídeos 
derivados dos patógenos. 
Ao chegar no órgão linfoide secundário, possui o máximo de MHC que uma célula pode ter e 
continua produzindo mais, aproximadamente toda sua superfície está coberta de moléculas de 
MHC. No órgão linfoide secundário há um retorno da morfologia que essa célula tinha no tecido 
onde estava aderida, pois ela possui o receptor para quimiocinas produzidas no órgão linfoide 
em que ela se encontra para sua adesão. 
A cel dendritica é uma célula apresentadora de antígeno profissional porque quando é ativada 
em um tecido imediatamente sai desse local e vai para o órgão linfoide secundário, além de 
adquirir uma capacitação a apresentação de antígenos que envolvem modificações morfológicas 
e modificações da expressão das moléculas de MHC. 
 
Os linfócitos T são capazes de reconhecer complexos antígeno + MHC e com isso, ficam aderidos 
nas superfícies das células dendriticas interagindo com as mesmas, reconhecendo antígenos e 
passando por processos de ativação. 
 Recapitulando: o motivo 1 da célula dendritica ser apresentadora de antígenos profissional 
é que, quando ela é ativada, a função primordial que ela executa é apresentar antígenos e, 
para isso, ela precisa sair do tecido que está e migrar até um órgão linfoide secundário. 
Lembrando que os linfócitos T são mantidos dentro dos órgãos linfoides secundários, então 
não adianta ela expressar MHC e permanecer no tecido em que estava aderida, então a 
célula dendrítica tem que apresentar o MHC e migrar para o primeiro órgão linfoide que 
encontrar onde estão os linfócitos T. 
2) A célula dendritica, durante o processo de maturação, ganha uma nova capacidade. Há 
algumas mudanças nessa célula, porém, a mudança mais importante que faz com que a célula 
dendritica seja uma célula apresentadora de antígenos profissional são as proteínas da família 
B7: B71 E B72 / CD80 CD86 (nome químico) são chamados também de segundo sinal ou 
moléculas co-estimulatórias. As cel dendriticas maduras no órgão linfoide secundário tem a 
capacidade de expressar constitutivamente essas moléculas co-estimulatóras e isso é 
fundamental para que ela seja chamada de célula apresentadora de antígeno profissional, pois 
o co-estímulo é o principal precursor de inflamação que existe, as cél dendriticas só são capazes 
de expressar o co-estimulo quando há inflamação. 
 Relação entre SI inato e adaptativo: se não houver inflamação a cel dendritica não ativa o 
co-estimulo e não é capaz de se ligar ao linfócito T. Entretanto, o macrófago (que também 
expressa MHC) em contato com uma proteína não derivada de patógeno pode endocitar 
essa ptn e quando isso acontece ele não é estimulado inflamatoriamente, mas é capaz de 
apresentar MHC para essa proteína própria do organismo. Lembrando que o macrófago é 
uma célula do SI inato e possui baixa especificidade, então, é possível que ptns próprias 
sejam apresentadas por MHC, porém ele não expressa o co-estímulo por não haver 
inflamação. Na ausência do co-estimulo o linfócito T não é ativado se tornando uma cel 
anérgica --> cel não consegue nunca mais exercer sua função. 
Cél. dendrítica
Órgão linfoide 
secundário
Adesão ao 
estroma desse 
órgão
Adesão de 
linfócitos T
(ACABOU O ÁUDIO NESSE MOMENTO!!! O RESTANTE SÃO AS ANOTAÇÕES QUE EU FIZ NA AULA 
MIGLES E RESUMOS DE VETERANOS ...) 
Quando há patógeno o ambiente está inflamado e a cel apresentadora expressa o co-estimulo 
e o linfócito T reconhece o primeiro sinal e o 2 sinal que é o coestímulo. Quando ele recebe esses 
sinais ele sai proliferando e matando. O co-estímulo é um sensor de inflamação. A necessidade 
da resposta está diretamente ligada a essas cel co-estimulatórias, ele quem diz isso e não o 
antígeno que informa ao SI adaptativo que a resposta é adaptativa. 
Macrófagos para apresentar o co-estimulo precisam de uma ativação super elevada/ ativação 
crônica, já a cel dendritica que passam pelo processo citado anteriormente necessariamente 
apresentam o co-estimulo. As cel dendriticas são chamadas de apresentadoras pq, motivo 1, 
quando ativadas elas saem do tecido e vão para o órgão linfoide secundário, e o motivo 2 é que 
quando maduras essas células apresentam constitutivamente as moléculas co-estimulatórias. 
Macrófagos fazem isso, mas essa é a função da cel dendrítica. 
 Sinapse imunológica 
Baseia-se em toda vez que um linfócito T começa a interagir com as cel receptoras. É dividida 
em duas regiões uma mais externa, denominada anel externo onde estão presentes moléculas 
de adesão, e o anel interno que é onde estão presentes as moléculas que estão associadas a 
apresentação de antígenos, que vão fazer com que o linfócito T consiga reconhecer, essas 
moléculas são antígeno + mhc + peptídeo, B7, ... 
O linfócito T se torna totalmente polarizado quando realiza a sinapse. Todas as ptn intracelulares 
vem para região da sinapse e isso é mt importante para o linfócito t funcionar da forma mais 
precisa... 
 MHC: Principal locus gênico envolvido com patogênese; análise genética do MHC 
relacionado com doenças. Grandes pandemias e sua relação com o MHC. Quem é capaz de 
apresentar um determinado MHC é resistente e quem não é sensível. Alguns alelos já estão 
relacionados com diversas doenças. 
 Relato de caso: 
Mostra a relação do MHC com o transplante. O paciente foi submetido a um transplante de 
medula óssea e foi tratado para eliminar a medula óssea, isso é feito através de quimioterapia 
e TBI. Só conseguiram um doador compatível no locus do MHC classe 2. O quimerismo é 
acompanhado e normalmente ele é determinado através da eritropoiese. No segundo mês 
começou a apresentar problemas com epitélio do trato gastrointestinal, dano hepático, não 
foram constatadas alterações no hemograma. 
 
Resumo de uma veterana: 
Na célula ativada temos B7-1 e B7-2 (que não tem na célula imatura). Esse é o segundo motivo 
delas serem chamadas de cels apresentadoras profissionais. São moléculas co-estimulatorias: 
linfócitos T precisam de uma regulação contra celular que tem muito mais estágios que na inata 
pois a adaptativa é devastadora se não for regulada. Os linf T para serem ativados precisam de 
no mínimo dois sinals. O primeiro é o MHC+PEPTIDEO. Quando o linf T recebe apenas o primeiro 
sinal ele não é ativado e se torna uma célula anérgica (anergia é quando uma cel não é capaz de 
ser ativada, entra num estágio de senescencia).Isso é fundamental para nos proteger de 
resposta imune contra o próprio corpo (a cel imatura tem MHC I e II só que ela nunca passou 
por nenhum processo inflamatório, não esteve em nenhum tecido. A cel ativada passou por um 
processo inflamatório). Portanto, B71 e B7,2 indica que ocorreu uma inflamação no tecido onde 
a célula dendritica está. Quando um linfócito interage com uma cel dendritica que não tem B7-
1 e B7-2 isso indica que o antígeno que ela está reconhecendo não é proveniente de um sitio 
onde estava acontecendo dano ou infecção (indica que o peptídeo apresentado é próprio). 
Quando o linfocito B encontra uma cél dendritica que temB7-1 e B7-2, ele sabe que tem uma 
inflamação. 
*Todas as células do corpo podem apresentar antígeno e nenhuma vai ter B7-1 e B7-2, então 
não vão indicar dano ou infecção 
*B71 = CD80 B72= CD86 
*Para um linfócito ser ativado precisamos do primeiro sinal e do co-estimulo 
Cels capazes de expressar b7-1 e b7-2: celas dendriticas maduras, macrófagos e linfócitos T. Mas 
a sensibilidade da dendritica para b7-1 e b7-2 é muito alta quando passa por qualquer processo 
inflamatório, por menor que seja, por isso é o segundo motivo dela ser profissional 
*Toda cels dendritica que vai para o órgão linfóide secundário necessariamente vai ter b7-1 e 
b7-2. É uma expressão constitutiva em céls maduras - ela vai expressar quando entrar em 
contato com citocinas inflamatórias, citocinas reguladora, pamps, damps, quando sai do tecido 
devido problemas cardiovasculares, edema e outras situações. Já macrófagos precisam de uma 
resposta inflamatória muito grande para expressar b7-1 e b7-2. 
SINAPSE IMUNOLÓGICA 50 minuts aula 2 – se eu não entender 
A interação entre uma célula apresentadora de antígeno e um linfócito T. Essa sinapse é formada 
por anéis: um interno (Psmac) que é onde esta o MHC+ peptideo, moléculas co-estimulatoria, 
TCR, CD4 – são as proteínas envolvidas com a apresentação de antígenos; e um externo (cSMAC) 
onde estão as proteínas de adesão que estabilizam a ligação do linfócito + cél apresentadora. 
O linfócito T se torna uma cél polarizada pois todas as moléculas migram para o local da sinapse 
e isso é muito importante para sua função. Isso é importante também para a produção de 
citocinas. 
TODA E QUALQER FUNÇÃO DE LINFOCITOS T DEPENDE DE UMA SINAPSE 
IMUNOLOGICA. ELE NÃO EXERCE SUA FUNÇÃO SE NÃO FIZER ESSA SINAPSE.