Erros inatos no metabolismo

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14/03/2017 
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Erros inatos do metabolismo 
(EIM) 
Profª MSc Juliana Huss 
Histórico 
- Início do século XX – Alcaptonúria – aspectos genéticos da 
doença, início dos estudos sobre os EIMs; 
 
- 1908 – Archibald Garrod – Livro “Erros Inatos no 
metabolismo”; 
 
- Albinismo, cistinúria e pentosúria; 
 
- 1934 – Folling relatou a PKU (EIM de Phe); 
 
- 1941 – Beadle e colaboradores – relação bioquímica e 
genética “um gene – uma enzima”. 
 Mutações gênicas rotas bioquímicas deficientes 
 
- Após 1950 – Novas técnicas laboratoriais (cromatografia, 
eletroforese de PTNs, além da tecnologia do DNA). 
Albinismo: EIM na rota de síntese de melanina 
 
 Gene 
 
 
 Enzima 
 
 Substrato Produto 
~ 5000 
Doenças 
Genéticas 
~500 
EIMs 
 
 Gene 
 
 
 Enzima 
 
 Substrato Produto 
No grupo dos EIM está a maior parte das doenças genéticas para as 
quais há algum tratamento. 
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Conceito 
Os erros inatos no metabolismo (EIMs) são 
distúrbios geneticamente determinados, 
decorrentes da deficiência de uma ou mais enzimas 
específicas, que afetam o metabolismo normal. Em 
sua maioria doenças recessivas. 
 
- Incidência isolada é pequena; 
 
- Frequência em conjunto (nos 500 distúrbios 
conhecidos) é expressiva - 1:800 a 1:5.000 
nascidos vivos; 
 
 
 
- Apesar de raros, representam, em conjunto, 
importante problema de saúde, e seu diagnóstico, 
frequentemente, constitui um desafio para o 
profissional; 
 
- São considerados uma especialidade pediátrica 
porque parte das doenças ocorre de forma aguda 
no recém nascido (RN) ou como distúrbios de 
crescimento, ou atraso no desenvolvimento; no 
entanto podem se manifestar em qualquer faixa 
etária. 
 
Concentração Étnica 
 Alguns EIM são mais frequentes em etnias 
específicas 
– Judeus Ashkenazi (Tay-Sachs, Gaucher); 
– Franco-canadenses (Tirosinemia hepatorrenal); 
– Amish (doença da Urina do Xarope de Bordo); 
– Sul-africanos caucasóides (Porfiria Variegata); 
– Turcos (Fenilcetonúria). 
 
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Heterogeneidade clínica 
 
• Os EIM se manifestam com apresentação clínica variada, 
conforme o defeito específico, podendo ter manifestações 
típicas ou atípicas; 
 
• É comum os EIM terem um espectro amplo de gravidade e, 
conforme a situação, o quadro clínico pode iniciar-se na 
fase neonatal, infantil, juvenil ou adulta; 
 
• A evolução é geralmente aguda (moléculas pequenas) ou 
geralmente subaguda/crônica (moléculas complexas). 
 
Sintomatologia dos EIMs em sistemas orgânicos 
Sintoma Exemplos 
Neurológico ou 
neuromuscular 
Transtornos de sucção e deglutição; Vômitos; Hipotonia; Alterações 
respiratórias; Letargia, convulsões, coma; tendência a opistótonos 
(contratura generalizada) 
 
Hepático Insuficiência hepática fulminante; sintomatologia hepática (icterícia, 
hepatomegalia, insuficiência hepática, hiperamonemia) 
Cardíaco Transtornos do ritmo; cardiomiopatia progressiva 
Outras manifestações dos EIMs compreendem: falência multissistêmica progressiva; 
síndromes dismórficas; alterações hematológicas, renais e cutâneas; desidratação; 
acidose metabólica; alcalose respiratória; hipoglicemia ou hiperglicemia. 
Achados clínicos precoces em 90 erros metabólicos 
Achado N° de doenças 
Retardo ou regressão 
neurológicas 
31 
Hepatomegalia 27 
Retardo do crescimento 25 
Convulsões 24 
Vômitos, letargia 20 
Alguns dados que podem sugerir EIMs: 
• História de morte precoce em crianças na família, sem que 
uma causa tivesse sido definida; 
 
• Consanguinidade entre os pais; 
 
• Encefalopatia inexplicável que pode ocorrer em qualquer 
idade e de forma recorrente (algumas vezes pode ser 
intermitente) ; 
 
• Episódios de hipoglicemia, acidose metabólica e 
desequilíbrio hidroeletrolítico; 
 
• Regressão neurológica e retardo mental; 
 
• Hepatomegalia e/ou esplenomegalia; 
 
• Déficit de crescimento e/ou alterações osteoarticulares. 
Erros inatos podem ocorrer em qualquer 
área do metabolismo 
 
• EIM DOS AMINOÁCIDOS 
• EIM DOS ÁCIDOS ORGÂNICOS 
• EIM DO CICLO DA URÉIA 
• EIM DOS CARBOIDRATOS 
• EIM DA ß-OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS 
• EIM DOS LISOSSOMOS 
• EIM DOS PEROXISSOMAS 
• EIM DAS MITOCÔNDRIAS 
• MUITOS OUTROS EIM 
 
Classificação da função proteica pela localização no organismo 
As proteínas agem da seguinte maneira: 
1. Catalisam as funções da membrana plasmática 
 a. Transporte de substrato 
 b. Sinalização celular (receptores) 
2. Catalisam as vias metabólicas integradas no citosol, lisossomo, 
peroxissomo, mitocôndria, núcleo e retículo endoplasmático. 
3. Circulam no sangue, proporcionam e mantêm várias funções 
(coagulação; transporte de metal, lipídeo e vitamina; imunidade; 
transporte de oxigênio; regulação de proteases; hormônios e proteínas 
de adesão) 
4. Mantêm a integridade estrutural de órgãos e organelas (colágeno, 
elastina, actina, distrofina, fibrilinas) 
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Mecanismos patológicos clássicos para EIM 
1. Acúmulo de substratos em concentrações tóxicas por bloqueio de uma reação 
catabólica: Exemplos: galactosemia, má absorção de glicose-galactose, defeitos do ciclo da 
uréia... 
2. Produção de subprodutos tóxicos por meio de uma via normalmente menor. Exemplos: 
tirosinemia tipo I, deficiência de adenosina desaminase.. 
3. Deficiência de um produto final em uma via anabólica. Exemplo: albinismo, acidúria 
orótica, escorbuto... 
4. Perda da regulação que resulta em superprodução de intermediários em níveis tóxicos. 
Exemplos: hiperplasia adrenal congênita, porfiria intermitente, hipercolesterolemia 
familiar.. 
Classificação dos Erros Inatos do metabolismo 
Grupo I – Defeito na síntese ou catabolismo de moléculas complexas 
Grupo II – Defeito no metabolismo Intermediário 
Grupo III – Deficiência na produção e ou utilização de energia 
Classificação de Saudubray e Charpentier, 2012. 
Grupo I- doenças lisossomais 
• MUCOPOLISSACARIDOSES 
 
 
 
• ESFINGOLIPIDOSES 
• Hurler 
• Huler- Sacheie 
• Scheie 
• Tay- Sachs 
• Doença de 
Fabry 
• doença de 
Gaucher 
• Nieman-Pick 
• MUCOPOLISSACARIDOSES 
acúmulo de glicosaminoglicanos leva a desorganização do 
tecido conjuntivo (fígado, ossos, córnea) 
• ESFINGOLIPIDOSES 
Acúmulo de algum lipídio 
Membranas celulares ( tecido nervoso) 
 
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Grupo I- mucolipidoses 
• GLICOPROTEINOSE 
 
 
 
 
• DISTÚRBIOS DO 
TRANSPORTE DA 
MEMBRANA 
• Fucosidose 
• Manosidose 
• Sialidose 
• Aspartilglicosaminúrias 
 
• doença do depósito do ác. 
Siálico 
• Cistinose 
• Doença de salla 
Grupo I- mucolipidoses 
 
 
• DOENÇAS DOS 
PEROXISSOMOS 
• Síndrome de Zellweger 
• Adrenoleucodistrofia(óleo de Lorenzo) 
• Doença de Fersum 
• Hiperoxaluria tipo I 
Grupo II- doenças 
 
 
 
• AMINOACIDOPATIAS 
• Cistinúria 
• Fenilcetonúria 
• Tirosinemia 
• Homocistinúria 
• Hiperglicemia não-
cetótica 
• Doença da urina do 
xarope de bordo ou 
leucinose 
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Grupo II- doenças 
 
 
 
• ACIDÚRIAS ORGÂNICAS 
• Acidemia isovalérica 
• Deficiência da 3-
metilcrotonil CoA 
carboxilase 
• Acidemia 3- metilglutárica 
• Acidemia propriônica 
• Acidemia metilmalônica 
• Deficiência múltipla da 
carboxilase 
• Acidemia glutâmica tipo I 
Grupo II- doenças 
 
 
 
 
• DEFEITOS DO CICLO DA 
URÉIA 
• Deficiencia da carbomoil 
fosfato sintetase 
• Deficiencia da ornitina 
transcarbamilase 
• Citrulinemia 
• Acidúria arginosuccínica 
• Argininemia 
• Intolerância lisinúrica á 
proteína 
Defeitos do ciclo da uréia 
• Via metabólica que metaboliza a amônia pela síntese 
de arginina e uréia 
• Incidência: 1:30.000 
• Diagnóstico: hiperamonemia, níveis elavados 
plasmáticos de glutamina e alanina e a presença de 
ácido orótico e oritidina na urina 
• Quadro clínico: encefalopatia, alcalose respiratória e 
hiperamonemia 
• Mais frequente deficiência da transcarbamilase, 
menos arginase 
Deficiência das enzimas do Ciclo da Uréia 
Defeitos do ciclo da uréia 
• Sintomas têm inicio após 24h de vida: 
diminuição da aceitação alimentar, letargia 
que progride para coma 
• Tratamento( aguda): evitar efeitos tóxicos da 
amônia( hemodiálise, benzoato e fenilacetato) 
• Tratamento:restrição protéica, fórmulas 
Grupo II- doenças 
 
 
 
• INTOLERÂNCIA AOS 
AÇÚCARES 
• Galactosemia clássica 
• Deficiência de 
galactoquinase 
• Deficiência da 
epimerase 
• Intolerância hereditária 
a frutose 
 
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Intolerância aos açúcares- galactosemia 
clássica 
Grupo III- doenças 
• DEFEITO DE ß-OXIDAÇÃO DE 
ÁCIDOS GRAXOS 
• Deficiência da Acil-CoA 
desidrogenase de 
cadeia média ( MACD) 
• LCAD, SCAD 
• Defeito do transporte 
plasmático de carnitina 
• Deficiência de carnitina 
palmitoil transferase 
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Grupo III- doenças 
• DOENÇAS 
MITOCONDRIAS E 
HIPERLACTICEMIAS 
CONGÊNITAS 
• Defeitos da fosforilação 
oxidativa 
• Deficiência da 
carboxiquinase 
fosfoenolpiruvato 
• Deficiência do comlexo 
da piruvato 
desidrogenase 
• Deficiência da piruvato 
carboxilase 
Grupo III- doenças 
• DOENÇAS DE 
ARMAZENAMENTO DE 
GLICOGÊNIO - DAG 
• Formas hepáticas 
• Formas musculares 
Investigação de EIM 
• SUSPEITA CLÍNICA 
• TESTES DE TRIAGEM 
• ANÁLISES QUALITATIVAS 
• ANÁLISES QUANTITATIVAS 
• ENSAIOS ENZIMÁTICOS 
• ANÁLISES MOLECULARES 
• DIAGNÓSTICO 
 
Como suspeitar de um EIM? 
• História familiar positiva; 
• Consanguinidade; 
• Involução do DNPM (desenvolvimento neuropsicomotor); 
• Hipoglicemia, Hiperglicemia; 
• Acidose metabólica; 
• Discrasias sanguíneas; 
• Hepatomegalia e ou esplenomegalia; 
• Letargia, coma, convulões, ataxia, hipo ou Hipertermia; 
• Estado neurológico flutuante; 
• Anormalidades oculares; 
• Odor anormal – urina, suor. 
Testes de triagem 
 
• Testes geralmente de alta sensibilidade mas de baixa 
especificidade; 
 
• Geralmente realizados em baterias que incluem diversos testes em 
sangue e urina; 
 
• Servem para dirigir a investigação para uma área mais específica do 
metabolismo; 
 
• Um resultado positivo deve ser seguido de investigações 
complementares; 
 
• Um resultado negativo deve ser interpretado considerando as 
limitações do teste e o quadro clínico do paciente. 
 
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GASOMETRIA 
Na+, K+, Cl- 
“ÂNION GAP” 
Na+ - (Cl- + HCO-3)
 
GASOMETRIA 
Na+, K+, Cl- 
“ÂNION GAP” 
Na+ - (Cl- + HCO-3)
 
Para que serve o diagnóstico: 
Abordagem da família, com vistas a: 
 
• Detecção mais precoce de novos casos; 
• Detecção de portadores (especialmente em 
doenças ligadas ao X); 
• Aconselhamento genético; 
• Diagnóstico pré-natal. 
 
~ 5000 
Doenças 
Genéticas 
~500 
EIMs 
~200 
EIMs 
Tratáveis 
 
História Familiar 
• Consanguinidade entre os pais; 
• Abortos múltiplos; 
• Saúde dos pais e irmãos. 
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Orientação e conduta 
• Orientação da família sobre os EIM e a 
investigação do diagnóstico; 
• Testes de triagem urinários e sanguíneos; 
• Avaliação complementares; 
• Atendimento multidisciplinar. 
Importância do diagnóstico 
Conclusões 
• Angústia da família; 
• Tratamento e prognóstico; 
• Doenças graves, internações frequentes, 
acompanhamento ambulatorial longo com 
exames onerosos; 
• Aconselhamento genético. 
 
Tratamento dos EIM 
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Teste do pezinho 
- É obrigatório por lei em todo o Brasil; 
- Realizado após 48 horas de vida (ideal que seja feito até o 7º dia); 
- Simplicidade x prevenção; 
- O diagnóstico precoce previne a deficiência mental; 
- O SUS instituiu o Programa Nacional de Triagem Neonatal, que 
inclui no Teste do pezinho a identificação de: 
 
Fenilcetonúria, hipotireoidismo congênito, anemia falciforme, 
fibrose cística, hiperplasia adrenal congênita e deficiência da 
biotinidase. 
 
- Versão nova do teste – Detecta mais de 30 doenças. Mas é ainda 
um recurso sofisticado e bastante caro, não disponível na rede 
pública de saúde.