Anti-diabéticos - Transcrição

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Farmacologia: Transcrição de Aula – Anti-diabéticos
Existe um quadro de resistência à insulina quando os níveis de glicose se situam abaixo daqueles níveis considerados como diabetes, a pré-diabetes. A pré-diabetes se caracteriza por Glicemia em Jejum na ordem de 100 mg/dL à 126 mg/dL. Abaixo disso, indivíduos normais e acima disso, indivíduos diabéticos. Esse quadro de pré-diabetes também pode ser considerado segundo a glicemia pós-prandial, onde a glicose encontra-se na ordem de 140 mg/dL à 200 mg/dL. Se o indivíduo não tratar esse quadro de diabetes fazendo exercícios físicos e restrições dietéticas, poderá chegar a um quadro diabético.
Tipos de Diabetes
Tipo I – Também denominada diabetes mellitus dependente de insulina. Esse tipo de diabetes ocorre normalmente na era infanto-juvenil quando ocorre destruição das células de Langerhans, produtora de Insulina. O corpo produz anticorpos contra essas células e o pâncreas passa a não produzir mais a insulina, por isso seu nome, sendo preciso a reposição de insulina. Pode ser por uma infecção viral que deflagra a produção de anticorpos conta as células β de Langerhans. Tem componente genético mas não é tão “ativo” no desenvolvimento da doença como a do tipo II.
Tipo II – Também chamada de diabetes mellitus não dependente de insulina. Os anti-diabéticos que serão desenvolvidos aqui são utilizados no tratamento desse tipo. O diabetes tipo II, diferentemente do Tipo I, produz insulina, onde no estágio inicial há resistência à insulina, sendo esse o estágio pré-diabetes. Os níveis de insulina apresentam-se elevados porque os tecidos periféricos estão respondendo inadequadamente à insulina circulante. Ao longo da doença pode ocorrer uma refratariedade na produção de insulina devido à apoptose das células β de Langerhans, devendo agora fazer uso de insulina como reposição. Isso acontece quando as células diminuem drasticamente a quantidade de insulina produzida. Apresenta-se com obesidade, hipertensão, porém indivíduos magros podem apresentar este tipo, porém é mais comum em indivíduos obesos. Acomete uma faixa etária mais tardia.
Diabetes Gestacional – Começa durante a gravidez e logo após o parto a mulher volta ao estado normal. O estrógeno aumenta a glicemia, sendo um dos quadros hormonais que propicia isso, e também pode haver a produção de anticorpos. O fato é que durante a gravidez não se utiliza outro anti-diabético que não a Insulina, que não oferece risco de teratogenicidade. Se a mudança dietética e exercício físico não forem suficientes para tratar esse quadro, faz-se o uso de insulina e mais nenhum outro anti-diabético. 
A poliúria que acontece na diabetes mellitus é decorrente do excesso de glicose na urina, que aumenta a osmolaridade no tubo, diminuindo a reabsorção de água. A poliúria que ocorre na diabetes insípidus é decorrente da produção de ADH inadequada ou por que não responde ao ADH circulante. 
Anti-diabéticos
Insulina – Usado no diabetes Tipo I, e no Tipo II e gestacional quando necessário.
Sulfonilureias
Administrados por Via Oral e no tratamento da diabetes tipo II
. Ou estimulam a secreção de insulina ou melhoram a reposta celular à insulina circulante.Meglitinidas
Biguanidas
Tiazolidinedionas
Inibidores da alfa-glicosidase
Inibidores da DPP-4
Dapagliflozina
Análogos do GLP-1 - Administrados por via subcutânea.
Insulina
Mecanismo de secreção da insulina: O principal nutriente que induz a secreção de insulina é a glicose, havendo outros que também tem a mesma ação. Quando a glicose aumenta, os níveis de ATP se elevam, a razão ATP/ADP aumenta. O ATP aumentado inibe canais de K+ que são dependentes de ATP. O potássio não sai, ocorre despolarização, o Ca2+ entra, e como se trata de célula endócrina, o Ca2+ induz a secreção do hormônio. A insulina é secretada na forma de pró-insulina (insulina + peptídeo C. A meia vida da insulina é baixa, sendo difícil mensurar, por tanto faz-se monitoramento da distribuição de insulina pelo peptídeo C). GLP-1 (glucagon Like protein) é um hormônio produzido pelo intestino quando há aumento no seu volume, agindo na motilidade intestinal, no centro da fome e em seus próprios receptores ativam a via da Adenilato Ciclase, ativando PKA que inibe canais de K+ sensíveis ao ATP, fazendo com que haja secreção de insulina assim como a Glicose.
Atuação: A insulina atua nos tecidos periféricos em receptores específicos. A insulina aumenta a síntese de proteína, de glicogênio e de lipídio, além disso é um fator de crescimento que ativa uma quinase mitogênica; ela faz também a síntese de translocação dos transportadores de glicose já que não se difunde livremente do meio extra-celular para o meio intra-celular, precisando de transportadores classificados do 1 ao 7. Nas células β de Langerhans, o transportador é o GLUT-2, no músculo esquelético e no tecido adiposo predominam o GLUT-4, órgãos que precisam de insulina para fazer captação de glicose, diferentemente do cérebro que faz a captação independentemente da insulina. Então um dos papeis da insulina é aumentar a síntese do GLUT-4 e fazer a translocação de vesículas para a membrana plasmática. Ela atua ainda na fosforilação de glicose por ativar hexoquinse IV no fígado e II no músculo esquelético e tecido adiposo; quando a glicose é fosforilada gera-se um gradiente das moléculas de glicose para serem captadas. Aumenta atividade do glicogênio sintetase e diminui a atividade da fosforilase. Inibe gliconeogênese por diminuir a transcrição da carboxiquinase da fosfoenolpiruvato. 
Características: A insulina é uma glicoproteína com duas cadeias de aminoácidos, sendo a cadeia A com 21 aminoácidos e a cadeia B com 30 aminoácidos. As isoformas utilizadas terapeuticamente no Brasil são de origem animal (suína e bovina) e recombinante humana. As preparações de origem animal são mais baratas porque são de originadas no pâncreas desses animais enquanto que a recombinante humana é produzida pela tecnologia recombinante, sendo portanto mais cara. As insulinas de origem animal são úteis porque são similares à insulina humana, diferindo apenas em 3 aminoácidos na bovina e em 1 aminoácido na suína. Reações imunológicas são difíceis de acontecer por sua similaridade e por serem extremamente purificadas. A insulina recombinante humana poderia ser idêntica à insulina endógena, mas é mais interessante mudanças estrutrais que permitem melhorias na farmacocinética. Um exemplo é a insulina LisPro, onde inverte-se a ordem desses dois aminoácidos na cadeia, conferindo início de ação muito rápida, agindo em 15 minutos. Outro exemplo é a Glargina, que recebeu mais um aminoácido tem 36h de ação, formando preparações de longa durações. 
Classificação: Quanto ao tempo de ação. A LisPro tem início de ação ultrarrápida (15 min) e duração de ação de 6h. Insulina Simples ou Regular tem início de ação rápida (30 min) e duração de ação de até 6h, contém apenas insulina na sua composição e é encontrada sob forma de solução, sendo a única administrada por via endovenosa.A insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) tem início de ação intermediária (2 horas) e dura até 18h. A Insulina-Protamina-Zinco tem início de ação prolongada (3 horas) com duração de até 36h; é utilizada em pacientes sob monitoramento hospitalar porque fazem hipoglicemia como efeito colateral. Ainda é utilizada a associação de insulinas de rápida e intermediária antes do café da manhã, porque uma vai agir naquele momento do café e a outra terá duração até o jantar. 
Efeitos Colaterais: O principal efeito colateral da Insulina é a hipoglicemia, isso porque o indivíduo pode fazer mais atividade do que o habitual, ou de alimentar menos do que o habitual, o que leva ao efeito comentado. Os sintomas de hipoglicemia são: tontura, sudorese e taquicardia. Os β-bloqueadores não são os melhores anti-hipertensivos para os usuários de insulina porque mascara sintomas de hipoglicemia induzida por ela. Ocorre reação inflamatória no local de administração.
Sulfonilureias
Têm fármacos de 3 gerações. Clorpropamidaé o fármaco de primeira geração, Glibenclamida, Glipizida, Gliclazida são fármacos de segunda geração e Glimeperida é um fármaco de terceira geração. Em caso de uso crônico, o ideal é que seja dose única diária, ou seja, duração de ação mínima de 24h. Mesmo sendo um fármaco de primeira geração, a Clorpropamida tem duração de ação de 24h e uma meia-vida longa.
As sulfonilureias atuam inibindo os canais de K+ sensíveis ao ATP, sendo essa uma forma de secretar insulina. Dos fármacos de segunda geração, a glibenclamida tem sido a mais usada por sua duração de ação que é de 24h. 
Clorpropamida: tem meia-vida longa de 32h e duração de ação de 60h; Ela chega na ordem de 20-30% ativa no rim, e isso faz com que a doença renal crônica seja uma restrição para a maioria dos diabéticos. É contraindicado para paciente com doença renal crônica e para idosos, já que tem atividade renal comprometida. Doença renal crônica, ou seja, a medida que o paciente desenvolve doença renal faz-se a retirada do medicamento; Sofre metabolismo hepático incompleto chegando, em grande extensão, ativas no rim. Cerca de 30% dos diabéticos desenvolvem nefropatia diabética e se não for adequadamente tratada ele evolui para doença renal crônica. Nesse caso, retira-se o anti-diabético oral e faz-se o uso de Insulina; Efeito antabuse, ou seja, não deve ser usado junto com álcool; Atua receptores de ADH, podendo fazer hiponatremia por conta da reabsorção de líquido, e essa retenção de fluido pode elevar os níveis pressóricos, mais comumente em idosos.
Glibenclamida: Dos fármacos de segunda geração dá-se preferência a ela já que tem duração de ação de 24h; sofre metabolismo hepático com excreção urinária e biliar. O pico sérico é atingido em 4-5h.
Gliclazida: Exeção no que diz respeito a doença renal por formar metabolitos inativos no rim, podendo ser utilizada a medida que ocorre declínio da função renal. 
Glipizida: Atinge o pico sérico de 1-3,5h, sendo excretado 10% na forma ativa pela urina. Sua absorção fica comprometida quando ingerida junto com alimentos. Promove erupção cultânea
As sulfonamidas podem fazer Hipoglicemia como efeito colateral. Os anti-diabéticos, de forma geral, não devem fazer hipoglicemia como efeito colateral.
Meglitinidas
Elas também inibem os canais de K+ sensíveis ao ATP, aumentando a secreção de insulina, mas diferente das Sulfonilureias, não fazem hipoglicemia como efeito colateral, por causa das características farmacocinéticas, como o curto tempo de meia-vida. No Brasil existem a Repaglinida e a Nateglinida. São utilizados para diminuir a hiperglicemia pós-prandial, imediatamente antes das refeições principais porque são rapidamente absorvidos (4-10min).
É comuns que os anti-diabéticos sejam associados no tratamento da diabetes, como por exemplo Meglitinidas com Sulfonilureias, mas depende do estágio da doença.
Biguanidas
A única existente no mercado brasileiro é a Metformina. Ela aumenta a finidade da insulina com seus receptores, diminuindo a resistência desses receptores à insulina, e com isso ela aumenta a captação de glicose pelos tecidos periféricos. É utilizada ainda no pré-diabético e na síndrome do ovário policístico. Além disso, foi descoberto mais recentemente que a metformina age no fígado em proteínas quinases dependentes do AMPc provocando a diminuição da gliconeogênese. Diminui síntese de ácidos graxos e de colesterol. Aumenta a translocação do GLUT-4 e diminui a oxidação de ácidos graxos, ou seja, o uso de ácidos graxos como fonte de energia.
É um fármaco de meia-vida curta e chega 90% ativa no rim, ou seja, não sofre metabolismo hepático. Doença renal crônica é contraindicação, e atividade renal diminuída eleva os níveis plasmáticos do fármaco. O principal efeito colateral da Metformina é a acidose láctica, tendo chance mais elevada em pacientes com comprometimento renal. Outro efeito colateral é a perda de peso em parte porque induz anorexia, náusea, vômito, desconforto abdominal, diarreia e reduz também a absorção de vitamina B12 no intestino, podendo fazer anemia megaloblástica como efeito colateral. 
É contraindicada em casos de insuficiência renal (pelo fato de não ser metabolizada no fígado), insuficiência cardíaca ou respiratória, condições de hipóxia, infecções severas, uso abusivo de álcool (todas essas são condições que pré-dispõem à acidose láctica), uso de contrastes radiológicos (diminui filtração glomerular, função renal, elevando os níveis plasmáticos da droga), gravidez (efeito teratogênico).
Tiazolidinedionas
Também chamadas de glitazonas e no Brasil foram lançadas a Rosiglitazona e a Pioglitazona, sendo mantida atualmente apenas a Pioglitazona porque a outra faz Insuficiência Cardíaca Congestiva como efeito colateral. 
São fármacos que agem em receptores nucleares do tipo PPAR-, agindo na expressão gênica, ativando fatores de transcrição para produção de proteínas envolvidas no metabolismo lipídico e glicídico. Existem as isoformas de PPAR (Receptores Ativadores da Proliferação de Peroxizonas) α, e β, onde a isoforma PPAR- faz lipogênese, a isoforma PPAR-α faz oxidação de ácidos graxos. Aumentar a lipogênese é uma forma de diminuir os ácidos graxos livres, sendo uma forma de aumentar a captação de glicose, por que se há diminuição da oxidação de ácidos graxos como fonte de energia, o músculo esquelético vai utilizar glicose. 
Ácidos graxos livres aumentados – acetil CoA aumentada. Todas as enzimas imediatamente atrás vão estar inibidas. Se Acetil CoA está aumentada, a atividade da piruvato desidrogenase vai estar diminuída: piruvato se eleva, a atividade da fosfofrutoquinase vai estar diminuída e no final da cadeia vai haver diminuição da atividade das exoquinases, enzimas que fazem fosforilação. Ou seja, acetil CoA aumentada tendo como fonte ácidos graxos livres vai diminuir a fosforilação de glicose o que provoca a captação de glicose. Então as Tiazolidinedionas são fármacos que atuam na PPAR-, aumentam a lipogênese no tecido adiposo, diminuem ácidos graxos livres e com isso aumentama captação de glicose. São fármacos de uso oral. Embora a meia-vida seja baixa (3-4h) a duração de ação é de 24h (isso vale para pioglitazona). A rosiglitazona foi retirada porque faz retenção de fluido e insuficiência cardíaca congestiva, e a pioglitazona faz menos. Chega ativa no rim, sendo, assim como as outras classes já faladas, contraindicada no caso de doença renal crônica. O fármaco faz ganho de peso como efeito colateral. É comum a associação pioglitazona com a metformina, já que uma faz perda de peso e a outra ganho de peso. A associação de sulfonilureia com metformina é benéfica, já que uma estimula a secreção de insulina enquanto que a outra melhora a sensibilização dos receptores pela insulina circulante.
Inibidores da Alfa-glicosidase: Acarbose.
São fármacos que agem na luz intestinal inibindo quebra de carboidrados, o que diminui a absorção de glicose. Essa diminuição é na ordem de 25%, o que não é eficaz no tratamento da diabetes, então normalmente são associados com outros anti-diabéticos. Pouca absorção induz efeitos sistêmicos muito baixos, porque age na luz intestinal. 
Inibidores da Dipeptidil-peptidase 4 (DPP-4)
Essa enzima degrada GLP-1. Inibir DPP-4 é uma forma de aumentar os níveis endógenos de GLP-1. Fármacos: Vidagliptina e Citagliptina (?). GLP-1 aumenta a secreção de insulina através da via do Adenilato Ciclase, citado no comecinho deste resumo.
Análogos do GLP-1
São produzidos pela tecnologia do DNA recombinante, ou seja, não são idênticos ao GLP-1 endógeno, melhorando sua farmacocinética. O primeiro lançado foi a Exenatida, que tem a desvantagem de duas administrações diárias, sendo essa administração subcutânea, de forma invasiva. Depois veio a liraglutida, que tem a vantagem de uma administração diária. O GLP-1 aumenta a secreção de insulina, mas existem outros efeitos farmacológicos que se atribuem a esses fármacos. Aumentam a secreção de insulina, diminuem a apoptose de células-β de Langerhans, diminuem o peso corpóreo(pode ser por diminuírem a motilidade intestinal), aumenta a sensibilidade à insulina, diminui a glicose de origem hepática (gliconeogênese), tem efeitos cardioprotetores (problemas cardiovasculares podem ocorrer ao longo do curso do diabetes: arteriosclerose, isquemia coronariana e o que ela faz é essa proteção porque diminui a hiperglicemia), função cardioprotetora, e diminui o apetite. São fármacos de uso subcultâneo.
A única classe de fármacos utilizada no Diabetes Tipo I são os inibidores da alfa-glicosidade, porque diminuem a captação de glicose pelos enterócitos, ma sempre associado ao uso de glicose, já que essa redução é de 25%, o que não tem efeito tão relevante. 
Não fazemos glicosúria porque reabsorvemos 100% da glicose no túbulo proximal do segmento do néfron pelo transportador SGLT-2 (simporte sódio-glicose 2). A Dapagliflozina inibe transportador SGLT-2 no túbulo proximal, aumentando a excreção urinária de glicose. É o mais novo lançado e devido a sua farmacocinética aumenta o fluxo urinário dos pacientes, oq eu diminui o volume extravascular. Ele não sofre metabolismo hepático completo, e quando a função renal declina, é preciso retirar.