Química Farmacêutica

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PONTOS CHAVE
Drogas são compostos que interagem com um sistema biológico para produzir uma resposta biológica.
Nenhuma droga é totalmente segura. As drogas variam nos efeitos colaterais que podem ter.
O nível de dose de um composto determina se ele irá atuar como remédio ou veneno.
O índice terapêutico é uma medida do efeito benéfico de um medicamento em uma dose baixa versus seus efeitos prejudiciais em dose mais alta. Um alto índice terapêutico indica uma grande margem de segurança entre doses benéficas e tóxicas.
O princípio da toxicidade seletiva significa que os medicamentos úteis mostram toxicidade contra células estranhas ou anormais, mas não contra células hospedeiras normais.
ALVOS DE DROGAS
Por que os produtos químicos, alguns dos quais têm estruturas notavelmente simples, têm um efeito tão importante em uma estruturas complicadas e grandes como ser humano? O A resposta está no modo como o corpo humano opera. E se nós pudéssemos ver dentro de nossos corpos em um nível molecular, nós veríamos uma matriz magnífica de reações químicas o tempo todo lugar, mantendo o corpo saudável e funcionando. Drogas podem ser meras substâncias químicas, mas elas estão entrando em um mundo de reações químicas com as quais eles interagem. Portanto, não deve haver nada de estranho no fato de que elas podem ter um efeito. A coisa surpreendente pode ser que elas podem ter tais efeitos específicos. Que é mais um resultado de onde eles agem no corpo - os alvos de drogas.
ESTRUTURA CELULAR
Como a vida é feita de células, então claramente as drogas devem agir nas células. Todas as células do corpo humano contêm uma parede limite chamada de membrana celular que encerra o conteúdo da célula - o citoplasma. A membrana celular visto sob o microscópio eletrônico consiste em duas camadas identificáveis, cada uma delas composta de linha ordenada de moléculas de fosfoglicerídeos, como fosfatidilcolina (lecitina). A camada externa da membrana é composta de fosfatidilcolina, e a camada interna é constituída por fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina e fosfatidilinositol. Cada molécula de fosfoglicerídeo consiste em uma pequena cabeça polar e duas longas caudas, hidrofóbicos correntes.
Na membrana celular, as duas camadas de fosfolipídios são dispostas de tal forma que as caudas hidrofóbicas apontam para uns aos outros e formam um centro gorduroso e hidrofóbico, enquanto os grupos-cabeça iônicos são colocados no interior e no exterior superfícies da membrana celular. É uma estrutura estável porque os grupos de cabeça iônicos, hidrofílicos interagir com os meios aquosos dentro e fora do célula, enquanto as caudas hidrofóbicas maximizam o efeito hidrofóbico interações uns com os outros e são mantidos longe dos ambientes aquosos. O resultado geral desta estrutura é construir uma barreira gordurosa entre as células interior e seus arredores.
A membrana não é composta apenas de fosfolipídios, Contudo. Há uma grande variedade de proteínas situadas em a membrana celular (Fig. 1.3). Algumas proteínas estão ligadas para a superfície interna ou externa da membrana. Outras estão embutidos na membrana com parte de sua estrutura expostos a uma superfície ou a ambos. Na medida em que estas proteínas são incorporadas dentro da membrana celular estrutura depende dos tipos de aminoácidos presentes. Porções de proteína que estão embutidas na membrana celular tem um grande número de aminoácidos hidrofóbicos, enquanto que as partes que se destacam da superfície tem um grande número de aminoácidos hidrofílicos. Muitos proteínas de superfície também têm cadeias curtas de carboidratos ligados a eles e são, portanto, classificados como glicoproteínas.
Estes segmentos de carboidratos são importantes na célula-célula reconhecimento. Dentro do citoplasma existem várias estruturas, uma dos quais é o núcleo. Ele é atua como o "centro de controle" da célula. O núcleo contém o código genético – o DNA - que atua como o modelo para a construção de todas as proteínas da célula. Existem muitas outras estruturas dentro de uma célula, como as mitocôndrias, o aparelho de Golgi, retículo endoplasmático, mas não é o propósito deste livro de olhar para a estrutura e função dessas organelas. Basta dizer que diferentemente drogas atuam em alvos moleculares em diferentes locais a célula.
ALVOS DE DROGAS NO NÍVEL MOLECULAR
Vamos agora passar para o nível molecular, porque é aqui que nós podemos realmente apreciar como as drogas funcionam. Os principais alvos moleculares para drogas são proteínas (principalmente enzimas, receptores e proteínas de transporte) e ácidos (DNA e RNA). Essas são moléculas grandes (macromoléculas) que têm pesos moleculares medidos na ordem de vários milhares de unidades de massa atômica. Elas são muito maiores que a droga típica, que tem um peso molecular na ordem de algumas centenas de unidades de massa atômica.
A interação de uma droga com um alvo macromolecular envolve um processo conhecido como ligação. Geralmente é uma área específica da macromolécula onde isso leva local, conhecido como o local de ligação. Normalmente, isso toma a forma de um buraco ou canyon na superfície da macromolécula permitindo que a droga afunde no corpo da molécula maior. Alguns medicamentos reagem com o local de ligação e tornar-se permanentemente ligado através de um ligação covalente que tem uma força de adesão de 200–400 kJ mol −1. No entanto, a maioria das drogas interage através de formas de interação conhecidas como ligações intermoleculares. Estes incluem ligações eletrostáticas ou iônicas, hidrogênio ligações, interações de van der Waals, interações dipolo-dipolo, e interações hidrofóbicas. (Também é possível para que essas interações ocorram dentro de uma molécula, em qualquer caso eles são chamados de ligações intramoleculares; ver por exemplo estrutura protéica, seções 2.2 e 2.3.). Nenhuma desses títulos são tão fortes quanto as ligações covalentes que fazem o esqueleto de uma molécula, e assim eles podem ser formados e depois quebrado novamente. Isso significa que um equilíbrio ocorre entre a droga sendo vinculado e não vinculado para o seu alvo. As forças de ligação são fortes o suficiente para segurar a droga por um certo período de tempo para deixá-lo ter um efeito no alvo, mas fraca o suficiente para permitir que a droga parta uma vez que tenha feito o seu trabalho. O período de tempo em que droga permanece em seu alvo, então, dependerá do número de ligações intermoleculares envolvidas em mantê-lo lá. Drogas que têm um grande número de interações são prováveis permanecer preso por mais tempo do que aqueles que têm apenas algumas.
A força relativa da ligação intermolecular diferente forças é também um fator importante. Grupos funcionais presente na droga podem ser importantes na formação de ligações intermoleculares entre a molécula com o local de ligação ao alvo. Se eles fizerem então, eles são chamados de grupos de ligação. No entanto, o carbono esqueleto da droga também desempenha um papel importante na ligação a droga para o seu alvo através de interações de van der Waals. No que diz respeito ao sitio de ligação de destino, também contém grupos funcionais e esqueletos de carbono que pode formar ligações intermoleculares com drogas "visitantes". As regiões específicas onde isso ocorre são conhecidas como regiões de ligação. O estudo de como as drogas interagem com seus alvos através de interações de ligação e produzem um efeito farmacológico é conhecido como farmacodinâmica. Vamos agora considerar os tipos de ligação intermolecular que são possíveis.
FORÇAS DE LIGAÇÃO INTERMOLECULAR
Existem vários tipos de interações de ligação intermolecular, que diferem em suas forças de ligação. O número e tipos dessas interações dependem da estrutura da droga e os grupos funcionais que estão presentes. Assim, cada droga pode usar uma ou mais das seguintes interações, mas não necessariamente todas eles.
LIGAÇÕES ELETROSTÁTICAS OU IÔNICAS
Uma ligação iônica ou eletrostática é a mais forte das ligações intermoleculares (20-40 kJ mol-1)e ocorre entre grupos que têm cargas opostas, como um íon carboxilato e um íon aminium (Fig. 1.5). A força da interação é inversamente proporcional a distância entre os dois átomos carregados e depende também da natureza do ambiente, sendo mais forte em ambientes hidrofóbicos do que em ambientes polares. Normalmente, os locais de ligação de macromoléculas são mais hidrofóbicas na natureza do que a superfície e assim isso aumenta o efeito de uma interação iônica. O dropoff na força de ligação iônica com a separação é menor do que em outras interações intermoleculares, por isso, se uma interação iônica é possível, é provável que seja a mais importante interação como o medicamento entra no local de ligação.
LIGAÇÕES DE HIDROGÊNIO
Uma ligação de hidrogênio pode variar substancialmente em força e normalmente ocorre entre um heteroátomo rico em elétrons e um hidrogênio deficiente em elétrons (Fig. 1.6). O heteroátomo rico em elétrons tem que ter um par solitário de elétrons e é geralmente oxigênio ou nitrogênio. O hidrogênio eletricamente defeituoso é geralmente ligado por uma ligação covalente a um átomo eletronegativo, como oxigênio ou azoto. Como o átomo eletronegativo (X) tem uma maior atração por elétrons, a distribuição de elétrons na ligação covalente (X-H) é ponderada para o átomo mais eletronegativo e assim o hidrogênio ganha uma carga parcial positivab. O grupo funcional contendo esse recurso é conhecido como um doador de ligação de hidrogênio (HBD) porque fornece o hidrogênio para a ligação de hidrogênio.
O grupo funcional que fornece o átomo rico em elétron para receber a ligação de hidrogênio é conhecido como o hidrogênio aceitador de ligação (HBA). Alguns grupos funcionais podem agir tanto como doadores de ligação de hidrogênio e ligação de hidrogênio aceitadores (por exemplo, OH, NH2). Quando tal grupo está presente em um sitio de ligação, é possível que ele possa se ligar a um ligando-se como um doador de ligação de hidrogênio e para outro como um aceitador de ligação de hidrogênio. Esta característica é dada a termo ligação de hidrogênio fl ip-fl op. As ligações de hidrogênio foram vistas como uma forma fraca de interação eletrostática porque o heteroátomo é ligeiramente negativo e o hidrogênio é ligeiramente positivo. Entretanto, há mais na ligação de hidrogênio do que atração entre cargas parciais. Ao contrário de outras estruturas intermoleculares interações, uma interação de orbitais leva lugar entre as duas moléculas. O orbital contendo o par solitário de elétrons no heteroátomo (Y) interage com os orbitais atômicos normalmente envolvidos a ligação covalente entre X e H. Isso resulta em uma forma fraca de ligação sigma (σ) e tem uma importante consequência direcional que não é evidente em eletrostática títulos. A orientação ideal é onde o Pontos de ligação X – H diretamente ao par solitário em Y, de modo que o ângulo formado entre X, H e Y é de 180 °. Isto é observado em ligações de hidrogênio muito fortes. No entanto, o ângulo pode variar entre 130 ° e 180 ° para moderadamente ligações de hidrogênio fortes, e pode ser tão baixa quanto 90 ° para fraca ligações de hidrogênio. O par orbital solitário de Y também tem uma propriedade direcional dependendo da sua hibridação. Por exemplo, o nitrogênio de um anel de piridina é sp 2 hibridizado e assim o par solitário aponta diretamente para longe do anel e no mesmo plano (Fig. 1.8). A melhor localização para um doador de ligação de hidrogênio seria a região do espaço indicado na figura.
A força de uma ligação de hidrogênio pode variar muito, mas a maioria das ligações de hidrogênio nas interações droga-alvo são moderada em força, variando de 16 a 60 kJ mol-1 aproximadamente 10 vezes menos que uma ligação covalente. A distância de ligação reflete isso; ligações de hidrogênio são tipicamente 1.5–2.2 Å comparado com 1.0–1.5 Å para uma ligação covalente. A força de uma ligação de hidrogênio depende de como forte o aceitador de ligação de hidrogênio e o hidrogênio doador de títulos são. Um bom receptor de ligação de hidrogênio tem que ser eletronegativo e ter um par solitário de elétrons. Nitrogênio e oxigênio são os átomos mais comuns envolvidos como aceitadores de ligação de hidrogênio em sistemas biológicos. O nitrogênio tem um par solitário de elétrons e pode atuar como um aceitador para uma ligação de hidrogênio; o oxigênio tem dois pares solitários de elétrons e pode atuar como um aceptor para dois ligações de hidrogênio (Fig. 1.9).
Várias drogas e alvos macromoleculares contêm um átomo de enxofre, que também é eletronegativo. Contudo, enxofre é um receptor de ligação de hidrogênio fraco porque o seu pares de elétrons solitários estão em orbitais de terceira camada que são maiores e mais uso difícil. Isso significa que os orbitais em questão interagem menos eficientemente com os pequenos orbitais 1s de átomos de hidrogênio. O flúor, presente em vários medicamentos, é mais eletronegativa do que oxigênio ou nitrogênio. Ele também tem três pares solitários de elétrons, o que pode sugerir que faria um bom aceitador de ligação de hidrogênio. Na verdade, é um receptor de ligação de hidrogênio fraco. Isso foi sugerido que a flúor é tão eletronegativa que se agarra firmemente aos seus pares solitários de elétrons, tornando-os incapazes de interações de pontes de hidrogênio.
Isso está em contraste com flúor íons que são aceitadores de ligação de hidrogênio muito fortes. Qualquer característica que afete a densidade eletrônica do aceitador de ligações de hidrogênio é susceptível de afetar a sua capacidade de atuar como um aceitador de ligação de hidrogênio; quanto maior o elétron densidade do heteroátomo, maior a sua força como aceitador de ligação de hidrogênio. Por exemplo, o oxigênio de um o íon carboxilato carregado negativamente é um hidrogênio mais forte aceitador de ligação do que o oxigênio do carboxílico não carregado ácido (Fig. 1.10). Íons de fosfato também podem agir como bons aceitadores de ligações de hidrogênio. A maioria dos aceitadores de ligações de hidrogênio presentes em drogas e locais de ligação são funcionais neutros grupos, tais como éteres, álcoois, fenóis, amidas, aminas, e cetonas. Estes grupos formar-se-ão moderadamente fortes ligações de hidrogênio. Foi proposto que os sistemas pi (π) presentes no alcinos e anéis aromáticos são regiões de alto elétron densidade e podem atuar como aceitadores de ligação de hidrogênio. Contudo, a densidade de elétrons nestes sistemas é diff uso e assim o interação hidrogênio ligação é muito mais fraca do que aqueles envolvendo oxigênio ou nitrogênio. Como resultado, anéis aromáticos e alcinos só são susceptíveis de ser hidrogénio significativo aceitadores de ligação se eles interagem com um hidrogênio forte dador de ligação, tal como um i alquilamio (NHR3 +). Efeitos mais sutis podem influenciar se um átomo é um bom aceitador de ligações de hidrogênio ou não. Por exemplo, o átomo de nitrogênio de uma amina terciária alifática é um melhor aceitador de ligação de hidrogênio do que o nitrogênio de uma amida ou anilina (Fig. 1.11). Nos últimos casos, o par solitário
• Drogas atuam em alvos moleculares localizados na membrana celular de células ou dentro das próprias células.
• alvos de drogas são macromoléculas que têm um local de ligação em que a droga se adapta e se liga.
• A maioria das drogas se liga aos seus alvos por intermolecular títulos.
• Farmacodinâmica é o estudo de como as drogas interagem com seus alvos e produzir um efeito farmacológico.
• Interações eletrostáticas ou iônicas ocorrem entre grupos de carga oposta.
Ligações de hidrogênio ocorrem entre um heteroátomo rico em elétrons e um hidrogênio deficiente em elétrons.
• O grupo funcional que fornece o hidrogênio para um hidrogênio Bond é chamado o doador de ligação de hidrogênio. O funcional grupo que interage com o hidrogênio em uma ligação de hidrogênio é chamado o aceitador de ligação de hidrogênio.
• As interações de Van der Waals ocorrem entre ambientes não polares regiões de moléculas e são causadas pordipolo interações dipolo.
• As interações íon-dipolo e dipolo-dipolo são uma forma fraca de interação eletrostática.
• Interações hidrofóbicas envolvem o deslocamento de ordenou camadas de moléculas de água que cercam hidrofóbica regiões de moléculas. O aumento resultante na entropia contribui para a energia global de ligação.
• Os grupos polares têm que ser dessolvatados antes do intermolecular interações ocorrem. Isso resulta em uma penalidade de energia.
• A farmacocinética de um medicamento relaciona-se com a sua absorção, distribuição, metabolismo e excreção no corpo.
ALVOS DE DROGAS
Estrutura proteica e função
A ordem em que os aminoácidos estão ligados em uma proteína é chamado a estrutura primária.
• A estrutura secundária de uma proteína refere-se a regiões de estrutura ordenada dentro da proteína, como α-hélices, Folhas β-plissadas ou β-voltas.
• A forma tridimensional global de uma proteína é chamada de Estrutura terciária.
• Proteínas contendo duas ou mais subunidades têm um quaternário estrutura que define como as subunidades são organizadas com respeito uns aos outros.
• Estruturas secundárias, terciárias e quaternárias são formadas para maximizar a intramolecular favorável e intermolecular vínculos e minimizar as interações desfavoráveis.
• Os aminoácidos com resíduos polares são favorecidos no exterior superfície de uma proteína, porque isso permite a ligação de hidrogênio interações com a água. Aminoácidos com resíduos não polares são favorecidos dentro da proteína porque isso maximiza van der Waals e interações hidrofóbicas.
• Muitas proteínas sofrem modificações pós-traducionais.
• Proteômica é o estudo da estrutura e função do romance proteínas descobertas através da genômica.
ENZIMAS COMO CATALISADORES
Enzimas são proteínas que atuam como catalisadores do corpo agentes que aceleram uma reação química sem ser consumiram-se. Sem eles, a química da célula reações seriam muito lentas ou não aconteceriam todos. Um exemplo de reação catalisada por enzima é a redução do ácido pirúvico ao ácido láctico, o que leva lugar quando os músculos são mais exercitados, e é catalisada por uma enzima chamada lactato desidrogenase (Fig. 3.1). Note que a reação é mostrada como um equilíbrio. Isto é, portanto, mais correto descrever uma enzima como agente que acelera a aproximação ao equilíbrio, porque o enzima acelera a reação reversa com a mesma eficiência como a reação direta. As concentrações de equilíbrio final dos materiais de partida e produtos não são afetados pela presença de uma enzima. Como as enzimas afetam a taxa de uma reação sem afetando o equilíbrio? A resposta está na existência de um estado de transição de alta energia que deve ser formado antes que o material de partida (o substrato) ser convertido para o produto. A diferença em energia entre o estado de transição e o substrato é o energia de ativação, e é o tamanho dessa ativação energia que determina a taxa de uma reação, em vez que a diferença de energia entre o substrato e o produto (Fig. 3.2). Uma enzima atua para diminuir a energia de ativação, ajudando a estabilizar a transição Estado. A energia do substrato e produtos não são afetados e, portanto, a relação de equilíbrio substrato ao produto não é afetado. Nós podemos relacionar energia às constantes de taxa e equilíbrio com as seguintes equações: