ÓRGÃOS LINFÓIDES (Apostila)

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Prof. Roney R. Guimarães
ÓRGÃOS LINFÓIDES
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    O sistema imunitário é constituído de células imunes e células acessórias que se organizam nos tecidos, interpostas à uma trama de fibras reticulares, células reticulares e capilares linfáticos, além das vênulas endoteliais altas (VEA). As células imunes são representadas por linfócitos T  e  B , e plasmócitos, que desempenham a função imune celular e humoral. As células acessórias são representadas por macrófagos, monócitos e neutrófilos entre outros.  Estas células acessórias desempenham a função de defesa inespecífica através da fagocitose e secreção de produtos solúveis – citocinas e quimiotaxinas.
     As VEA são vênulas pós-capilares com endotélio alto e são especializadas, estando localizadas nos tecidos linfóides em áreas específicas, sempre próximas as zonas timo-dependentes. Os linfócitos T e  B que saem dos tecidos linfóides para o sangue e linfa recirculantes,  são reconhecidos por receptores presentes nestas VEA,  aderem e entram nos mesmos tecidos linfóides de onde saíram originalmente. Na mucosa de diversas regiões do organismo - digestivo ,  respiratório – o sistema imunitário está representado por aglomerações esféricas – os chamados folículos linfóides -  e linfócitos distribuídos ao acaso constituindo o  GALT (tecido linfóide associado ao intestino) e o BALT (tecido linfóide associado ao brônquio), ambos constituindo o MALT (tecido linfóide associado à mucosa).
     Estes folículos são estruturas temporárias, que aparecem e desaparecem de acordo com a necessidade de resposta imunitária.  São denominados primários, quando apresentam uma coloração uniforme com linfócitos bem corados, e secundários  quando apresentam um centro mais claro indicando zona proliferativa de linfócitos estimulados. 
    Em determinadas regiões do aparelho digestivo humano adulto há sempre estas formações citadas acima fazendo parte da estrutura histológica, representando uma importante barreira contra antígenos que penetram via oral . Estas formações estão  nas Tonsilas (palatinas, faríngea e linguais),  no intestino delgado constituindo as placas de Peyer e no Apêndice . 
    As células imunes – os linfócitos - se originam na Medula óssea e saem na forma de pré-T e B para o sangue. Os pré-T vão ao Timo e adquirem a imunocompetência. Estes órgãos que dão origem aos linfócitos T (Timo) e  B (Medula óssea) são denominados órgãos linfóides primários. Estes linfócitos T e B saem dos órgãos linfóides primários e vão povoar os demais tecidos e órgãos linfóides secundários em regiões especializadas. As regiões timo-dependentes são a bainha periarterial do baço, região paracortical de linfonodo e áreas interfoliculares nos demais. Os folículos linfóides são ricos em linfócitos B. O Timo possui cápsula e lóbulos tímicos com 2 regiões: cortical e medular. Este órgão produz linfócitos T continuamente sendo responsáveis pela educação tímica destes linfócitos que vão povoar as áreas timo-dependentes e produz diversos hormônios que estimulam os demais órgãos linfóides  facilitando a respostas imunes aos antígenos.
     Os linfonodos se dispõem ao longo do trajeto dos vasos linfáticos sendo os únicos órgãos linfóides que se interpõem na circulação linfática. Possui cápsula,e 03 regiões histológicas: córtex externo e interno, e uma medula situada profundamente. Possui funções de defesa importantes tais como produção de linfócitos  B e depuração da linfa. 
    O baço possui cápsula e uma polpa esplênica rica em macrófagos e linfócitos,  tendo como funções importantes a depuração de sangue, produção de linfócitos B e hemocaterese (processo de destruição das células sanguíneas senescentes). É o único órgão linfóide que está interposto na circulação sanguínea. No entanto, não é essencial à vida,  sendo suas funções em caso de esplenectomia realizadas pelo fígado e  linfonodos .
Órgãos Linfóides
Os órgãos linfóides podem ser classificados em dois grupos:
Os órgãos geradores (ou primários), onde os linfócitos se originam e maturam e órgãos periféricos (ou secundários), onde os linfócitos maduros respondem aos antígenos estranhos.
Os órgãos linfóides geradores dos mamíferos são: 
Medula Óssea: de onde se originam todos os linfócitos; e ótimo, onde os linfócitos T maduram e atingem um estágio de competência funcional.
Nas aves, outro órgão gerador é a Bursa de Fabrícius, o sítio de maturação dos linfócitos B, e nos mamíferos o sítio de maturação desses linfócitos é a própria medula óssea.
Os tecidos linfóides periféricos são: linfonodos, baço, tecidos linfóides associados às mucosas e sistema imune cutâneo.
Medula Óssea e Hematopoiese :A medula vermelha consiste em uma estrutura reticular espongiforme localizados entre as trabéculas ósseas. Os espaços estão repletos de adipócitos e precursores das células sanguíneas, que maturam e abandonam a medula através dessa densa rede de seios vasculares, onde ocorre a hematopoiese.
A hematopoiese ocorre inicialmente no saco vitelino e posteriormente no fígado e no baço, sendo que essa função é assumida gradualmente pela medula óssea dos ossos longos, de modo que na puberdade, ela ocorre principalmente no esterno, vértebras, ossos ilíacos e costelas.
Ela consiste em uma diferenciação celular, a partir de uma célula tronco, dando origem a várias linhagens, e para que isso ocorra alguns fatores são indispensáveis, que são os CSF, ou seja, fatores estimuladores de colônia. A IL-3 é uma citocina que atua em todas as células-tronco, assim como o GM-CSF, que é o fator estimulador de formação de granulócitos e monócitos. Os macrófagos e as células do estroma medular produzem GM-CSF e outros CSFs adicionais, específicos para os granulócitos (G-CSF), ou monócitos (M-CSF). Os macrófagos e as células do estroma da medula óssea produzem outras duas citocinas, denominadas IL-1 E IL-5, que favorecem ainda mais a formação de colônias pelos precursores hematopoiéticos em presença de CSFs. Foi demonstrado que a IL-7, também produzida pelas células da medula óssea, estimula preferencialmente a maturação dos linfócitos B derivados dos precursores medulares.
Duas linhagens derivadas da célula tronco têm uma importância maior para a imunologia: a linhagem linfóide e a linhagem mielóide.
A Linhagem Mielóide resulta nos macrófagos e nos granulócitos polimorfonucleares, ou seja, neutrófilos, eosinófilos e basófilos, como também as Plaquetas.
A Linhagem Linfóide dá origem aos linfócitos.
Timo: É um órgão bilobado, situado no mediastino, ou seja, na região anterior do tórax, sobre o coração e os grandes vasos.
Cada um dos lobos é organizado em lóbulos separados um do outro por tecido conjuntivo trabeculado e cada lóbulo possui região cortical e medular.
A região cortical ou córtex é densa e contém a maioria dos timócitos em proliferação.
A região medular se cora menos, possui células mais maduras, o que implica em um gradiente de diferenciação entre o córtex e a medula.
Os timócitos da medula óssea, expressam CD44, que se liga ao hialuronato e outros componentes do tecido conjuntivo, e é encontrado em todos os linfócitos T circulantes mas não em linfócitos residentes e linfócitos corticais.
Os precursores de maturação dos timócitos entram no córtex tímico através dos vasos sanguíneos.
Os timócitos mais imaturos não expressam receptores para antígenos ou marcadores de superfície, inclusive CD4 e CD8, essas células imaturas migram do córtex em direção à medula, e assim, entrando em contato com uma rede de células epiteliais nos lóbulos do timo, com papel importante no processo de diferenciação das células tronco derivadas da medula óssea em células T e pelo menos três tipos de células epiteliais podem ser distinguidos neste local, conforme a função, estrutura e fenótipo, as células epiteliais do córtex externo, as células córtico-epiteliais, que formam uma rede e as células medulares-epiteliais, organizadas principalmente em grupos. Além destas, células interdigitantes e macrófagos,ambos derivados da medula óssea, são encontrados nos lóbulos tímicos, particularmente na junção córtico-medular. A circulação das células para dentro e para fora do timo se dá pelas vênulas endoteliais altas (VEA), nesta região, as células epiteliais, as células interdigitantes e os macrófagos, expressam MHC II, vitais para o desenvolvimento dos linfócitos T.
Os corpúsculos de Hassal são encontrados na medula tímica. Sua função é desconhecida, mas eles aparentemente contém células epiteliais em degeneração, ricas em citoceratinas de alto peso molecular.
Nos mamíferos, o timo involui com a idade, um bom exemplo é o que ocorre no homem, onde a atrofia tímica inicia na puberdade e se dá ao longo da sua vida, num processo que se inicia na córtex e toda essa região pode desaparecer enquanto os remanescentes medulares persistem.
A atrofia cortical está relacionada com a sensibilidade dos linfócitos T corticais à ação dos corticosteróides de tal forma que todas as condições associadas com a elevação aguda dos níveis de esteróides como a gravidez e o estresse, promovam a atrofia tímica. No entanto, é possível que a diferenciação das células T no Timo continue durante toda a vida do animal adulto, ainda que em taxas reduzidas.
Bursa de Fabrícius:  Nos pássaros existe a Bursa de Fabrícius, que é uma porção modificada da parede dorsal da cloaca, região comum para os tratos gastro-intestinais e genito-urinários das aves, que funciona como um órgão linfóide primário, local de maturação e diferenciação para os linfócitos B.
Consiste como o timo, de linfócitos agregados em tecido epitelias. Esse tecido epitelial reveste um saco oco conectado à cloaca por meio de um ducto, dentro do saco, dobras do epitélio se estendem no interior do lúmen e os folículos linfóides se espalham através dessas dobras. Cada folículo divide em córtex e uma medula. O córtex contém linfócitos, plasmócitos e macrófagos. Na junção cortiço-medular, existe uma membrana basal e uma rede capilar, no lado interno da qual encontra-se as células epiteliais, as quais são substituídas por linfoblastos e linfócitos no centro do folículo.
Seus folículos contém mais de 90% de células B. de fato, a bursa age como o timo, onde as células B se proliferam rapidamente, com mais de 5% de linfócitos bursais se dividindo por hora. No entanto, quase todas as células B aí produzidas sofrem apoptose (cerca de 95-99%) devido à seleção negativa das células B auto-reativas.
Baço:  É um órgão localizado no quadrante superior esquerdo do abdome, atrás do estômago e junto do diafragma.
É envolto por uma cápsula de colágeno que contém fibras musculares lisas que penetram no parênquima do órgão, essas trabéculas, juntamente com a trama reticular, sevem de suporte para uma grande variedade de células esplênicas.
A polpa vermelha é responsável principalmente pela eliminação dos eritrócitos velhos, e ao mesmo tempo, fonte emergencial de eritrócitos, granulócitos e plaquetas que podem ser instantaneamente lançados na circulação, quando necessário.
A polpa branca, consiste em tecido linfóide distribuído principalmente em torno de uma arteríola central BAINHA LINFÓIDE PERIARTERIOLAR (BLPA); composta de áreas de células T (ao redor da arteríola central) e de células B ou em linfócitos secundários estimulados com um centro germinativo;ou seja, pequenas arteríolas são circundadas por camadas de linfócitos periarteriolares às quais estão aderidos os folículos linfóides, e alguns deles contendo centros germinativos. As arteríolas finalmente terminam em sinusóides vasculares, disseminados entre esse sinusóides encontramos numerosos macrófagos, células dentríticas, linfócitos esparsos e plasmócitos, estas células constituem a polpa vermelha. Os sinusóides formam vênulas, que conduz o sangue para fora do baço, até a circulação porta.
As células foliculares dentríticas e macrófagos fagocíticos são também encontrados nos centros germinativos. Macrófagos especializados estão presentes na zona marginal-área que circunda a BLPA. Estes, juntamente com as células dentríticas do folículo primário são as células que apresentam antígeno para os linfócitos B.
Os linfócitos são livres para entrar na BLPA via capilares, vindos das arteríolas centrais na zona marginal. Nesta área, LT e LB estão presentes. Alguns dos linfócitos, em especial plasmoblastos em maturação, podem migrar através da zona marginal via "pontes".
As bainhas periarteriolares contém principalmente LT, cerca de 2/3 células sendo CD4+ e 1/3 CD8+.
Os folículos e centros germinativos são as zonas predominantemente de linfócitos B, apresentando as mesmas características anatômicas e funções presumidas dos linfonodos.
Em princípio, o funcionalmente do baço e suas respostas aos antígenos são muito semelhantes às dos linfonodos; a diferença essencial é que o baço é o principal sítio de respostas imunes aos antígenos veiculados pelo sangue, enquanto os linfonodos estão envolvidos em resposta aos antígenos ocorrentes na linfa. O baço é também um importante "filtro" do sangue, seus macrófagos da polpa vermelha fagocitam substâncias estranhas indesejáveis existentes no sangue.  
Linfonodos: Estão geralmente presentes nas ramificações dos vasos linfáticos Os linfonodos são pequenos agregados nodulares de tecido linfóide, situados ao longo dos canais linfáticos em todo o corpo, apresentam forma de rim e possuem um recorte para formar o hilo, região onde passam os vasos, cada nodo é circundado por uma cápsula fibrosa.
A linfa chega pelos vãos linfáticos aferentes e sai pelo vaso linfático eferente.
As trabéculas radiais juntamente com as fibras de reticulina servem de suporte para os vários componentes celulares do linfonodo.
É composto por: córtex, onde estão presentes do linfócitos B; paracórtex onde se encontram LT e células interdigitantes, e a medula onde se localizam LB, LT, plasmócitos e macrófagos. Os folículos sem centros germinativos denominados folículos primários, contém predominantemente LB maduros em repouso que aparentemente, não foram estimulados recentemente pelos antígenos.
Os centros germinativos, que se desenvolvem em resposta à estimulação antigênica, contém numerosos linfócitos grandes com características fenotípicas de linfócitos B ativados. Acredita-se que os centros germinativos sejam um dos locais onde os LB proliferam e sofrem diferenciação até células secretoras de anticorpos. Estima-se que o período de tempo do ciclo celular dos linfócitos B dos centros germinativos é de 6 horas somente, visto que os plasmócitos são raros nesses sítios, é possível que a diferenciação terminal ocorra fora dos centros germinativos, assim, os centros germinativos com folículos secundários podem ser observados em linfócitos estimulados por antígenos e são semelhantes aos centros germinativos encontrados nas áreas pré-B da BLPA do baço e nas áreas de células B de outros tecidos linfóides secundários. Os centroblastos e centrócitos são, respectivamente, células centrais foliculares grandes e pequenas. As células B em proliferação nos centros germinativos possuem uma forma nuclear claramente definida (clivada versus não-clivada) que é útil na diferenciação de determinadas doenças linfoproliferativas malignas como linfomas.
Os centros germinativos são circundadas pelos linfócitos do manto. Os linfócitos B desta área são ricos em anticorpos de superfície IgM e IgD. Em alguns folículos secundários este manto espessado ou corona é orientado na direção da cápsula do linfonodo.
Os folículos secundários contém células dentríticas apresentadoras de antígeno e alguns macrófagos e além de somente alguns LT CD4+. Estes em conjunto com macrófagos especializados do seio marginal, parecem ter uma função no desenvolvimento pelas células B, particularmente células B de memória, o que provavelmente seja a função dos centros germinativos.
Além dos linfócitos, os folículos linfóides contém macrófagos e células dentríticas (também denominadas células reticulares interdigitantes) disseminadas,que funcionam como células acessórias nas respostas imunes. Do mesmo modo, nos centros germinativos há células dentríticas foliculares apresentando longos processos citoplasmáticos, que expressam grande quantidade de receptores para anticorpos (receptores Fc) em suas superfícies, e são diferentes das células dentríticas acima mencionadas.
Acredita-se que s células dentríticas foliculares são importantes na captura dos antígenos complexados com anticorpos pré-formados, e portanto, na ativação de linfócitos B de memória, para a geração de respostas secundárias de anticorpos.
Os linfócitos T estão predominantemente localizados nas áreas interfoliculares do córtex e zonas paracorticais na medula. Em sua maioria, são linfócitos T auxiliares CD4+ mesclados com células CD8+ relativamente esparsas. Alguns linfócitos estão também disseminados pelos centros germinativos.
Tecidos Linfóides Associados às Mucosas (MALT): O sistema imune das mucosas consiste de agregados de linfócitos, macrófagos, e outras células acessórias localizadas abaixo do epitélio mucoso, bem como linfócitos intra-epiteliais difusamente espalhados, um bom exemplo são as placas de Peyer, agregados anatomicamente definidos de tecido linfóide associado à mucosa, na lâmina própria do intestino delgado.
Nos ruminantes, algumas placas de Peyer funcionam como órgãos linfóides primários.
As placas de peyer são particularmente proeminentes em animais jovens. O epitélio intestinal ao redor das placas de peyer é especializado de modo a permitir o transporte de antígenos para o tecido linfóide, está função é realizada por células epiteliais, denominadas células M, assim chamadas tendo em vista as inúmeras microdobras na superfície luminal. Essas células M, são capazes de absorver e transportar antígenos, e possivelmente, processá-los e apresentá-los às células linfóides subepiteliais.
Recirculação Linfocitária: Os linfócitos não são células que permanecem fixas em um determinado local, eles migram de um órgão linfóide para outro através dos vasos sangüíneos ou linfáticos.
Os linfócitos migram para os tecidos principalmente através das vênulas endoteliais altas, que estão localizadas , nos linfonodos, principalmente no córtex. As VEA são muito adesivas para os linfócitos, e estes facilmente se aderem, aumentado a possibilidade de diapedese.
Aproximadamente 1-2% dos linfócitos recircula a cada hora, permitindo que o linfócito entre em contato com seu antígeno específico.
 
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