02 virologia

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Aula 2: Patogenia das infecções virais 
Patogenicidade é a capacidade de um organismo causar doença em outro, é um fenômeno complexo e variável. Por um lado, é bastante difícil de definir. No nível mais simples, há a questão de definir o que é doença. 
Doença é um rompimento dos parâmetros fisiológicos normais de um organismo. Isto pode variar de uma condição transitória e pequenas (temperatura ligeiramente elevada) ou sentimentos subjetivos em vez de letargia à crônica condições patológicas que, eventualmente, resultam em morte.
Qualquer uma destas condições pode resultar de um número enorme de fontes internas ou externas; no entanto, raramente há um único fator que "causa" uma doença. A maioria dos estados da doença são multifatoriais em algum nível.
Os vírus provocam doenças após romperem as barreiras naturais de proteção do organismo, invadirem o sistema imunológico e destruírem as células de um tecido importante (por exemplo, o cérebro) ou dispararem uma resposta imune e inflamatória destrutiva. 
A evolução de uma infecção viral é determinada pela natureza da interação entre o vírus e o hospedeiro e a resposta desta a infecção. Considerando-se as doenças virais, apenas, dois componentes estão envolvidos: os efeitos diretos de replicação do vírus e os efeitos de respostas corporais à infecção. 
O curso de qualquer infecção por vírus é determinado por um equilíbrio delicado e dinâmico entre o hospedeiro e o vírus. A extensão e gravidade da patogenia viral também. Em algumas infecções por vírus, a maioria dos sintomas patológicos observados é atribuível à não replicação do vírus, mas pelos efeitos da resposta imune.
Erupções, inflamação, febre e dores de cabeça são normalmente não causadas pelo vírus em si, mas pelas células do sistema imunológico devido à liberação de substâncias químicas potentes, tais como interferons e interleucinas. Nos casos mais extremos, é possível que nenhum dos  efeitos patológicos de certas doenças sejam causados diretamente pelo vírus, exceto que a sua presença estimula a ativação do sistema imunológico.
Uma determinada doença pode ser causada por vários vírus que possuem entre si um tropismo (preferência, afinidade) tecidual comum. Por exemplo, nas hepatites virais, o tecido-alvo é o fígado; no resfriado comum, o trato respiratório superior; na encefalite, o sistema nervoso central.
Por outro lado, um determinado vírus pode causar várias doenças diferentes ou nenhum sintoma observável. Por exemplo, o vírus herpes simples tipo 1 (HSV-1) pode causar gengivostomatite, faringite, herpes labial, herpes genital, encefalite ou ceratoconjuntivite, dependendo do tecido atingido, ou pode não causar nenhuma doença. Embora seja normalmente benigno, este vírus pode apresentar risco de vida em recém-nascidos ou pacientes imunocomprometidos.
Patogênese de vírus é uma situação anormal e bastante rara. A maioria das infecções por vírus é silenciosa e não resulta em sinais exteriores de doenças. Às vezes é dito que os vírus desapareceriam se eles matassem seus hospedeiros. Isso não é necessariamente verdadeiro. Pois, é possível prever vírus com uma estratégia “relâmpago”, movendo-se rapidamente de um hospedeiro para o próximo para não morrer e contando com circulação contínua de sua sobrevivência.
Muitos vírus codificam substâncias (fatores de virulência) responsáveis pela eficiência da replicação e transmissão viral, acesso e ligação do vírus a tecidos-alvo ou escape das defesas do hospedeiro e da resolução imune. Essas atividades são necessárias para a patogenicidade ou a sobrevivência do vírus no hospedeiro. A perda destes fatores de virulência resulta na atenuação do vírus. Muitas vacinas de vírus vivos são compostas por cepas virais atenuadas.
Mecanismo de lesão celular
A infecção viral resulta em uma série de alterações que são detectáveis visualmente ou através de exames bioquímicos e sorológicos. Essas alterações resultam da produção de proteínas de vírus e ácidos nucleicos, mas também de alterações na capacidade de biossíntese das células. 
O parasitismo intracelular que o vírus realiza, utiliza a maquinaria de metabólica da célula tais como: ribossomos e matérias-primas que normalmente seriam necessárias para a célula realizar sua biossíntese.
A função de todas as células é regulada por expressão controlada de sua informação genética e a subsequente degradação das moléculas produzidas. Tal controle depende de um equilíbrio delicado e dinâmico entre síntese e degradação que determina os níveis intracelulares de todas as moléculas importantes da célula. Isto é particularmente verdadeiro para o controle do ciclo celular, que determina o comportamento de células em divisão. Em geral, um certo número de alterações fenotípicas pode ser reconhecido em células infectadas por vírus
Essas mudanças são muitas vezes referidas como os efeitos citopáticos (ECP) de um vírus, e incluem:
Forma alterada: As células aderentes que são normalmente associadas a outras células (“in vivo”) ou um substrato artificial (“in vitro”) podem assumir uma forma arredondada que é diferente da sua aparência normal achatada.
Descolamento do substrato: Para células aderentes, este é o efeito do dano celular. Os efeitos são causados ​​pela degradação parcial ou interrupção do citoesqueleto, que normalmente é responsável por manter a forma da célula.
Lise: Este é o caso mais extremo, onde toda célula se rompe. A integridade da membrana está perdida, e as células podem absorver o fluido extracelular e finalmente romper-se. Este é um caso extremo de lesão celular, e é importante perceber que nem todos os vírus podem induzir este efeito, embora eles possam causar outros efeitos citopáticos. A lise celular é benéfica para alguns vírus na medida em que fornece um método óbvio de liberação de novas partículas virais a partir de uma célula infectada. No entanto, existem maneiras alternativas de atingir este objetivo, tais como a liberação por brotamento, que veremos quando formos estudar as formas de replicação viral.
Fusão a membrana : As membranas de células adjacentes fundem-se, resultando numa massa de citoplasma contendo vários núcleos, conhecido como sincício, ou dependendo do número de células que se fundem, uma célula gigante. Células fundidas têm uma meia vida menor e podem sofrer lise, além dos efeitos diretos do vírus, pois elas não podem mais sobreviver com mais de um núcleo não sincronizado por célula.
Permeabilidade da membrana: Uma série de vírus causa um aumento na permeabilidade da membrana, permitindo o influxo (entrada) de íons extracelulares como sódio. A tradução em alguns RNAs mensageiros virais é resistente a altas concentrações de íons de sódio, permitindo
a expressão de genes virais, à custa de mensageiros da célula.
Corpos de inclusão: Estas são áreas da célula onde o vírus tem seus componentes acumulados. Eles são frequentemente locais de montagem do vírus, e algumas inclusões celulares consistem em matrizes cristalinas de partículas do vírus. Não está claro como essas estruturas danificam a célula, mas eles são frequentemente associados aos vírus que causam lise celular, como o herpesvírus e vírus da raiva.
Apoptose: A infecção viral pode desencadear a apoptose (morte celular programada), um mecanismo altamente específico envolvido no crescimento e desenvolvimento normal do organismo.
Tendência a não danificar o hospedeiro 
Há uma tendência clara à existência de vírus de não danificar seu hospedeiro sempre que possível. Um bom exemplo disso são os sintomas do vírus da raiva humana. As infecções por vírus da raiva são verdadeiramente terríveis, mas felizmente raramente acontecem em humanos. Em seus hospedeiros normais (por exemplo, raposas), infecção do vírus da raiva produz uma doença muito mais suave que não geralmente mata o animal, diferente ao observado em outros animais que são infectados pela mesma espécie de vírus. Nas últimas décadas, a análise genética molecular tem contribuído enormemente para o entendimento da patogênese viral; exemplos disso, é o seqüenciamentode nucleotídeos e a técnica de mutagênese sitio direcionada tem sido usada para explorar determinantes moleculares de virulência, ou seja, para saber qual é o gene responsável pela virulência.
Virulência viral
A virulência é a capacidade que um vírus possui em causar doença no hospedeiro. E esta virulência vai depender de alguns fatores:
*Tipo de estirpes: Virulentas causam doença; Estirpes avirulentas ou atenuadas não causam doença, mas são capazes de infectar organismos;
*Dose ou carga viral recebida pelo hospedeiro;
*Via de inoculação;
*Suscetibilidade do hospedeiro.
Transmissão horizontal -Para os vírus se perpetuarem na natureza é necessário que eles possam ser transmitidos para outros hospedeiros, da mesma espécie ou não. Essa transmissão pode ocorrer de forma horizontal ou vertical.
Transmissão horizontal : é aquela em que o vírus é transmitido de um indivíduo da mesma espécie ou não. Este tipo de transmissão pode ocorrer de diversas formas:
Por contato
Contato direto: se dá quando existe a transmissão diretamente de um indivíduo infectado para outro hospedeiro suscetível. EX.: influenza (gripe), HIV (AIDS), HPV (papilomavírus), rinovírus (resfriado comum), etc.
Contato indireto: se dá quando o vírus é transmitido indiretamente para um hospedeiro suscetível, através de fômites (objetos) ou perdigotos (aerossóis de secreções respiratórias). EX.: influenza, rinovírus , sarampo, rubéola (por perdigotos), HIV, HPV, Hepatite B, Herpes (por fômites).
Por veículo
A transmissão horizontal por veículo é aquela que se dá através de água ou alimentos contaminados. 
EX.: Hepatite A, Hepatite E, Rotavírus, Adenovírus.....
Por vetor
A transmissão horizontal por vetor é aquela onde um animal é o responsável pela transmissão.
A transmissão horizontal por vetor invertebrado: EX.: dengue, febre amarela etc.
A transmissão horizontal por vetor vertebrado: EX.: raiva, hantavírus etc.
Transmissão horizontal
A Transmissão vertical é aquela em que o vírus é transmitido da mãe para o filho (durante a gestação, ao nascimento ou amamentação.
EX.: HIV (durante a gestação, ao nascimento ou amamentação), Hepatite B (durante o nascimento), Rubéola (durante a gestação), Citomegalovirus (durante a gestação), entre outros 
Disseminação viral
Portas de entrada
Mucosas: Picadas; Mordeduras; Feridas etc.; sistema respiratório (provavelmente o mais comum); Digestório; Urinário; Genital; Conjuntiva/córnea.
Pele: Agulhas; Picadas; Mordeduras; Feridas etc.
Mecanismo de disseminação dos vírus no organismo
Os vírus podem permanecer no local de entrada, e causar uma infecção localizada ou podem se espalhar pelo organismo e causar infecções generalizadas.
Infecção local
Seguida da replicação no sítio de entrada, as partículas virais podem permanecer no local de entrada (ex.: infecções por rinovírus que são restritas ao epitélio respiratório) ou podem se espalhar para outros tecidos (disseminação do vírus do sarampo do trato respiratório para outros tecidos). 
A disseminação local da infecção no epitélio ocorre quando o vírus é relançado para fora das células e infecta células adjacentes. Essas infecções são usualmente contidas pelas limitações físicas do tecido e sob controle pelas defesas intrínsecas imune, que serão discutidas em outra aula.
Infecção generalizada
Para uma infecção se espalhar para além do sítio primário, as barreiras físicas e imunológicas devem ser ultrapassadas. Após cruzar o epitélio, as partículas virais atingem a membrana basal que tem a integridade comprometida pela destruição das células epiteliais e pelo processo inflamatório. 
Abaixo da membrana basal, estão os tecidos subepiteliais, onde o vírus encontra fluidos teciduais, sistema linfático e fagócitos. Todos têm papel importante na eliminação de partículas estranhas; contudo, podem também disseminar o vírus a partir do sítio primário de infecção. 
Se muitos órgãos tornam-se infectados é descrito como infecção sistêmica.
Mecanismo de disseminação dos vírus no organismo – liberação direcionada
Um mecanismo importante para permitir o escape das defesas locais do hospedeiro e facilitar a disseminação da infecção no organismo é a liberação direcionada das partículas virais pelas células polarizadas da mucosa.
Os virions podem ser liberados pela face apical ou basolateral, ou de ambas, veja na figura.
Após a replicação, os vírus que são liberados na face apical retornam ao ponto inicial da infecção e são excretados do organismo. A liberação direcional facilita a dispersão de muitos vírus recém-replicado entéricos nas fezes (ex.: poliovírus). Em contraste, partículas virais liberadas pela superfície basolateral polarizada das células epiteliais são protegidos das defesas da superfície do lúmen. 
A liberação direcionada é, portanto, um dos principais determinantes do padrão de infecção. Em geral, os vírus liberados na membrana apical estabelecem uma infecção localizada ou limitada. Nesses casos, a disseminação local, célula a célula, ocorre no epitélio infectado, mas as partículas virais raramente invadem os vasos linfáticos e sanguíneos próximos ao sítio. Por outro lado, a liberação dos vírus na membrana basolateral permite o acesso aos tecidos adjacentes e pode facilitar o espalhamento sistêmico.
Disseminação local pela superfície do epitélio
Muitos vírus são replicados nas células epiteliais no sítio de entrada, produzem uma infecção localizada ou disseminada no epitélio e são excretados diretamente no ambiente. 
A infecção no hospedeiro se espalha de forma sequencial nas células vizinhas. Os vírus que penetram por via intestinal e respiratória podem ser disseminados rapidamente pela superfície epitelial com o auxílio dos fluidos locais. 
O fato de a infecção ser restrita ao epitélio local não significa que a doença clínica não possa ser severa. Grandes áreas do epitélio podem ser danificadas levando a umoa doença severa (Santos et al, 2008)
Infecções virais congênitas : Alguns vírus causam doença ao feto humano.  A maioria das infecções virais maternas não resulta em viremia e comprometimento fetal.  Entretanto, se o vírus atravessar a placenta e ocorrer infecção dentro do útero, o feto poderá sofrer lesão grave.
Os três princípios envolvidos na produção de defeitos congênitos são:
A capacidade de o vírus de infectar a mulher grávida e ser transmitido para o feto;
O tempo da gestação em que ocorre a infecção; e 
A capacidade do vírus de causar lesão diretamente ao feto.
Atualmente, o vírus da rubéola e o citomegalovírus constituem os agentes primários responsáveis por defeitos congênitos nos seres humanos.  Além disso, podem ocorrer infecções congênitas pelo herpesvírus simples, vírus varicela-zoster, vírus da hepatite B (HBV), vírus do sarampo, vírus da caxumba e HIV, parvovírus e alguns enterovírus.
As infecções no útero podem resultar em morte fetal, nascimento prematuro, atraso do crescimento intrauterino ou infecção pós-natal persistente.  O tecido fetal prolifera rapidamente. A infecção e a multiplicação do vírus podem destruir as células ou alterar sua função.   Os vírus líticos, como o herpesvírus simples, podem resultar em morte fetal.  Os vírus menos citolíticos, como o da rubéola, podem reduzir a velocidade da divisão celular.  Se isso ocorrer durante uma fase crítica do desenvolvimento dos órgãos, poderão surgir defeitos estruturais e anomalias congênitas. Muitos desses vírus podem provocar doença grave em recém-nascidos.  Tais infecções podem ser contraídas da mãe, durante o parto, ou  a partir de secreções genitais, fezes ou sangue contaminados.