1ª+2ª semanas_Farmácia N

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27‐09‐2014
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1ª e 2ª semanas1ª e 2ª semanas
Profo. Arnon Dias Jurberg, PhD
Farmácia N
Coordernadora: Profa. Cláudia Batista, PhD
2014-2
Como ocorre a nutrição do 
embrião/feto humano?
tecidos trofoblásticos darão origem à placenta
ovulaçãoovulação
fecundação
clivagens clivagens
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2
clivagens clivagens
mórula
implantaçãop ç
h
u
m
an
o
ca
m
u
n
d
on
g
o
modificado de Wang & Dey (2006) In: Nat Rev Genetics; adicionar a outra referência
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Clivagens
“série de rápidas divisões mitóticas, no qual o grande 
citoplasma do ovo é dividido em numerosas células 
nucleadas menores” (blastômeros) (Gilbert, 2003)
As clivagens geram quantidade
radial espiral radial 
deslocada
rotacionalbilateral
HOLOBLÁSTICA (COMPLETA)
Isolécito Mesolécito
equinodermo, 
anfioxo
anelídeos, 
moluscos, 
platelmintos
anfíbios
nematódeos, 
mamíferos
tunicados
superficialdiscoidalbilateral
MEROBLÁSTICA (INCOMPLETA)
Telolécito Centrolécito
cefalópodes peixes, 
répteis, aves
maioria dos 
insetos
modificado de Gilbert (2003) In: Developmental Biology, 7 ed.
no sapo
Como ocorre o rápido aumento do 
número celular durante a clivagem?
Gilbert (2003) In: Developmental Biology, 7 ed.
A supressão das fases G1 e G2 acelera as 
divisões mitóticas durante as clivagens 
Gilbert (2003) In: Developmental Biology, 7 ed.
A mudança entre as fases M e S nos blastômeros é 
dirigida apenas pelo ganho ou perda de ciclina B
Em humanos, as clivagens ocorrem 
mais devagar
Carlson (2014) In: Human Embryology and Developmental Biology, 5 ed.
Ao final da clivagem, 
o embrião é uma blástula
blastocistomórula
massa celular
interna (ICM)blastômeros
trofoectoderma blastocele
Carlson (2014) In: Human Embryology and Developmental Biology, 5 ed.
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Algumas definições importantes
Blástula estágio inicial formado após as 
clivagens; embrião é uma esfera de células
epiteliais ao redor de uma cavidade ou não
Blastocele cavidade presente na blástula
Blastocisto blástula de mamíferos
p
Blastóporo abertura do arquêntero
Arquêntero intestino primitivo que se forma
durante a gastrulação
- Os blastômeros são todos iguais?
Algumas perguntas
- Os blastômeros já “sabem” os destinos finais?
- Como ocorre a primeira decisão de destino
celular?
- Como a blastocele é formada?
- Qual é o papel do trofoectoderma e como
ocorre a implantação?
Os blastômeros são todos iguais?
tunicado
Laurent Chabry (1887)
Gilbert (2003) In: Developmental Biology, 7 ed.
Na ausência de um dado blastômero, o embrião 
deixa de formar a estrutura derivada
A célula isolada é capaz de formar apenas a 
estrutura característica independente do contexto
Wilhelm Roux (1888)
Gilbert (2003) In: Developmental Biology, 7 ed.
O embrião (de sapo) é um mosaico de partes em 
diferenciação, com cada célula recebendo um 
conjunto específico de determinantes
Hans Driesch (1892)
ouriço-do-mar
Cada blastômero (de ouriço) produz um 
organismo completo
Gilbert (2003) In: Developmental Biology, 7 ed.
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Regulação
O destino celular depende das condições
nas quais as células estão
Gilbert (2003) In: Developmental Biology, 7 ed.
Comprometimento celular
- especificação autônoma
• desenvolvimento mosaico
• partes independentes
• invertebrados (moluscos)
- especificação condicional
• determinantes morfogenéticos
• posições relativas
• interações celulares
• vertebrados
• desenvolvimento “regulador”
Comprometimento celular
- especificação sincicial
Egg laying
Fertilization
Nuclear division
Cellularization
• interações entre regiões citoplasmáticas antes da celularização
• destinos celulares não são rígidos para núcleos particulares
• insetos
• após a celularização, especificação condicional
Gilbert (2003) In: Developmental Biology, 7 ed.
Como surgem os gêmeos monozigóticos?
Carlson (2014) In: Human Embryology and Developmental Biology, 5 ed.
completamente
separados
estruturas extra-embrionárias
compartilhadas
irmãos siameses
Gêmeos monozigóticos
Carlson (2014) In: Human Embryology and Developmental Biology, 5 ed.
Gêmeos siameses
Toracópagos Picópagos Craniópagos
Sadler (2014) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed.
Gêmeos siameses só podem ser separados caso 
não compartilhem órgãos vitais
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Carlson (2009) In: Human Embryology and Developmental Biology, 4 ed.
Compactação dos blastômeros
4ª clivagem
Alberts et al. (2008) In: Molecular Biology of the Cell, 5 ed.
- durante a pré-implantação
- primeiro evento morfogenético reconhecível
- formação de junções intercelulares e polarização de
inclusões citoplasmáticas
A forma da célula é controlada por 
filopódios durante a compactação
Fierro-González et al. (2013) In: Nature Cell Biol
A estrutura da caderina
Alberts et al. (2008) In: Molecular Biology of the Cell, 5 ed.
Como ocorre a primeira decisão de 
destino celular?
massa celular
interna (ICM)blastômeros
Quantos tipos celulares?
trofoectoderma
Carlson (2014) In: Human Embryology and Developmental Biology, 5 ed.
Programas genéticos diferentes determinam
a polarização apical da mórula
Saiz & Plusa (2013) In: Reproduction
↑Cdx2
↓Oct4
↑ Oct4
↓ Cdx2
Dois destinos: trofoectoderma (TE) na periferia
e massa celular interna (ICM) ao centro
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A especificação do endoderma
primitivo (PrE) e do epiblasto
↑NANOG, OCT4, Sox2
epiblasto
Saiz & Plusa (2013) In: Reproduction
precursores do PrE e do epiblasto surgem 
misturados dentro da ICM
↓Gata6/4, PDGFRA, Sox17
↑ Gata6/4, PDGFRA, Sox17
↓ NANOG, OCT4, Sox2
endoderma primitivo
Células-tronco embrionárias são 
derivadas da ICM
i 2 él l 4 él lzigoto 2-células 4-células
8-células mórula blastocisto
Animais geneticamente modificados
Carlson (2014) In: Human Embryology and Developmental Biology, 5 ed.
blastocele
trofoectoderma (TE)blastômeros
MÓRULA BLASTOCISTO INICIAL BLASTOCISTO TARDIO
massa celular
interna (ICM)
endoderma
primitivo (PrE)
A blastocele é formada por cavitação
pequenas cavidades coalescem
para formar a blastocele
Motosugi et al. (2005) In: Genes Dev
O transporte de íons causa o 
acúmulo de fluido na blastocele
Na+/K+-ATPase bombeia Na+ para a blastocele
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O blastocisto forma-se 4 dias
após a fertilização
Carlson (2014) In: Human Embryology and Developmental Biology, 5 ed.
Saiz & Plusa (2013) In: Reproduction
Por que o embrião em desenvolvimento 
ainda não implantou?
• Fertilização
União dos pró-núcleos
Fusão do material genético 
Formação do zigoto
Cli
Resumo da 1ª semana do 
desenvolvimento humano
• Clivagens
mórula
• Formação do blastocisto
• Implantação
Sumário
- as clivagens são uma série de rápidas divisões mitóticas, que
resultam no aumento do número de células (blastômeros)
- a especificação celular pode ser autônoma, condicional ou
sincicial
- os blastômeros tornam-se menores a cada divisão celular
- na especificação autônoma, a célula diferencia-se 
independentemente do contexto
- na especificação condicional, o destino celular depende das
condições nas quais as células estão
- a especificação sincicial é encontrada em insetos
Sumário
- a compactação depende da formação de junções
intercelulares entre os blastômeros
- os blastômeros humanos sofrem compactação, i.e. tornam-se 
firmemente agrupados
- a blastocele é uma cavidade preenchida por fluido
- a compactação ocorre durante a pré-implantação, no estágio
de 8–16 células
- conforme a mórula adentra o útero no 3º ou 4º dia após a
fecundação, a blastocele começa a ser formada
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Sumário- o TE é responsável pela implantação do embrião endométrio
uterino, contribuindo para a parte embrionária da placenta
- o blastocisto compreende uma massa celular interna (ICM) 
circundada por trofoectoderma (TE)
- as células-tronco embrionárias são derivadas da ICM
- a ICM diferencia-se em endoderma primitivo (PrE) e epiblasto
Por que o embrião em desenvolvimento 
ainda não implantou?
blastocisto
Ao chegar no útero, o embrião ainda
está contido na zona pelúcida (ZP)
zona pelúcida
blastocisto
A ZP impede a adesão do blastocisto ao oviduto
A eclosão do blastocisto ocorre
2 dias após a chegada no útero
uma pequena abertura na ZP 
permite a eclosão do embrião
O útero no momento da implantação
endométrioperimétrio
modificado de Carlson (2014) In: Human Embryology and Developmental Biology, 5 ed.
miométrio
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No momento da implantação...
Carlson (2014) In: Human Embryology and Developmental Biology, 5 ed.
… a mucosa do útero está na fase secretora, quando as 
glândulas uterinas e artérias ficam espiraladas
A implantação pode ser
dividida em duas fases
1. Aposição e adesão ao endométrio
- perda da ZP
- adesão pelo pólo embrionário
2. Penetração e invasão dos tecidos uterinos
- diferenciação do trofoectoderma
- diferenciação do blastocisto
1. Aposição e adesão
dia 6
Sadler (2014) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed.
A interação com o epitélio uterino
ocorre através do trofoblasto
- L-selectinas nas células trofoblásticas medeiam a adesão 
inicial ao epitélio uterino
A interação com o
epitélio uterino depende...
Sadler (2014) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed.
As selectinas são proteínas
ligadoras de carboidratos
Alberts et al. (2008) In: Molecular Biology of the Cell, 5 ed.
- L-selectinas nas células trofoblásticas medeiam a adesão 
inicial ao epitélio uterino
A interação com o
epitélio uterino depende...
- matriz extracelular com colágeno, laminina, fibronectina, ác. 
hialurônico e receptores de heparam sulfato
Sadler (2014) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed.
- as células trofoblásticas possuem integrinas
- secreção de proteases pelo 
trofoblasto (p.ex. colagenase, 
estromelisina, ativador de 
plasminogênio)
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As integrinas conectam a matriz
extracelular com o citoesqueleto
Alberts et al. (2008) In: Molecular Biology of the Cell, 5 ed.
As integrinas ligam fibronectina, vitronectina, 
colágeno e laminina
2. Penetração e invasão dos tecidos
uterinos
dia 8
O blastocisto está parcialmente inserido
no estroma endometrial
O trofoblasto diferencia-se em...
sinciciotrofoblasto (2)
Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed.
... 1) citotrofoblasto camada interna de células 
mononucleadas
... 2) sinciciotrofoblasto camada externa de 
células multinucleadas, sem limites celulares
citotrofoblasto (1)
O embrioblasto diferencia-se em...
Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed.
... 1) epiblasto camada de células colunares 
altas, adjacentes à cavidade amniótica
... 2) hipoblasto camada de células cubóides 
pequenas, adjacentes à blastocele
hipoblasto (2)
epiblasto (1)
- o embrião possui forma de disco plano
- cavidade amniótica começa a formar-se a partir 
do epiblasto
- as células do epiblasto adjacentes ao 
citotrofoblasto são chamadas amnioblastos
secretam 
Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed.
secretam 
glicogênio e muco
embrionário
abembrionário
dia 9
ESTÁGIO LACUNAR
embrionário
abembrionário
Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed.
O blastocisto está ainda mais inserido
no estroma endometrial
membrana 
exocelômicacoágulo de 
fibrina
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dias 11 e 12
espaços 
lacunares
O blastocisto está completamente inserido
no estroma endometrial
Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed.
A reação decidual
mesoderma 
extraembrionário
fonte de hormônios
nutrição
imunomodulação
regulação da 
placentação
As lacunas sinciciais tornam-se contínuas com os 
sinusóides maternos: circulação útero-placentária
cavidade coriônica
mesoderma 
extraembrionário somático
mesoderma 
extraembrionário esplâncnico
Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed.
circulação útero-placentária
troca de substâncias com a mãe
m
an
a
artérias espiraladas trazem 
o sangue oxigenado
veias uterinas levam o 
sangue desoxigenado
Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed.
4
ª 
se
m
Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed.
dia 13
vilos 
primários
saco vitelino 
secundário
pedículo
Formação dos vilos primários
Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed.
cistos 
exocelômicos
cavidade 
coriônica
hCG sinciciotrofoblasto
corpo lúteo 
gravídico
progesterona
até o 4º mês
Ao final da 2ª semana, hCG passa
a ser detectado – teste de gravidez
modificado de Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed.
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Implicações clínicas
- 50% do genoma embrião é paternal – corpo estranho
- rejeição tecidual (~órgão transplantado)
i d l ã di d él l h l
COMO?
- imunomodulação: mediado por células para humoral
(anticorpos)
- imunosupressão: risco de infecções oportunistas
- doenças auto-imunes: esclerose múltipla e artrite
reumatóide melhoram; lúpus piora
Gravidez ectópica
cavidade abdominal
tuba uterina
Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed.
ampola
intersticial
abertura 
interna
ovariana
http://www.babycenter.com/0_placenta-previa_830.bc
Gravidez molar (mola hidatiforme)
tumor (benigno) trofoblástico gestacional
mola completa – combinação de um ou dois 
espermatozóides com um oócito sem núcleo
http://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.php?title=2010_BGD_Practical_3_-_Week_2_Summary
http://en.wikipedia.org/wiki/File:Hydatidiform_mole_(1)_complete_type.jpg
A 2ª semana de desenvolvimento é a 
“semana dos 2”
- o embrioblasto forma 2 camadas: epiblasto e 
- o trofoblasto (TE) diferencia-se em 2 camadas: 
citotrofoblasto e sinciciotrofoblasto
- o mesoderma extraembrionário separa-se em
2 camadas: somática e esplâncnica
- 2 cavidades são formadas: cavidade amniótica
e a cavidade do saco vitelino
hipoblasto
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Sumário
- a ZP impede a adesão do blastocisto ao oviducto
- o endométrio contribui para a formação da placenta
- o blastocisto eclode ao chegar ao útero, ao redor dos dias 4–5
de desenvolvimento
- no início da 2ª semana, o blastocisto está parcialmente
inserido no estroma endometrial
- o trofoblasto diferencia-se em 1) citotrofoblasto, e 2)
sinciciotrofoblasto
- o sinciciotrofoblasto corrói os tecidos maternos
Sumário
- o citotrofoblasto forma vilos primários que penetram no
sincício
- os sinusóides maternos são corroídos pelo sinciciotrofoblasto
e passam a formar uma rede lacunar, denominada circulação
útero-placentária
- o epiblasto e o hipoblasto formam o embrião bilaminar
- ao fim da 2ª semana, o blastocisto está completamente
inserido na mucosa uterina
- a ICM (ou embrioblasto) diferencia-se em 1) epiblasto, e 2)
hipoblasto
Sumário
- ao final da 2ª semana, o mesoderma extraembrionário
h t t f bl t t i t d
- células do hipoblasto são contínuas com a membrana
exocelômica; juntas, circundam o saco vitelino primitivo
- células do epiblasto originam amnioblastos que revestem a 
cavidade amniótica logo acima do epiblasto
preenche o espaço entre o trofoblasto e a parte interna do
âmnio e da membrana exocelômica
- nesse tecido, o desenvolvimento de vacúolos dá origem ao
celoma extraembrionário, ou cavidade coriônica
- o mesoderma extraembrionário que reveste o citotrofoblasto e 
o âmnio é chamado de mesodermaextraembrionário somático
- o revestimento ao redor do saco vitelino é chamado de 
mesoderma extraembrionário esplâncnico