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04‐10‐2014 1 GametogêneseGametogênese Profo. Arnon Dias Jurberg, PhD Farmácia N Coordernadora: Profa. Cláudia Batista, PhD 2014-2 O que é um gameta? ESPERMATOZÓIDE OÓCITO células haplóides (N=23) Teoria cromossômica de herança - O que é um cromossomo? http://micro.magnet.fsu.edu/cells/nucleus/chromatin.html A compactação do DNA DNA nucleossomo contas em um colar fibra de 30 nm áreas isoladas transcrição ativa genes menos ativos cromossomo ativo cromossomo metafásico durante a intérfase durante a divisão celular Teoria cromossômica de herança 46 cromossomos (2N=46) 23 pares homólogos 22 pares autossômicos 1 par sexual 44 + XY 44 + XX Cariótipo Homem ou mulher? 04‐10‐2014 2 Homem ou mulher? Mitose vs. Meiose M IT O S E prófase pró-metáfase metáfase anáfase telófase células-filhas Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed. Mitose vs. Meiose meiose I crossing over meiose II REDUCIONAL EQUACIONAL Mitose vs. Meiose - células-filhas são geneticamente iguais à mãe (2N=46) - uma célula produz duas células-filhas - células-filhas são haplóides (N=23) - uma célula produz quatro células-filhas - crossing-over aumenta a variabilidade genética Alberts et al. (2008) In: Molecular Biology of the Cell, 5 ed. a variabilidade genética As diferenças entre a meiose feminina e masculina Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed. Divisão meiótica normal não-disjunção da 1ª divisão meiótica não-disjunção da 2ª divisão meiótica Não-disjunções cromossômicas Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed. 04‐10‐2014 3 Anormalidades cromossômicas - numéricas ou estruturais (translocações, deleções) - 50% de todas as concepções terminam em aborto - 50% dos abortos apresentam anormalidades cromossomais - Mais comuns: Turner, triploidias e trissomia do 16 - Euplodia múltiplos de N - Aneuplodia número de cromossomos não é euplóide - monossomia perda de cromossomo Síndrome de Turner Triploidia Síndrome de Down Síndrome de Klinefelter Translocações 04‐10‐2014 4 Como os gametas são formados? ESPERMATOZÓIDE OÓCITO células haplóides (N=23) Os gametas são derivados de células germinativas primordiais (PGCs) TNAP camundongo (E7.5) McLaren & Lawson (2005) In: Differentiation Em humanos, a especificação das PGCs ocorre durante a 2ª semana no epiblasto posterior A migração das PGCs Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed. 3ª semana 4ª – 5ª semanas Imagem forte PGCs e teratomas - contêm diversos tipos de tecidos - células-tronco PGCs Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed. epiblasto A gônada indiferenciada Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed. 04‐10‐2014 5 O desenvolvimento gonadal depende da chegada das PGCs D E V D A invasão das cristas genitais ocorre a partir da 6ª semana, gerando os cordões sexuais primitivos Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed. O sexo é determinado geneticamente em humanos, o dimorfismo sexual surge após a 7ª semana - cordões medulares desenvolvem-se - ausência de cordões corticais - túnica albugínea espessa - cordões medulares degeneram - cordões corticais desenvolvem-se - ausência de túnica albugínea Svingen & Koopman (2013) In: Genes Dev ♂♂ ♀♀ A diferenciação das gônadas ♂♂ ♀♀ medula diferencia em testículo córtex regride Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed. medula regride córtex diferencia em ovário - os gametas são células sexuais especializadas, haplóides - a meiose gera variabilidade genética ao mesmo tempo que - o DNA compacta-se em cromossomos Sumário - humanos possuem 46 cromossomos (44+XY ou 44+XX) mantém o número de cromossomos específico da espécie - a 1ª divisão meiótica é reducional e a 2ª divisão meiótica é equacional - anormalidades cromossômicas são responsáveis por 25% de todos os abortos - as anormalidades cromossômicas podem ser numéricas ou estruturais - as PGCs induzem a diferenciação das gônadas - os gametas são derivados a partir das células germinativas primordiais (PGCs) Sumário - as PGCs são especificadas na 2ª semana, a partir do epiblasto e migram em direção às gônadas indiferenciadas as PGCs induzem a diferenciação das gônadas - determinação genética do sexo feminino: sexo padrão masculino: Y e SRY - diferenciação dos testículos desenvolvimento da medula regressão do córtex - diferenciação dos ovários regressão da medula desenvolvimento do córtex GametogêneseGametogênese femininafeminina parte 2 04‐10‐2014 6 Objetivos - introduzir a anatomia do sistema reprodutor feminino - descrever o desenvolvimento ovariano - conceituar e detalhar a oogênese - detalhar o controle hormonal do ciclo ovariano - exemplificar patologias ovarianas - descrever a pílula anticoncepcional Sistema reprodutor feminino Carlson (2014) In: Human Embryology and Developmental Biology, 5 ed. Oogênese processo no qual oogônias diferenciam-se em oócitos maduros divisão mitótica divisão mitótica As PGCs chegam na gônada e diferenciam-se em oogônias O ovário em desenvolvimento Smith et al. (2014) In: J Endocrinol células foliculares Amadurecimento dos oócitos tem início antes do nascimento Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed. 04‐10‐2014 7 até 7 milhões de oogônias são produzidas no 5º mês de gestação 7 6 5 4 Número de células germinativas (milhões) Idade 0 3 2 1 700.000 nascimento 7 meses 1ª parada meiótica células foliculares Amadurecimento dos oócitos extensa morte celular tem início antes do nascimento OMI Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed. folículo primordial OMI Amadurecimento dos oócitos continua na puberdade 7 6 5 4 Número de células germinativas (milhões) 0 3 2 1 7 meses 1ª parada meiótica Idade 40.000 700.000 nascimento puberdade menopausa 400 – 500 oócitos modificado de Carlson (2014) In: Human Embryology and Developmental Biology, 5 ed. Amadurecimento dos folículos - a cada mês, 15–20 folículos amadurecem na puberdade Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed. - alguns morrem células granulosas corpo atrético 04‐10‐2014 8 - outros acumulam fluido e crescem folículo vesicular (antral) folículo de Graaf Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed. apenas ~37h antes da ovulação As células da teca interna produzem androstenediona e testosterona, enquanto as células granulosas convertem-nos em estrogênio e 17 β-estradiol androstenediona testosteronat ec a in te rn a 17β-estradiolestrona cé lu la s g ra n u lo sa s cúmulo oóforo oócito secundário membrana granulosa antro zona pelúcida membrana granulosa cúmulo oóforo oócito secundário Carlson (2014) In: Human Embryology and Developmental Biology, 5 ed. antro Amadurecimento dos oócitos FASE DE CRESCIMENTO PRÉ-OVULATÓRIO um pico de hormônio luteinizante (LH) induz o término da meiose I ao ativar MPF parada em metáfase II Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed. Carlson (2014) In: Human Embryology and Developmental Biology, 5 ed. 04‐10‐2014 9 O controle do ciclo ovariano começa na cabeça GnRH gonadotropinas FSH LH manutenção da viabilidade MPF amadurecimento das células foliculares induz desenvolvimento modificado de Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed. estrogênio 17 β-estradiol células foliculares progesterona A ovulação picode LH aumenta a atividade de colagenases prostaglandinas induzem contrações musculares no ovário Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed. O oócito II e a coroa radiada Transporte do oócito Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed. 04‐10‐2014 10 hilo corpo lúteo córtex folículo antral medula O corpo lúteo http://medcell.med.yale.edu/histology/female_reproductive_system_lab/ovary.php células lúteas secretam estrógenos e progesterona O corpo albicans Luteólise produz tecido cicatricial fibrótico ... e no caso de fecundação? hCG sinciciotrofoblasto corpo lúteo gravídico progesterona até o 4º mês modificado de Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed. Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed. 04‐10‐2014 11 d1-d7 menstruação - descamação do endométrio - aumento de GnRH induz… lib ã d FSH (f f li l ) Ciclo menstrual - … a liberação de FSH (fase folicular) - … um pico de LH (ovulação) d14 ovulação - liberação do oócito II - meiose prossegue - formação do corpo lúteo sem fecundação - corpo lúteo degenera - queda nos níveis de progesterona e estrogênio - nova descamação do endométrio (d28) pílula anticoncepcional anticoncepcional LH FSHFSH ciclo regular - 1as pílulas na década de 60’s: estrogênio e progesterona - alta dosagem de estrogênio causa tromboembolismo progesterona estrogênio http://www.njamworld.com/2011/06/16/menstrual-cycle-on-the-contraceptive-pill/ altas doses de progesterona inibem o desenvolvimento folicular e a ovulação Ovários policísticos controle DHEA Yaba & Demir (2012) In: J Ovarian Res Ovários policísticos - ovário aumentado, com pequenos cistos - ciclos menstruais irregulares (>35 dias) - ausência de ovulação - tratamento com anticoncepcionais, dieta saudável e peso controlado - excesso de hormônios andrógenos – pêlos faciais - possível ganho de peso e acne - a gametogênese feminina chama-se oogênese - as PGCs diferenciam-se em oogônias durante a vida fetal Sumário - a maior parte das oogônias e oócitos primários degeneram por atresia - oócitos primários permanecem em prófase I até a puberdade - folículos primordiais referem-se ao oócito primário circundado por células epiteliais achatadas (células foliculares) - células foliculares secretam inibidor de maturação de oócitos (OMI), que retém os oócitos em prófase I - os ciclos sexuais são controlados pelo hipotálamo, que produz GnRH - FSH estimula o amadurecimento dos folículos - Gdf9 estimula a proliferação das células foliculares Sumário - GnRH estimula a adenohipófise a secretar FSH e LH - a ausência de FSH provoca atresia folicular - as células granulosas do folículo convertem androstenediona e testosterona em estrogênio e 17β-estradiol p ç - no folículo vesicular, as células da teca interna produzem androstenediona e testosterona - o estrogênio estimula a produção de inibina pelas células foliculares, que inibe a liberação de FSH pela adenohipófise 04‐10‐2014 12 - o estrogênio estimula a liberação de LH pela adenohipófise - o LH atua nas células granulosas, que induzem o oócito a ativar o fator promotor de maturação (MPF) e a reiniciar a meiose I Sumário - o LH estimula a secreção de progesterona pelas células granulosas - a progesterona inibe a liberação de LH pela adenohipófise - a progesterona estimula o desenvolvimento do endométrio granulosas - a degeneração do corpo lúteo resulta na diminuição dos níveis sanguíneos de esteróides e no reinício do ciclo - baixos níveis de LH provocam a degeneração do corpo lúteo, a diminuição da produção de progesterona e a menstruação
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