Anticolinesterásicos: Uso Clínico e Toxicidade

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Anticolinesterásicos
EPIFANIO FERNANDES DA SILVA
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE
CENTRO DE BIOCIÊNCIAS
DEPARTAMENTO DE BIOFÍSICA E FARMACOLOGIA
Introdução
• Acetilcolinesterase – enzima responsável por hidrolisar a acetilcolina nas sinapses
colinérgicas
Inibidores de acetilcolinesterase – agonistas colinérgicos indiretos
Atividade da acetilcolinesterase
Tipos de colinesterase
• Acetilcolinesterase
Hidrolisam Ach
• Butirilcolinesterase
Ésteres
Apresentam cerca de 50% de homologia estrutural. Os aminoácidos diferentes são
responsáveis pelas diferenças na cinética e na seletividade
Tipos de colinesterase
• Butirilcolinesterase
Distribuição mais ampla (plasma e tecidos)
Também chamada de colinesterase plasmática
Não seletiva (Ach, procaína, suxametônio)
Tipos de colinesterase
• Acetilcolinesterase
Distribuída pelo SNC (membrana neuronal), nos músculos esqueléticos (junção
neuromuscular) e na membrana dos eritrócitos (?)
Específica para a hidrólise do Ach
Principalmente ligada à membrana mas tem forma solúvel no líquor
Estrutura da acetilcolinesterase
Atividade da acetilcolinesterase – sítio ativo
Hidrólise da acetilcolina
Serina – atua como nucleófilo
Histidina – catalisador ácido-base
Usos clínicos dos anticolinesterásicos
• Reversão de bloqueio neuromuscular (neostigmina)
• Miastenia gravis (neostigmina, piridostigmina)
• Glaucoma (ecotiopato)
• Atonia de músculo liso (bexiga e íleo)
• Doença de Alzheimer (donepezila)
• Intoxicação por drogas anticolinérgicas
Anticolinesterásicos
Sítio esterásico Sítio aniônico
Edrofônio Não Sim
Carbamatos Sim Sim
Organofosforados Sim Não 
Classificação dos anticolinesterásicos
JNM: junção neuromuscular. P: junção pós-ganglionar parassimpática
Anticolinesterásicos - indicações
Diagnóstico de
miastenia gravis
+ polar
Usado para estimular a bexiga
Reversão de bloqueadores musculares
– polar
Mesmas indicações
Intoxicações com fármacos anticolinérgicos
Glaucoma 
Redução da pressão intraocular
Anticolinesterásicos – indicações
• Tratamento de doença de Alzheimer
Ach envolvida com processos motores, cognitivos e de memória
Controle e melhora dos sintomas mas não impede a progressão
Hepatotóxico
Toxicidade dos anticolinesterásicos
• São utilizados na agricultura como inseticidas e pesticidas
• Toxicologia ocupacional de trabalhadores
• Já foram utilizados na II Guerra como armas químicas
Toxicidade dos anticolinesterásicos
• São utilizados na agricultura como inseticidas e pesticidas
• Toxicologia ocupacional de trabalhadores
• Já foram utilizados na II Guerra como armas químicas
Toxicidade dos anticolinesterásicos
• São utilizados na agricultura como inseticidas e pesticidas
• Toxicologia ocupacional de trabalhadores
• Já foram utilizados na II Guerra como armas químicas
Toxicidade dos anticolinesterásicos
• O “envelhecimento” da enzima fosforilada ocorre por desalquilação do grupo fosfato e a
facilidade desta reação depende da estrutura química do inibidor. Com a enzima
“envelhecida” a chance de reativação por uma oxima é mínima. Na enzima envelhecida, há
uma interação forte entre o resíduo de histidina protonado do sítio catalítico e o átomo de
oxigênio carregado negativamente do grupo fosfato
Sintomas da intoxicação por anticolinesterásicos
• Muscarínicos: miose, hipermotilidade TGI, cólicas, náuseas, vômitos, bradicardia,
hipotensão, broncoconstricção, secreção excessiva (salivar, sudoríparas)
• Junção neuromuscular: fasciculações, paralisia por despolarização contínua
• SNC: excitação neural, convulsões, comprometimento do centro respiratório
Toxicidade dos anticolinesterásicos
• Reativação da colinesterase - Pralidoxima
Toxicidade dos anticolinesterásicos
• Inseticidas – Malathion e Parathion
Toxicidade dos anticolinesterásicos
• Inseticidas – Malathion e Parathion