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1 L. Nogueira Prista • A. Correia Alves • Rui M. R. Morgado TÉCNICA FARMACÊUTICA E FARMÁCIA GALÊNICA III volume 3." Edição FUNDAÇÃO CALOUSTE GULBENKIAN 2 3 TÉCNICA FARMACÊUTICA E FARMÁCIA GALÉNICA III Volume 3." Edição 4 5 L. NOGUEIRA PRISTA • A. CORREIA ALVES • RUI MORGADO TÉCNICA FARMACÊUTICA E FARMÁCIA GALÉNICA III Volume 3.a Edição FUNDAÇÃO CALOUSTE GULBENKIAN / LISBOA 6 Reservados todos os direitos de acordo com a lei Edição da FUNDAÇÃO CALOUSTE GULBENKIAN Avenida de Berna — Lisboa 1990 7 122 FORMAS FARMACÊUTICAS DESTINADAS A SEREM APLICADAS NAS MUCOSAS 12.2.1. FORMAS FARMACÊUTICAS DE APLICAÇÃO RECTAL ' 12.2.1 1 Introdução Muito embora o recto não possa ser considerado como um órgão destinado a processos de absorção, pode afirmar-se que a via rectal representa um papel da maior importância no campo da administração dos fármacos. Já vimos atrás (1. ° volume, pág. 613 e seg.) que o recto é constituído por duas zonas distintas na sua origem embrionária, anátomo-histologia e fisiologia: recto pélvico (ampola rectal) e recto permeai (canal anal). Vimos, também, que a drenagem do órgão é efetuada pelas veias hemorroidais (superiores, médias e inferiores) e pêlos vasos linfáticos rectais, que nascem de redes formadas na mucosa e na submucosa, e se distribuem a diferentes grupos ganglionares. Tais condições anatómicas determinam boas possibilidades de absorção de muitos fármacos que, em parte, passam à circulação portal, sendo a quantidade restante distribuída para a veia cava (hemorroidais médias e inferiores) e para o canal linfático (vasos linfáticos rectais). Por conseguinte, nas circunstâncias referidas apenas uma fracção dos fármacos administrados escapa à barreira hepática, a não ser que o medicamento seja inserido na zona rectal que é vascularizada pelas veias hemorroidais médias e inferiores. Este objectivo é teoricamente possível com o uso de recto-tampòes, cuja zona de inserção rectal pode estabelecer-se previamente. Entretanto, há, mesmo assim, a possibilidade de que alguma porção do fármaco administrado seja absorvida através dos vasos da parte mais elevada da região anal, os quais comunicam com as hemorroidais superiores. A absorção por via rectal depende de inúmeros factores, muito embora possa ser considerada como obedecendo às leis gerais da absorção, enunciadas por OVERTON, MAYER, BRODIE e outros. Numa tentativa de sistematização e de acordo com ALBUQUERQUE, podemos dizer que a passagem dos fármacos administrados por via rectal para a corrente sanguínea é função dos próprios fármacos (solubilidade na água e nos lipídeos; grau de dissociação em solução aquosa; grau de divisão), dos veículos utilizados (natureza; estado físico no momento da administração — sólido, duro ou pastoso, líquido; modo e tempo de liquefacção dos excipientes sólidos — fusão, fusão com emulsificação, dissolução e dispersão; viscosidade à temperatura rectal; capacidade de dissolução do fármaco; sistema físico formado entre o excípiente e o fármaco (suspensão, emulsão O/A ou A/O, pseudo-emulsão, solução) e de factores dependentes do local de actuação (temperatura rectal; pH; conteúdo líquido; existência de movimentos). Assim, é de esperar que um fármaco com apreciável coeficiente de partilha O/A seja melhor absorvido do que outro que não apresente essa propriedade. Com efeito, importa que o fármaco se dissolva na água e nos óleos para ser razoável esperar-se 8 uma boa absorção. Do mesmo modo, são válidas para a medicação rectal as considerações feitas a propósito da dissociação dos ácidos e bases fracos, a que aludimos na pág. 550 (I volume) desta obra, compreendendo-se que para os ácidos fracos seja favorável uma baixa do pH, enquanto que as bases fracas são melhor absorvidas a pH alcalino. De facto, a pH inferior a 7 é predominante a forma não dissociada de um fármaco que se comporte como um ácido fraco, enquanto que a pH alcalino as bases fracas quase não acusam ionização. Ora, como a forma indissociada dos compostos é a mais solúvel nos lipídeos, é de esperar que seja ela a envolvida nos processos de difusão passiva. A percentagem do fármaco dissociado pode calcular-se mediante as expressões que passamos a transcrever, aplicáveis aos ácidos e bases fracas, respectivamente: .100 Percentagem de fármaco ionizado = ——————————————— l + antilog (pKa - pH) 100 l + antilog (pH -pKa) SCHANKER estudou a absorção, no cólon de ratos, de soluções de vários fármacos a diferentes valores de pH. Pôde observar que o tamponamento a pH 6,8-7,0 favorecia a absorção de bases como a quinina e a anilina, enquanto que o ajustamento a pH 3,6-4,0 facilitava a absorção de ácidos fracos, como o salícílico, benzóico e fénico. A Tabela I indica o efeito do pH na absorção de vários fármacos. Tabela I. Efeito do pH sobre a absorção de fármacos pelo cólon do rato pH da solução administrada 6,8-7,0 3,6 -4,0 Ácidos % Absorvida %Absorvida Benzóko 42 19 50 ±7 Fenol 9,9 36 37 ±1 Salícílico 3,0 12 42 ± 3 Bases Anilina 4,6 44 32 ±5 Quinina 8,4 20 9±1 Segundo L. SCHANKER — J Pharmacol. Ëxptt. Therap., 126, 283 (1959). Claramente que para além das exigências de lipossolubiUdade que apontámos, e que para a via rectal são um caso particular da absorção, é de salientar que esta só é possível desde que o fármaco se dissolva, ou pelo menos se disperse finamente no conteúdo líquido do órgão em causa. Neste aspecto, e admitindo que o volume de líquido tem, como é lógico, grande influência no processo de dissolução, devemos lembrar que a quantidade de muco da ampola rectal se limita a 1-3 ml. Percentagem de fármaco ionizado — 9 Como corolário, e uma vez que a facilidade de dissolução de um fármaco na água depende, entre outros factores, do grau de divisão daquele, parece dever atender-se à importância de que se reveste este facto quando se preparam fórmulas de administração rectal. Ensaios conduzidos in vitro e in vivo têm vindo a demonstrar que as propriedades do veículo utilizado na administração rectal influenciam largamente a absorção dos fármacos que transportam. Assim, as soluções ou suspensões medicamentosas em veículo líquido parece favo- recerem a absorção,sendo extremamente importante para os excipientes sólidos a rapidez com se liquefazem no recto (fusão ou dissolução). Daqui pode ÍnferÍr-se que os excipientes gordos, cuja liquefacção é operada por fusão, são tanto mais adequados quanto mais baixo for o seu ponto de fusão, dentro de determinados limites. A manteiga de cacau, por exemplo, que é considerada como um dos excipientes mais favoráveis para permitir a absorção dos fármacos que veicula, amolece entre 30-35°C, o que justifica a preferência que muitos investigadores lhe têm dado sobre outros excipientes lipófilos. Por outro lado, os excipientes sólidos, cuja liquefacção é operada por dissolução no líquido da ampola rectal, estariam, «a priorí», em nítida desvantagem, uma vez que é muito pequeno o volume de líquido para se dissolverem. Acontece, porém, que este segundo tipo de excipientes exerce determinado efeito osmótico, provocando um afluxo de líquido dos tecidos para o lúmen. Em certa medida, tal chamada de líquido pode ser favorável à absorção, mas, sempre que esse efeito osmótico é pronunciado, o excesso de água pode vir a prejudicar o transporte passivo, sendo até corrente desencadear-se uma acção laxativa, como sucede com a administração de supositórios de gelatina-glicerínada. A viscosidade do próprio excipiente fundido ou liquefeito é outro factor importante a considerar na absorção de formas de administração rectal. Parece ser opinião corrente que os excipientes que apresentam elevada viscosidade nas condições enunciadas são pouco adequados para facilitarem a absorção, devendo reservarem-se para os casos em que seja necessário um efeito meramente tópico. CEMELI e DEL POZO partilham da opinião que deixámos expressa e que julgamos inteiramente de acordo com o que a teoria leva a prever. De facto, parece-nos ser lícito aplicar a equação de ElNSTEIN-STOKES, sobre a difusão, aos supositórios contendo fármacos insolúveis no excipiente: R T K - ———————— Nesta equação, K é o coeficiente de difusão do fármaco no excipiente, factor que importa considerar na absorção ( Ver pág. 546, 1.° volume), que é aumentada sempre que cresce o valor daquele. Como se vê, a viscosidade (17) do excipiente é inversamente proporcional ao coeficiente de difusão, sendo por isso de esperar que as massas menos viscosas sejam mais adequadas ao transporte passivo do que os excipientes 10 muito consistentes. Por esta fórmula vê-se, ainda, que o raio (r) das partículas do fármaco influencia o processo absortivo, sendo tanto mais fácil a difusão quanto mais dividido se apresentar o fármaco. R é a constante dos gases, T a temperatura absoluta do sistema e N o número de Avogadro. Por último e ainda a respeito da influência exercida pêlos veículos na absorção, parece dever salíentar-se que o sistema físico-químico representado pelo conjunto excipiente- fármaco é da maior importância. Com efeito, os fármacos podem encontrar-se dissolvidos, emulsionados ou suspensos no veículo e a sua libertação, em condições de serem absorvidos, não se processa de modo idêntico. Os trabalhos realizados com metíciüna demonstraram que a v ia rectal pode ser utilizada para a sua administração, uma vez que a mucosa é bastante irrigada e o antibiótico resiste sem hidrólise à acção das beta-lactamases eventualmente segregadas pela flora local. Com o objectivo de procurar vantagem neste tipo de administração, experimentaram- se as aminopenicilinas coadjuvadas por um tensioactivo, promotor de absorção. Sobretudo a absorção de ciclacilina foi notoriamente incrementada pela presença de 0,25% de sulfato de laurilo e sódio, não demonstrando este qualquer irritação na mucosa. (Tabela II) Tabela II. Níveis plasmáticos de penicilinas (mcg/ml) atingidos 15 minutos após administração de supositórios a coelhos (50 mg/Kg). Sem tensioactivo Com tensioactivo Meticilina 12,0 ± 3,0 (n = 4) Ampicilina 50,5 ± 28,5 (n = 8) 50,9 ± 30,4 (n = 8) Amoxkilina 37,5 ± 6,9 (n = 3) 29,0 ± 9,5 (n = 4) Ciclacilina 17,6 ± 13,1 (n = 5) 58,4 ± 32,1 (n = 4) (n) - Número de experiências realizadas. O comportamento da amoxicilina foi também avaliado com experiências no homem. Após administração de um supositório com 250 mg, obtiveram-se níveis médios plasmáticos de 0,85 e 4,0 mcg/ml, respectivamente sem e com tensioactivo. As penicilinas escolhidas foram utilizadas na forma de sal sódico e suspensas em massa Novata com baixo índice de hidroxilo. Efectivamente, para que um dado fármaco se liberte do seu excípiente é necessário que apresente maior afinidade para a mucosa rectal do que para esse excipiente. Por ou..ras palavras, o fármaco passará dum sistema de maior potencial termodinâmico para um de menor potencial termodinâmico e, assim, isto é possível sempre que o sistema fármaco- excipiente seja termodinamicamente instável. As suspensões e emulsões são formas de mais elevado potencial termodinâmico do que as soluções, pois que aquelas são preparações menos estáveis do que estas. Assim, é de esperar que os 11 supositórios em que os fármacos estejam suspensos ou emulsionados nos exopientes promovam uma absorção mais fácil e intensa do que a que se verifica com os supositórios cujos princípios medicamentosos se encontram dissolvidos nos excípien-tes. PRISTA et ai, prepararam supositórios, com massas lipossolúveis e hidrodispersí-veis, contendo piramido, sob a forma normal, insolúvel na água, ou como metapirona (hidrossolúvel). Verificaram que a velocidade de libertação do analgésico obedecia ao princípio de FERGUSON porquanto a cedência era mais fácil sempre que o fármaco se encontrava insolubilizado no excipiente, constituindo verdadeiras suspensões. Por último, deve considerar-se importante a presença de tensíoactívos nas fórmulas, já que, de um modo geral, facilitam o contacto entre os fármacos e a mucosa, incentivando a absorção. Acontece, entretanto, que este efeito apenas se verifica se o tensïoactivo se encontrar em concentração inferior à sua concentração micelar crítica. Por outro lado, com frequência se observa que o uso das formas salificadas de alguns fármacos proporciona a obtenção de melhores níveis sanguíneos subsequentes à administração rectal. Estão nesta circunstância os saís sódicos de ampicilina e de amoxicilina e o sal cálcico de fentiazac, tal como tem sido demonstrado por PRISTA et ai. e por GUEDES e PRISTA. De tudo o que se disse podem tírar-se as seguintes conclusões de ordem prática: — Como em casos análogos, a absorção por via rectal depende das características de solubilidade do fármaco, sendo máxima para as substâncias lipossolúveis que também se dissolvam facilmente na água; os compostos que satisfazem às condições enunciadas actuam mais rapidamente quando veiculados em líquidos do que em excipientes sólidos; — As preparações que correspondam a sistemas termodinamicamente instáveis, em que os fármacos veiculados se encontram suspensos ou emulsionados nos excipientes, permitem uma absorção mais intensa do que aquelas em que os fármacos estão dissolvidos no veículo; — Em regra, a utilização de massas hidrófobas ou dotadas de pequena hidrofilia é preferível, do ponto de vista da absorção dos fármacos que veiculam, ao emprego de massas hídromiscíveis. As preparações farmacêuticas destinadas à administração rectal são os supositórios, os recto-tampões, os enemas, os micro-enemas (mícrossondas, rectioles e clismatenas) e cápsulas. Enquanto que os supositórios e os recto-tampões requerem excipientes sólidospara a sua preparação, nos enemas e micro-enemas empregam-se veículos líquidos. 12.2.1.2. Supositórios 12.2.1.2.1. Definição e generalidades O vocábulo supositório deriva do termo latino íuppositorium que, por seu turno, parece provir da fusão das palavras suppositum (posto de baixo) + toras (toro ou 12 fragmento de um ramo). As raízes etimológicas sugerem, portanto, uma forma farma- cêutica sólida,para administração nas cavidades inferiores do corpo, como o recto, a vagina e a uretra. Tal conceito, que podemos considerar lato, embora seguido pêlos norte-america-nos, não corresponde inteiramente à definição portuguesa. Efectivamente, entre nós apenas se dá o nome de supositórios às preparações sólidas para administração rectal, designando-se respectivamente por óvulos e velas as preparações que se aplicam na vagina e na uretra. Os supositórios podem definír-se como preparações farmacêuticas sólidas, de forma e peso adequados, que se destinam a serem introduzidas no recto, onde devem fundir, dissolver ou emulsionar ou, por qualquer processo, desagregar. Normalmente, devem ter forma cónica ou ovóide e o peso aproximado de 2,5 g para adultos, 1,5 g para crianças e l g para lactentes. Na F. P. V., e por influência da Farmacopeia Europeia, consideram-se duas espécies de supositórios: supositórios moldados e cápsulas rectais. A definição dada é a que passamos a transcrever: Supositórios são preparações de consistência sólida, contendo cada um uma dose unitária de um ou vários princípios activos. São destinados a uma acção local ou à absorção dum princípio activo. A sua forma, volume e consistência são adaptados à administração por via rectal. A massa de um supositório é geralmente de l a 3 g- O ou os princípios activos são previamente triturados e tamisados, se necessário, por tamis apropriado. São em seguida dispersos ou dissolvidos num excipiente simples ou composto que é, conforme os casos, solúvel ou dispersível na água ou que funde à temperatura corporal. Podem eventualmente ser utilizados adjuvantes, tais como os corantes autorizados. Os supositórios moldados são geralmente obtidos por vazamento, em alvéolos apropriados, da massa medicamentosa tornada suficientemente fluida por acção do calor; por arrefecimento, esta massa adquire consistência sólida. Em casos particulares, a massa medicamentosa sólida é moldada a frio por compressão numa matriz de forma apropriada. Na sua preparação são utilizados diversos excipientes, tais como manteiga de cacau, glkerídeos semi-sintéticos, polietilenoglicóis e misturas de consistência de gele contendo, por exemplo, gelatina, glicerina e água. As cápsulas rectais ou supositórios com invólucro apresentam-se geralmente como cápsulas com invólucro mole, mas podem ser cobertas com um revestimento lubrificante. As primeiras notícias do uso de supositórios remontam a cerca de 1500 anos A.C., encontrando-se no célebre papiro de EBERS. Também HlPÓCRATES (460 a 377 A.C.) se refere a esta preparação, de que dá alguns exemplos, como os supositórios de sabão e mel, que podem considerar-se como os precursores dos actuais supositórios de glicerina gelatínada ou dos de glicerina com estereato de sódio. 13 Embora nunca tenham conhecido uma verdadeira popularidade, os supositórios foram empregados durante as idades média e moderna e, a partir do século XIX, passaram a constituir uma forma farmacêutica considerada com bastante interesse. Entretanto, nestes últimos 50 anos a sua importância foi definitivamente reco- nhecida, constituindo, actualmente, um dos tipos de medicação mais vezes utilizado. Tais circunstâncias prendem-se, inteiramente, à qualidade dos excipientes empregados, podendo afirmar-se que a descoberta da manteiga de cacau foi decisiva a esse respeito. A química de síntese e com ela as inúmeras possibilidades de obtenção de excipientes inertes, com capacidade de retenção de água e de soluções aquosas, bastantes estáveis, e que se tornam adequados para a absorção dos fármacos ou para que eles exerçam urn efeito meramente tópico na mucosa, veio incrementar, também, o uso dos supositórios. Efectivamente, os primitivos supositórios eram constituídos por suportes sem actividade medicamentosa intrínseca, os quais eram cobertos com drogas diversas. Estes suportes, que podiam ser de madeira, fragmentos de raízes, toros de couves, metal e chifre, eram susceptíveis de serem recuperados, podendo servir para novas aplicações. HlPÓCRATES, DlOSCÓRIDES e GALENO referem, também, o emprego de mel cozido, prática que foi empregada até meados do século passado. Em 1762 mencionaram-se pela primeira vez os supositórios de manteiga de cacau, e BAUMÉ, nos célebres «Éléments de Pharmacie», em 1784, indica que os supositórios podem preparar-se com sebo, cera branca ou amarela, gorduras diversas, mel cozido e manteiga de cacau. A respeito deste último excipiente, sugere que se amoleça a manteiga de cacau em almofariz, a quente, preparando-se um magdaleao que serviria de suporte para as substâncias medicamentosas. Repare-se, ainda, que os supositórios podiam obter- se fundindo a manteiga de cacau e vasando-a em moldes cónicos de papel ou de ferro. Segundo ECKERT e MÜHLEMANN, o uso generalizado da manteiga de cacau apenas principiou, contudo, a fazer-se depois de 1832, data em que DUHAMEL fez o primeiro estudo científico daquele produto. Mesmo assim, e apesar de o Codex de 1818 ter oficializado a manteiga de cacau como excipiente, só depois de 1860 se principiou a preparação dos supositórios misturando intimamente o veículo com os princípios medicamentosos. Até essa altura, a manteiga de cacau, a que se tinha dado a forma de supositório, era apenas coberta com as drogas, cuja acção terapêutica era desejável. Julgamos que cabe à Farmacopeia Francesa de 1866 a honra de ter sido a primeira a oficializar a necessidade de misturar intimamente os fármacos com o excipiente, antes de se ter dado forma ao supositório. Muito embora a Farmacopeia Britânica de 1864 já tenha inscrito algumas fórmulas de supositórios obtidos com manteiga de cacau, este tipo de preparação não ganhou qualquer espécie de popularidade entre os britânicos, o mesmo acontecendo, ainda hoje, na América do Norte. A este respeito, GROSS e BECKER escreveram em 1953: «apesar de a sua origem, a forma (supositórios) não se popularizou até hoje, em razão das suas características inestéticas». 14 A Farmacopeia Portuguesa de 1876 não inscreve este tipo de preparação farma- cêutica quef entre nós, apenas foi oficializado em 1936. AlACHE, RENOUX e FlSTRE fizeram uma curiosa revisão de conjunto sobre a história da forma supositório (1983). Actualmente, e a despeito da má aceitação por parte dos povos anglo-saxónicos, os supositórios constituem uma das formas farmacêuticas mais empregadas, pois apresentam diversas vantagens que, em muitos casos, justificam plenamente o seu uso. De facto, hoje em dia administram-se supositórios contendo quase todas as espécies de fármacos, destínando-se as preparações a desempenharem uma acção tópica (') ou a promoverem uma absorção sistémica. Assim, os supositórios podem destinar-se a um tratamento local (adstringentes, desinfectantes, anestésicos, anti-inflamatórios, laxativos por efeito osmótico, etc.) ou a substituírem as preparações que se administram por via gastro-intestínal (fármacos irritantes, nauseosos, com cheiro e sabor desagradáveis; existência de lesões gástricas, impossibilidade de deglutição; tratamentos em pediatria, etc.). Por outro lado, há diversos compostos cuja absorção se processa mais facilmentequando administrados por via rectal do que por via oral. É o que acontece com alguns sais de cálcio, vitaminas D, meticüina, estreptomicina, etc. Os supositórios podem, ainda, substituir as medicações parenterais, hipodérmicas e intramusculares, sempre que os fármacos determinem reacções locais, como endure- cimento, infiltração dolorosa, tumefacção, etc., ou quando as substâncias medicamentosas influenciem o metabolismo muscular ou sejam inactivadas pêlos enzimas da região. Por outro lado, há casos em que a resposta à administração rectal é mais pronta do que a injecção intramuscular ou hipodérmica. Em circunstâncias especiais, a aplicação de supositórios pode ainda substituir a administração endovenosa, por exemplo, sempre que esta seja arriscada ou necessite de técnica particular, ou quando o doente não tolere qualquer género de injecção, como acontece com certos diabéticos. Recentemente, AïACHE et ai. publicaram um estudo sobre a comparação da bio- disponibilidade por via oral e rectal, em Rectal Therapy, J. R. Prous pub., St. Rémy de Provence, 1983. No mesmo livro RlTSCHEL e RlTSCHEL referem-se à administração rectal de insulina. 12.2.1.2.2. Forma, peso e dimensões dos supositórios Em regra, os supositórios apresentam forma cónica ou ovóide. Por razões ligadas à anatomia rectal, parece particularmente aconselhável o emprego de supositórios ovóides, em forma de torpedo, visto que é mais fácil a sua retenção no recto. Este tipo de supositórios, que hoje está muito vulgarizado (bullet-shaped), é o mais adequado para promover uma absorção sistémica. Com efeito, os supositórios em " " í 1 ) Ainda em 1934 a B. Ph. apenas inscrevia supositórios que se empregavam para obter acções tópicas (laxativos e anti-hemorroidários) 15 torpedo apresentam o seu maior diâmetro na zona que se situa a y 3 ou l/4 de distância da sua extremidade anterior, o que origina a sua subida no recto, em virtude da contraçao muscular. Pela mesma razão FUMANERI propõe a utilização dos supositórios de forma cónica para os casos em que apenas se pretenda uma acção tópica. A Figura l mostra supositórios de vários formatos. Fig. 1 Formatos de supositórios actualmente ern uso O peso dos supositórios oscila, para o adulto, entre 2-3 g, sendo mais vulgares os que pesam 2,5 g. Pode dízer-se que depois de 1908 foi geralmente adoptado este peso, 30 mm 11 34 mm 10 29 mm 10 36 mm 11 33 mm 10,5 16 mas, até aí, chegaram a oficializar-se supositórios que pesavam 5 g. Para a« crianças é hábito utilizarem-se supositórios de 1,5-2 g, valor que diminui para l g no caso dos lactentes. As dimensões devem estar em relação com o formato, considerando-se, em geral, que, para os adultos, os supositórios tenham 3,5 cm de comprimento por 1,2 cm de largura; para as crianças 2,5 X 0,8 a l cm. Entretanto, não há regras rígidas que tenham sido adoptadas, encontrando-se, com alguma frequência, supositórios cujo comprimento varia de 2 a 5 cm e a largura de l a 1,5 cm. Seja qual for o formato, peso e dimensão dos supositórios, estes devem apresentar a sua superfície lisa, sem rugosidades e sem cristalizações dos fármacos; devem ter aspecto homogéneo, tanto no exterior como internamente, o que pode observar-se por corte; a consistência que exibem deve ser tal que permita o manuseio e aplicação fáceis; a distribuição dos princípios activos deve ser perfeita, podendo admitir-se um desvio de ± 10 % em relação à quantidade anunciada. Esta tolerância pode considerar-se excessiva para fabricação industrial, porquanto os desvios habitualmente encontrados, quando se trabalha correctamente, são inferiores a ± 5 %. 12.2.1.2.3. Excipientes para supositórios Os excipíentes ou intermédios, termo que alguns autores preferem por melhor traduzir a finalidade do seu emprego na preparação de supositórios O, devem apresentar várias qualidades que ALBUQUERQUE sistematizou como se segue: a) Ausência de efeitos terapêuticos próprios; ausência de toxicidade; não provocarem qualquer acção irritante sobre as mucosas; b) Consistência adequada para o manuseio, e que permita fácil aplicação; c) Facilidade de fusão, de dissolução ou de emulsificação no líquido rectal; d} Viscosidade no estado líquido, adequada à acção medicamentosa; e) Compatibilidade com os fármacos; /) Ausência de formas ou modificações instáveis, como acontece com os produtos que apresentam polimorfismo, como a manteiga de cacau; g) Capacidade de contracção por arrefecimento, permitindo que os supositórios se destaquem facilmente dos moldes onde foram preparados; b} Apresentarem hidrofilia suficiente para que possam absorver água e soluções aquosas; í) Poderem servir para preparar supositórios por fusão e por compressão; /) Serem incolores ou levemente corados e destituídos de cheiro; *- /) Apresentarem apreciável estabilidade frente aos agentes atmosféricos e à invasão pêlos microrganismos; w) Libertarem os fármacos que veiculem de forma apropriada e no tempo desejável. (') Veja-se J. CARDOSO DO VALE — A linguagem em Tecnologia Farmacêutica^ Ed. Didáctica de Notícias Farmacêuticas, Coimbra, 1970 17 Como se compreende, os requisitos que mencionámos para um excípiente de supositórios correspondem a um ideal que na época presente não é susceptível de ser alcançado. Por outro lado, algumas das qualidades que indicámos são, frequentemente, opostas a outras, que também são desejáveis. São, essencialmente, de dois tipos os excipientes que se empregam na preparação de supositórios : lipossolúveis ou gordos- e hidrodispersíveis ou mucilaginosos. 12.2.1.2.3.1. Excipientes lipossolúveis Os intermédios gordos podem apresentar-se com apreciável hidrofobia ou terem certo poder absorvente de água, originando emulsões ou pseudo-emulsões. Efectivamete, uma massa muito hidrófoba pode não ser adequada, por exemplo, quando se pretenda que ela incorpore soluções aquosas. Tal circunstância, muito evidente com a manteiga de cacau, obriga ao uso de adjuvantes que, em regra, são emulgentes de A/O (lanolina, monoestearato de alumínio, colesterol, etc). Actualmente preparam-se massas dotadas de variada hidrofilia, como glicerídos semi- sintéticos, podendo exprimir-se aquela propriedade pelo valor do seu índice de água (ver pomadas). É, também, útil determinar-se o índice de hidroxilo do excipiente, o qual habilita ao conhecimento da capacidade emulsíva daquele. Em todos os casos os excipientes lipossolúveis devem fundir a temperatura inferior a 37°C, de preferência menor do que 36,5°C, a não ser que se destinem a elevar o ponto de fusão de misturas de outros excipientes com fármacos, pois estes modificam frequentemente as características de fusibilidade daqueles. Por outro lado, importa que as massas que se usam como intermédios apresentem um ponto de fusão instantâneo, com uma zona de amolecimento estreita. Em termos práticos, interessa que os excipientes gordos fundam completa mente num período de tempo igual ou inferior a 10 minutos, quando aquecidos a 37°C. Na Tabela III, adaptada de um trabalho de NEUWALD e colaboradores, mostra-se a extraordinária importância do ponto de fusão do excipiente na velocidade de absorção dos fármacos que veicule. No exemplo vertente referem-se vários excipientes (manteiga de cacau e Witepsol de diferentes pontos de fusão) nos quais foi incorporada a mesmn quantidade de hexobarbital sódíco. Tabela III. Influência das características de fusão do excipiente sobre a velocidade de absorção do hexobar bital sódico ExcipientesPonto de fusão r o Tempo necessário para o aparecimento dos efeitos hipnóticos, após administração (minutos) Manteiga de cacau 32 -32,5 3,77 Witepsol H 35 -36 . . 4,80 Wkepso) E 36,5-37 7,30 Witepsol 39a 38,5 17 Witepsol ES 42,5-43 Não produziu efeito 18 O tempo de aparecimento dos fenómenos de hipnose, após administração, foi extremamente variável, podendo dizer-se que aquela era tanto mais rapidamente induzida quanto mais baixo era o ponto de fusão do excipiente utilizado. Se a característica acima mencionada tem importância do ponto de vista de acção medicamentosa dos supositórios, é também, importante, quando se considera a preparação desta forma farmacêutica, que a massa que funde solidifique rapidamente, uma vez cessado o aquecimento, sem necessidade de substancial abaixamento térmico. Assim, exige-se que o intervalo entre o ponto de fusão e o ponto de solidificação seja muito pequeno, da ordem de 2 a 4°C, mesmo que haja fármacos incorporados no excipiente. Tal atributo é desejável, pois durante a preparação dos supositórios os fármacos podem depositar se o excipiente, uma vez vasado nos moldes, levar muito tempo a solidificar. Os mesmos inconvenientes advêm da sobrefusão das massas, fenómeno que é vulgar nas gorduras naturais e que se tem atribuído à lentidão com que as moléculas, muito viscosas, dos trigliceridos se orientam para formar agregados cristalinos. Um excipiente gordo deve, ainda, apresentar certa viscosidade quando à fusão, o que também evitará a deposição dos fármacos insolúveis que veicule. Contudo, uma excessiva viscosidade é inconveniente, pois forçosamente entravará os fenómenos de absorção dos fármacos pela mucosa, apenas se aceitando esta hipótese quando se pretenda que os supositórios desempenhem uma acção tópica. Do ponto de vista tecnológico, importa ainda que o excipiente possua elevada tixotropia, pois deve apresentar-se como um sole durante a manipulação dos supositórios (fusão, mistura, agitação), o qual passará, rapidamente, a gele, logo que a massa seja vasada nos moldes (evita-se a sedimentação de partículas suspensas, melhorando--se a homogeneidade da preparação). Um bom excipiente terá de apresentar uma certa dureza à temperatura ambiente, susceptível de permitir a aplicação rectal dos supositórios, bem como o seu manuseio (embalagem, transporte, etc.). Entretanto, as massas não devem ser excessivamente duras, pois os supositórios com elas preparados seriam agressivos para a mucosa rectal. Os excipientes gordos devem ter uma acidez mínima e os seus componentes apresentar a menor insaturação possível. Por outras palavras, importa que sejam muito baixos os seus índices de acidez e de iodo, pois, nessas circunstâncias, têm menores probalidades de rançarem. Finalmente, é útil e desejável que os intermédios lipossolúveis apresentem um coeficiente de retracção razoável, isto é, que se contraiam substancialmente por arrefe- cimento após fusão. Nas circunstâncias referidas, os supositórios destacam-se facilmente dos moldes em que foram feitos, díspensando-se o uso de lubrificantes. Entretanto, é também má a excessiva retracção, que origina supositórios defeituosos, com depressões e chaminés. Este fenómeno pode apenas manifestar-se quando os supositórios sejam arrefecidos a temperaturas muito baixas, sendo prejudicial quando se trabalha em escala industrial, em que é corrente apressar-se a solidificação por acção do frio. 19 12.2.1.2,3.1.1. Manteiga de cacau A manteiga de cacau, ou óleo de cacau, foi descrita pela primeira vez pelo farmacêutico BAUMÉ, em 1762. Porque as suas qualidades ultrapassavam largamente as dos excipientes até aí utilizados, a breve trecho acabou por substituí-los e, durante mais de um século, constituiu o único intermédio gordo oficializado pelas farmaco-peias. Tal facto é perfeitamente natural, pois, mesmo actualmente, em que dispomos de numerosos excipientes sintéticos, ela continua a apresentar evidentes vantagens sobre a maioria desses produtos. FANTANELLI e SETNIKAR, ainda em 1962 afirmavam mesmo que são poucos os excipientes que possuem características físicas iguais ou melhores que as da manteiga de cacau. O produto é obtido por expressão a quente das sementes de Theobroma cação, Lín., embora para outros fins se possa preparar por extracção com solventes orgânicos. Do ponto de vista químico é uma mistura de glicerídos diversos (estearina, palmitina, oleína, laurína, linoleína, araquidina, etc.), em regra triesterifiçados, contendo pequena percentagem de ésteres da glicerina e dos ácidos butírico, acético e fórmico. Segundo STERLING, cerca de 40% dos ácidos gordos presentes são insatura-dos, correspondendo 38 % ao ácido oleico, 2 % ao linoleico e, provavelmente, 0,2 % ao ácido ünolénico. A análise pormenorizada desta gordura tem sido efectuada por numerosos inves- tigadores, não sendo, porém, sobreponíveis os resultados que obtiveram. Entretanto, parece serem abundantes os güceridos mistos, tudo levando a crer que a oleopalmtíoes- tearina é o mais representativo (41 a 5 7 % ) , seguido pela oleodiestearina (18,5 a 27 %). GLAS em 1988, admite, também, a existência de quantidades apreciáveis de 2-oleo- dipalmitina. A diversa composição química que lhe tem sido atribuída deve-se, em parte, ao diferente grau de rigor dos métodos utilizados, mas principalmente à extrema variabi lidade das amostras ensaiadas. É, assim, de prever que, consoante a proveniência, método de obtenção, etc., a manteiga de cacau apresente características diferentes, as quais podem ter decisiva influência na qualidade dos supositórios que com ela se preparam. , Assim, desde o ponto de fusão, à densidade, índice de água, acidez e índice de iodo, encontramos que mesmo os livros oficiais mencionam valores dispares, impondo-se que se estabeleçam limites úteis para a finalidade que temos em vista. A título de curiosidade, indicamos, na Tabela IV, os valores admitidos por várias farmacopeias. O produto é bem tolerado pela mucosa rectal e sólido à temperatura ambiente do nosso país. Funde a cerca de 30°C, podendo aparecer amostras que já se liquefaçam a 29°C, ou que só a t in ja m esse estado a 30°C, o que é relativamente raro. O seu ponto de solidificação pode situar-se entre 22 e 26°C, considerando a F.P. IV apenas aceitáveis as amostras que solidifiquem entre 23-25°C. Em regra, o tempo necessário para a solidificação é de cerca de 7 minutos. 20 Tabela IV. Características da manteiga de cacau, segundo várias farmacopeias Indicas F. P IV B.Pb. V Ph.F, VIU Ph. Austr. IX Ponto de fusão (°C) Ponto de solidi- ±30 29-35 < 35 30-35 diíicacào ("C) índice de refrac- 23-25 22-25,5 18-25 22-26 cão {a 40°C) 1,4537-1,4578 Densidade d,,0 = 0,950--0,976 índice de sa- 1,454-1,459 d4o° = 0,894--0,896 1,450-1,458 d40° - 0,946--0,972 1,456-1,459 ponificação índice de acidez índice de iodo 192-204 33-38 188-195 34-43 192-195 33-36 192-195 ^ 2 ,5 34-38 índice de peróxidos Insaponificávçl - - - ^ 10 Pelo que se disse, e uma vez que o intervalo entre os pontos de fusão e de solidificação é relativamente estreito, compreende-se que seja também limitada a zona de amolecimento da gordura, propriedade altamentedesejável, quer para o fabrico dos supositórios, quer para a sua conservação. Entretanto, este excipiente não é recomendável para países muito quentes, uma vez que é bastante baixo o seu ponto de fusão. Muitas substâncias susceptíveis de serem incorporadas em supositórios diminuem o ponto de fusão e elevam o tempo de solidificação do óleo de cacau, como acontece com o hidrato de cloral, cânfora, fenol, procaína base, essências e, de um modo geral, com todas as substâncias lipossolúveis. O salicilato de sódio, hídrazida do ácido isonicotínico, ácido acetüsalicílico, antipi-rina, píramido, veronalf etc. provocam, também, apreciável diminuição da consistência da manteiga de cacau, sendo problemático o seu emprego durante o verão, mesmo nas regiões temperadas. A Fig. 2 representa curvas de solidificação de vários excipientes contendo 20 % de hidrato de cloral. A adição de hidrato de cloral ou de outro composto depressor do p.f., à manteiga de cacau, pode provocar substanciais diminuições daquela característica. Suponhamos, por exemplo, a seguinte fórmula: manteiga de cacau 2 g, hidrato de cloral 0,5 g. O número de moléculas de hidrato de cloral dissolvidas em 1000 g de manteiga de cacau será dado por: 2 . . . . . .................... .......... .......... . . 0.5 165 1000 g . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . X donde x = 1,5, sendo 165 o peso molecular do hidrato de cloral. A depressão do ponto de fusão da manteiga de cacau será de 10 X 1,5, isto é, de 15DC, desde que se admita 21 que a constante de depressão molar do p.f. da manteiga de cacau é de 10°C. Assim, a inclusão de 0,5 g de hidrato de cloral por cada 2 g de óleo de cacau originaria uma massa que fundia a 18°C, considerando-se que o excipiente isolado fundia a 38°C. Fig. 2. Curvas de solidificação de diversos excipientes em mistura corn 20% de hidrato de cloral Segundo A. Del Pozo e J. Cemeli — General Acta, 7, 145 (1954). Alguma das substâncias citadas parece que chegam a reagir com os constituintes do óleo de cacau, podendo torná-lo corado. É o que acontece com o piramido, que o cora de amarelo. A reação depende da actividade catalítica da luz, admitindo DEL POZO que a acidez da massa seja o fator primordial em jogo. Efetivamente, o emprego da manteiga de cacau isenta de ácidos livres impede o aparecimento da citada coloração. No que diz respeito à diminuição do ponto de fusão do excipiente, motivada pela incorporação de diversos compostos, em regra lipossolúveis, a prática leva a empregar adjuvantes que corrijam essa diminuição. Entre eles usam-se as ceras, espermacete, parafina sólida, ácido esteárico, álcoois cetílico e estearílico, etc. Acontece, porém, que nem sempre a uma correção do ponto de fusão corresponde idêntico efeito no que se refere à consistência da massa e vice-versa. Por outro lado, alguns desses adjuvantes podem, paradoxalmente, fazer baixar o ponto de fusão da manteiga de cacau, pois é possível que, em determinados casos, originem a produção de formas metastáveis. Assim, é apenas aconselhável o seu uso quando nos supositórios se pretenda incluir grande quantidade de substâncias lipossolúveis. Normalmente, uma quantidade de 5 % de cera branca (p.f. 65-6ó°C) é suficiente para elevar para 34,2-34,8°C o ponto de fusão da manteiga de cacau, que inicialmente se situava em 30°C. A junção de 15 % de cera eleva o ponto de fusão para 37,4-37,9'1C e com 25 % de cera consegue-se uma mistura que só funde a 39,8-40,5°C. Entretanto, 22 nem todas as amostras de óleo de cacau têm o mesmo comportamento, o que explica que alguns autores, como CALDWELL, tenham referido que 5 % de cera já são suficientes para elevar para 47°C o ponto de fusão daquele excipiente. Estes fatos explicam a prudência com que devem juntar-se substâncias elevadoras do ponto de fusão, aconselhando nós que as quantidades de cera adicionadas estejam compreendidas entre 4 e 6%. Concentrações mais elevadas do que 6% podem ocasionar subidas anormais do ponto de fusão de algumas amostras de manteiga de cacau, mas também é preciso ter em atenção que quantidades inferiores a 3 % de cera diminuem o ponto de fusão do excipiente. O espermacete tem, também, sido sugerido como corretor do ponto de fusão, sendo vulgares concentrações compreendidas entre 18 e 20 por cento (para alguns autores, como RlEGELMAN, até 28%). Ao lado das depressões operadas no ponto de fusão do óleo de cacau pela incorporação de diversos fármacos, não queremos esquecer que este excipiente pode acusar importantes subidas do ponto de fusão, quando em mistura com alguns compostos. Entre eles lembramos o nitrato de prata, ácido tânico, óxido de zinco, sais de chumbo, cloreto férrico, aminofilina, sais de bismuto, etc. Se, para a maioria destes casos, é possível tentar-se uma explicação química para o fenômeno (formação de sabões à custa da reação dos catiões presentes com os ácidos gordos do excipiente), para outras incompatibilidades, como a do ácido tânico, não encontramos justificação plausível. A manteiga de cacau apresenta pequena capacidade de retenção de água, isto é, tem um índice de água muito baixo. Para a maioria dos autores, esse índice anda a volta de 5-6, o que quer dizer que 100 g do produto fixam apenas 5-6 g de água. Este valor, que a prática confirma, tem sido posto em dúvida por outros investigadores, que chegam a admitir uma capacidade absorvente de 20-30%. Sem pormos em dúvida a validade dos ensaios realizados, parece-nos que a prática e a teoria levam a admitir que, em regra, o índice de água seja da ordem de 5-6, explicando-se os resultados dispares obtido pela qualidade das amostras ensaiadas. Efetivamente, se considerarmos que na manteiga de cacau não se tem descrito a presença de compostos ávidos de água, só pode explicar-se o seu poder absorvente admitindo a hidrólise parcial dos seus glicerídeos com libertação de ácidos gordos. Suponhamos um triglicerido que liberta uma molécula de ácido gordo. O diéster formado passa a ter um radical hidrófilo (função alcoólica livre), que faz elevar o EHL do composto: CH200CR + H2O CHOOCR CH2OOCR CH2OH CHOOCR' “l CH2OOCR RCOOH 23 Se a hidrólise for mais intensa forma-se um monoéster, que, apresentando duas funções alcoólicas livres, é mais hidrófilo do que o anterior: CH2OOCR + H2O CH2OH l l CHOOCR' + H2O —> CHOH + RCOOH + R'COOH l l . " CH2OOCR" CH2OOCR" ; “Tanto o diéster como o monoéster não será emulgentes perfeitos, dada à circunstância de ser muito maior a parte lipófila das suas moléculas, já que R’ e R” são radicais de ácidos gordos de elevado peso molecular. Entretanto, e dado que se comportam como substâncias óleos solúveis, serão emulgentes de A/O. Assim se explica a circunstância de alguns autores terem encontrado índices de água anormalmente elevados para a manteiga de cacau. É que, certamente, as amostras ensaiadas tinham sofrido hidrólise parcial dos gliceridos, formando- se mono e díésteres dotados de poder impulsivo A/O, com simultânea elevação da acidez do excipiente. A glicerina é mais facilmente retida do que a água pelo óleo de cacau, compreendendo- se que, no estado anidro, chegue a ser fixada em percentagens até 90%. Os extratos fluidos, como os de hamamélia, que tantas vezes se emprega em supositórios, são fixados numa taxa de 20-30%. São numerosas as substâncias que se têm adicionado ao óleo de cacau para lhe aumentar o poder absorvente de água. Trata-se de compostos que atuem como emulgentes de A/O, utilizando-se a lanolina a 5%, o colesterola 2%, o monoestea-rato de glicerilo a 3%, o álcool cetílico a 5%, etc. Além das características apontadas, pode ter interesse conhecer-se a viscosidade da manteiga de cacau, que, segundo NEUWALD, é de 39,6 a 43,1 cPo, a 40°C À temperatura de 50°C a viscosidade diminui, situando-se entre 27,4 e 30,4 cPo (viscosímetro de Hoeppler). A viscosidade e tixotropia do excipiente podem ser elevadas por adição de vários compostos, como o mono estearato de alumínio (altamente tixotrópico) e o óleo de rícino hidrogenado, que não é aconselhável, visto que aumenta o intervalo de fusão. A manteiga de cacau para uso retal deve apresentar uma acidez muito baixa. Normalmente, aceita-se que a percentagem de ácidos livres, expressa em ácido oléico, seja inferior a 0,75 % (Codex). Esta acidez corresponde a um índice de acidez de 1,5, mas é habitual dar-se uma tolerância até 1,6, embora alguns autores aceitem índices de acidez de 2 e 3. Na prática pode fazer-se a neutralização dos ácidos gordos livres da manteiga de cacau, operando-se a quente, pela técnica que indicamos para a desacidificação do azeite. Vimos, igualmente, que são baixos os índices de iodo e de peróxidos do produto. Assim, a manteiga de cacau é pouco susceptível de rançar, quer por acidez, quer por formação de peróxidos, mas, apesar de tudo, apresenta maiores probabilidades de alteração do que muitos gliceridos semi-sintéticos, que são menos ácidos e têm menor. 24 grau de instauração. De tudo isto advém a necessidade de conservá-la ao abrigo da luz, ar e umidade. A presença de água incorporada em supositórios, que não sejam imediatamente utilizados, é extremamente prejudicial, devendo adicional à sua massa antioxidantes e conservantes. Estes últimos podem tornar-se indispensáveis, pois o excipiente úmido é facilmente invadido por microrganismos. Entretanto, é possível desidratar a manteiga de cacau, bastando para isso tratá-la, à fusão, por sulfato de sódio anidro, que se remove, posteriormente, por filtração a quente. Do mesmo modo, pode esterilizar-se o excipiente, aconselhando alguns autores o recurso à tindalização. Entre os inconvenientes apresentados pelo óleo de cacau figura a transformação que sofre, quando aquecido à temperatura superior à do seu ponto de fusão, compreendendo-se que a alteração referida seja incrementada com a duração do aquecimento e com a temperatura. Efetivamente, nestas circunstâncias, há modificações alotrópicas dos gliceridos constituintes, com diminuição substancial do ponto de solidificação do excipiente e do ponto de fusão da massa que solidificou. Considera-se que a temperatura de transição para o aparecimento das formas metastáveis na manteiga de cacau é de 36-37°C, aceitando-se que em algumas amostras do produto esse valor possa situar-se entre 37 e 40°C. A presença de formas metastáveis, resultantes do sobre aquecimento do excipiente, altera profundamente as características daquele, no que diz respeito não só aos pontos de solidificação e fusão, mas também ao tempo necessário para que a massa solidifique. Diversos autores citam a modificação das constantes referidas, mas, como em casos análogos mencionados para a manteiga de cacau, não há inteira concordância entre os resultados obtidos. A Tabela V indica os valores encontrados por BÜCHI, DENOËL, A. DEL Pozo, CALDWELL, SELLÉS FLORES, Soos e STRICKLAND. Tabela V. Alterações dos pontos de fusão e de solidificação e do tempo de solidificação, citados por vários autores para a manteiga de cacau sobre aquecida. Autores Ponto de fusão Ponto de solidificação Tempo de solidificação (°C) (°C) (minutos) BÜCHI 27,4 18 15 CALDWKI.L 23-25 — — DENOËL 28-28,5 14,8-17 — Pozo 17-24 16-18 — SELLÉS FLORES 24 14-17 — Soos 23-25 16-19 30 STRICKLAND 25-30 — — Da análise da referida Tabela, e tendo sempre em atenção que a disparidade dos resultados é, provavelmente, devida à diversidade das amostras ensaiadas, pode concluir-se que o sobre aquecimento da manteiga de cacau faz baixar o ponto de solidificação do produto para temperaturas compreendidas entre 14 e 19°C, o ponto de fusão 25 do excipiente solidificado sofre apreciável diminuição, situando-se, em regra, entre 23 e 30°C e o tempo necessário à solidificação oscila entre 15 e 30 minutos, o que corresponde a um substancial aumento (em condições normais, a manteiga de cacau, fundida, solidifica ao f i m de 7 minutos). Na prática temos verificado que o sobre aquecimento do óleo de cacau (aquecimento a 40-42°C) ocasiona considerável aumento do tempo de solidificação, com baixa simultânea para 17-1 8°C da temperatura a que se atinge o estado sólido. A fusão de várias amostras de manteiga de cacau, que satisfaziam às exigências estabelecidas na F. P. IV, e que tinham sido sobre aquecidas nas condições acima mencionadas, observou-se, sempre, a cerca de 23°C. Atualmente, admite-se que a manteiga de cacau, tal como muitos glicerídeos, apresenta polimorfismo, sendo conhecidas as formas metastáveis por y (gama) e a (alfa) e /?' (beta- linha) e designando-se a forma estável por {$ (beta). Os pontos de fusão destas formas diferem um dos outros indicando-se os seus valores, segundo TUMA, na Tabela VI. Tabela VI. Pontos de fusão das formas a, 0, &' e y da manteiga de cacau. Forma Ponto de fusão (°C) •y (gama) . . ...... ., a (alia) 23 $' (beta-linha) 28 0 (beta) 34,5 Têm-se intentado algumas explicações estruturais para a existência das formas metastáveis, como admitir-se a formação de isômeros do tipo cís-lrans, à custa dos ácidos instaurados componentes dos glicerídeos (oleina-elaidina). Embora haja numerosos estudos sobre o assunto, em que sobressaem ensaios de difração com raios X, não o consideramos suficientemente esclarecido para poder emitir uma opinião fundamentada. O aquecimento da manteiga de cacau a cerca de 33°C liquidá-la suficientemente para que possa ser vazada nos moldes. Entretanto, este aquecimento não funde totalmente todos os glicerídeos, havendo ainda alguns cristais /? (estáveis) que induzem a cristalização dessa forma, ao dar-se o arrefecimento. Nestas circunstâncias não haverá produção de formas metastáveis e, portanto, não se verificará abaixamento do ponto de solidificação da massa. Se, porém, o aquecimento do excipiente for efetuado a temperatura superior à da transição (3ó-37°C), acontece que funde totalmente a forma (3 (estável), já que o seu p,f. é de 34,5°C. Assim, não existindo cristais-mães que induzam a cristalização sob a forma estável, a massa sofrerá um considerável abaixamento do ponto de solidificação, com subseqüente fusão a temperaturas da ordem de 23°C. 26 É certo que as formas metastáveis tendem a transformar-se na foi ma estável, mas essa modificação pode chegar a levar meses, embora, em muitos casos, se verifi que ao fim de l a 30 dias. ' Fig. 3. Diagrama representativo da fusão da manteiga de cacau. Na prática, portanto, uma vez que deve evitar-se a formação de estados metastáveis, que não são desejáveis tecnicamente, nem para a aplicação e conservação dos supositórios, é aconselhável trabalhar-se a temperatura inferior a 34°C. Assim, o exci-piente será aquecido a 33°C, já que esta temperatura é suficiente para o fabrico dos supositórios. Se, por qualquer circunstância, como a necessidade de dissolver um fár-maco ou um adjuvante no excipiente, tenha de se aquecer a manteiga de cacau a temperatura superior a 36°C,deve deixar-se de parte uma pequena quantidade daquela (-JQ- a —g—), a qual se adicionará, suficientemente dividida, à massa fundida, antes de ser vazada nos moldes. Este processo, tão usado nas cristalizações de muitas substâncias, induz, no caso presente, o aparecimento da forma /? que, como se disse, é a única estável. A Fig. 3 adaptada de American Pharmacy, é um diagrama que ajuda a concretizar o que deixámos dito. O polimorfismo apresentado pela manteiga de cacau sobreaquecida parece, ainda, incrementar-se quando se lhe adicionam correctores do ponto de fusão, como a cera branca. Efectivamente, a presença desta última baixa a temperatura de transição para 32-33°C, o que dificulta a manipulação, até porque, frequentemente, para que as misturas fiquem homogéneas, é necessário ultrapassar um pouco essa temperatura. 40,c 38." 36.° 34.° 32.° 30.° 28.° 26." 24.° 22.° 20.° 18.° 16." Quando aquecida a 33°C retém alguns c r i s ta i s e s tá v e i s ,((ï ), que f u n c i o nam como núcleos de cr ista l ização, dando uma massa estável por arreie-/ cimento. 40." 38.° 36.° 34.° 32.° 30." 28.° 26." 24.° 22." 20.° 18.° 16.° « A manteiga de cacau, quando sobrea- quecida e rapidamente arrefecida, contém grande quantidade de formas metastáveis (d ,@ ', e ff"). Após so- lidificação, funde a 23-24°C. - liquido _ cristais beta (|t) estáveis 7_ liquido _^ cristais f (beüHmha) ^_ liquido ^r cristais 0( (ali») -^liquido .-; 27 12.2.1.2.3.1.2. Sebo de Borneo De várias espécies do gênero Shorea (Família das Dipterocarpáceas) obtêm-se gorduras, cujas características são adequadas à preparação de supositórios, parecendo mesmo que, em alguns aspectos, aquelas se revelam superiores à manteiga de cacau. Referidas pela designação genérica de Sebo de Borneo, embora também extraídas de espécies da Malásia, são constituídas por misturas de tri ésteres e diésteres da glicerina e de ácidos gordos (palmítico, esteárico e oléico). Segundo HlLDITCH, citado por ROBERTSON, o sebo de Borneo contém 5% de palmito estearina, 8% de oleo dipalmitina, 31% de oleo palmito estearina, 40% de oleo diestearina, 3% de palmíto dioleina e 13% de estearodioleina. Na Tabela VII indicam-se as principais características deste excipiente. Tabela VII. Características do sebo de Borneo, obtido de várias espécies do gênero Shorea. Ponto de fusão (°C) 36,5 34 w índice de refracção (40°C) 1,457 1,457 1,457 LA. 1,23 1,36 1,84 I.S. 194 185 165 LI. 15,9 16 15,7 Consistência ü > manteiga de cacau - manteiga de cacau manteiga de cacau O estudo comparativo entre este excipiente e a manteiga de cacau mostra-nos que o sebo de Borneo, além de ter consistência adequada, é menos susceptível de rançar do que aquela e funde a temperatura mais elevada, o que permite a sua utilização em países quentes. Em contrapartida, sofre modificações por aquecimento à fusão completa, o que leva a manipulá-lo a temperaturas inferiores à do ponto de fusão. E que, tal como a manteiga de cacau, pode atingir estados metastáveis, especialmente devidos à oleodipalmitina e oleodiestearina constituintes. Na Tabela VIII indicam-se os pontos de fusão dos seus componentes estáveis (formas beta) e instáveis (forma vítrea, a, ft" e £')• Além do citado inconveniente, lembramos que o sebo de Borneo, que tem cheiro seme- lhante ao do óleo de cacau, apresenta cor amarela-esverdeada ou castanha-esverdeada. Tabela VIII. Pontos de fusão (°C) de tormas polirnórficas da oleodipalmitina e da oleodiestearina (*). (*] Segundo CUXRKSON, C. e MALKIN, T. — J. Chern, Soe., 985 (1948). S. Palambantca S. iin Kawang S. Martiniana Gliceridos Vítrea Oleodipalmitina Oleodiestearina 12 23 21,5 29,5 29,0 37,0 35,0 41,0 37,5 43,5 28 12.2.1.2.3.1.3. Copraol O Copraol, palavra que deriva do inglês copra-oil, é um óleo de coco especial, a que se retiraram os glicerídos de ponto de fusão mais baixo. Entre os seus constituintes figuram gliceridos dos ácidos palmítico, oleico, mirístico e láurico, com predominância de triésteres saturados. O seu ínsaponificável contém vitamina E (antioxidante natural), esteróides (que aumentam o poder de fixação de água) e hidrocarbonetos, como o esqualeno. O copraol funde a 34-37°C e solidifica a 30°C, tendo sobre a manteiga de cacau a vantagem de apresentar um maior coeficiente de retracção, o que permite a não lubrificação dos moles, e um poder absorvente de água cifrado em 50-60%. 12.2.1.2.3.1.4. Estearina de noz de palma A estearina de noz de palma é obtida do óleo de palmiste (óleo extraído das sementes da palmeira — Elaeis gífineensts, Lin), desembaraçado dos gliceridos de menor ponto de fusão. Compòe-se, fundamentalmente, de trigliceridos dos ácidos palmítico e esteárico, e apresenta-se sob a forma de massas brancas ou ligeiramente amareladas, destituídas de cheiro, e que são bem toleradas pela mucosa rectal. O excipíente é fornecido sob a designação comercial de Cebes, fabricado por Aarhus Oliefabrik (Dinamarca), apresentando-se em dois grupos de consistência, que é referida por números (Cebes 32, Cebes 37). A estearina de noz de palma pode ser sobreaquecida, sem que apareçam formas metastáveis, e exibe elevado índice de água. Entre as suas desvantagens figuram a pequena contracção que apresenta por arrefecimento, e o facto de ser demasiado dura para preparar supositórios por compressão. Na Tabela IX indicam-se algumas das características dos exdpíentes Cebes. Tabela IX. Características dos excipientes Cebes (*). Cebes 32 Cebes 37 Ponto de fusão ("C) 33-33,5 31,5-32 Ponto de solidi ficação (°C) 31 30,5 Resistência à pressão 25 29 índice de água 30 30 12.2.1.2.3.1.5. Óleos hidrogenados A hidrogenação catalítica (em regra em presença do níquel) de vários óleos pode proporcionar a obtenção de massas de consistência semelhante à da estearina, as quais 29 conheceram alguma divulgação, como excipientes para supositórios, antes do aparecimento dos gliceridos semi-sintéticos. Como, porém, o processo de hidrogenação nem sempre é facilmente controlável, havendo por isso óbices vários, que se opÕern a que as massas apresentem sempre as mesmas características, os óleos hidrogenados, que são superiores, em alguns aspectos, à manteiga de cacau (intervalo de solidificação mais curto; menor rançamento por acidificação; ausência de formas metastáveis), foram abandonados a breve trecho. A maioria destes excipientes apareceu em ocasiões de falta ou de elevação do preço da manteiga de cacau, e foram introduzidos com a intenção de a substituírem. A sua aceitação, justificável em períodos de guerra, veio, entretanto, a decair progressivamente, pois as vantagens que se dizia terem sobre o óleo de cacau eram mais aparentes do que reais. Entre os óleos hidrogenados que mais se utilizaram e que, em certos casos, ainda se empregam, citamos o óleo de coco 0), o óleo de amendoim O, o óleo de palma e o óleo de sementes de algodão (')- O óleo de coco hidrogenado é constituído pela mistura de gliceridos dos ácidos láurico, mirístico, capróico,esteárico e oleico, bem como por produtos de hidrogenação de radicais ácidos insaturados. O óleo de amendoim hidrogenado é menos consistente do que a manteiga de cacau, embora apresente, em regra, um ponto de fusão elevado (38-4l°C). Vários produtos comercializados são obtidos por mistura adequada do óleo de amendoim hidrogenado com estearato de propilenoglicol (Anoleno). O óleo de palma hidrogenado é preparado por hidrogenação do óleo das sementes de palma e parece apresentar alguma tendência para originar estados metastáveis por sobreaquecimento. Como, porém, o abaixamento do ponto de fusão do produto sobreaquecido é muito pequeno, tal característica não tem importância prática. O óleo de sementes de algodão hidrogenado pode apresentar-se como uma massa fusível a 35-39°C (Cotmar) ou a 58-62°C (Cotoflakes). No primeiro caso houve uma hidrogenação parcial (LI. ± 70), enquanto que o segundo tipo de massa, que resultou da hidrogenação total do óleo, apenas serve para elevar o p.f. de massas que acusem depressão do mesmo quando em presença de alguns fármacos. No comércio aparecem outros óleos hidrogenados destinados a servirem de exci-piente para a preparação de supositórios. Muitos desses produtos constituem fórmulas secretas que os fabricantes não divulgam. Entre os excipientes hidrogenados, cujo óleo de origem não está perfeitamente divulgado, citamos: Agrasup A e Agrasup H, fabricados por AGRA, S.A. de Bilbao; Supposin, fabricado por Zschimer und Sshwartz Produkte, Alemanha; Danemasse que, segundo (') Comercializado, com a designação de Suppositol, pela firma Wetz Ham, Wilhelmsburg. (~) Oficializado pelas Farmacopeia s Helvética e Austríaca, cem sido comercializado com as designações de Anoleno, Aítra-faí e Erdnufs 34- (^) Comercializado com os nomes Cotmar e Cotoflakes (Procter and Gamble Cu.) e C.B.S.A. — V 37 ou C.B.S.A. — F 41 (Oil Works Calve, Delfc). 30 FUMANERI, é uma mistura de trigliceridos de ácidos gordos saturados, de cadeia linear, e Hidrodanemasse que corresponde à mistura do primeiro com um emulgente; l.C.B. (imítation cocoa butter) que é uma mistura de glicerídos vários, com 3,8% de lecitina, que se usa como emulgente. Na tabela X transcrevemos algumas das características de vários óleos hidrogenados. Tabela X. Características de alguns óleos hidrogenados. óleo de óleo de Óleo de sementes amendoim noz Agrasup I.C.B. de algodão (*) de coco A (**; (F 37) Ponto de fusão <°C) 37 38-41 34-37 35-36 33-36 Ponto de solidi- ficação (°C) 29-29,5 ±26 — 26 — "LA. ± 0,2 (acidez) < 0,5 (acidez) < 1 < 0,5 (acidez) — U. 63,2 63-75 59-63 3-5 2,87 LS. 199,5 189-195 180-188 — 235-240 IHJÜ ± 300 — — — — (*) De acordo com Ph, H. V; (**) Descrito por SIMON e SLAVIN em Am. J. Hosp, Pharm. 20, 259 (1963). Da sua apreciação resulta observar-se que, à excepção do Agrasup e do l.C.B., todos apresentam índices de iodo elevados, não devendo considerar-se, por isso, menos rançáveis por oxidação que a manteiga de cacau (LI. 33-38). , ,;. 12.2.1.2.3.1.6. Excipientes semi-sintéticos Sob esta designação referiremos um grupo de excipientes obtidos a partir de ácidos gordos saturados (extraídos, em regra, de gorduras vegetais) que esterificam, de forma e em proporções adequadas, vários polióis, como a glicerina ou os polioxietile-noglicóis, ou que são preparados por introdução de radicais gordos ou polioxietileno-glicóis em álcoois cíclicos, ou ainda que se obtêm por simples mistura de glicerídos purificados com agentes emulsivos convenientes. Trata-se, pois, de um grupo de intermédios que pode consíderar-se como corpos gordos melhorados nas suas propriedades naturais, mediante tratamentos químicos diversos, adição de emulgentes, etc. Entre as suas propriedades, e dado que sofrem sempre um certo número de manipulações químicas, conta-se o facto de apresentarem características idênticas de lote para lote, sem a oscilação que pode haver entre várias amostras de manteiga de cacau, por exemplo. Por outro lado, apresentam pontos de fusão límpida mais nítidos, solidificam facilmente, não exibem fenómenos de polimorfismo, podem ter poder absorvente de água e poder emulsionante convenientes, retraem-se por solidificação 31 numa taxa suficiente para dispensar a lubrificação dos moldes de supositórios e são menos ácidos e oxidáveis do que os excipíentes naturais. l Na sua preparação visou-se, também, a obtenção de produtos inócuos, que nau provoquem irritações locais na mucosa rectal e que auxiliem os fármacos a desempenhar as suas funções, quer sistémicas, quer meramente tópicas. Tratando-se, portanto, de excipíentes que reúnem apreciável número de qualidades e que são, em regra, fornecidos a preços mais acessíveis do que a manteiga de cacau, compreende-se a enorme difusão que têm experimentado. De entre estes exci-píentes é de salientar, contudo, o grupo dos gliceridos semi-sintético í, que mais verdadeiramente corresponde às características que acima deixámos expressas. 1 2 2 1 2 3 1 6 1 Gliceridos semi-slntétlcos Por gliceridos semi-sintético s entenderemos um conjunto de excípíentes obtidos por tratamento de óleos vegetais e constituídos por misturas de gliceridos de ácidos gordos saturados, com um número de átomos de carbono compreendido entre 10 e 18, podendo conter quantidades variáveis de mono e diésteres. A esta definição corresponde o primeiro intermédio oficializado deste tipo, que apareceu na D.A.B. VI (1959) sob a designação de adeps solidus. Posteriormente e uma vez que o termo solidus não define com clareza as propriedades do produto, podendo bastar uma simples hidrogenação para solidificar uma gordura pouco consistente, foi oficializado na Farmacopeia Austríaca o mesmo excipiente, aí chamado adeps neutralis, termo que já alude ao seu carácter neutro. Foi proposto para o suplemento à F.P. IV um intermédio semelhante com o nome de massa estearínica, o qual se apresentava em 4 variedades distintas, consoante as principais características (p. fusão, p. solidificação, índice de saponificação, índice de iodo e índice de hidroxilo). Muito embora os processos de preparação dos gliceridos semi-sintéticos variem de fabricante para fabricante, há um certo número de operações que poderemos considerar comuns a todos esses produtos. Assim, em regra, principia-se pela saponi ficação de gorduras vegetais, como os óleos de amendoim, palmiste e copra, sepa rando-se os ácidos que se formam (capróïco, caprílíco, cáprïco, láuríco, mirístico, pal- mítico, esteárico, oleíco e linoleico, como mais abundantes). Eliminam-se, seguidamente, os ácidos gordos de mais baixo peso molecular, que são irritantes locais e não interessam na massa, pois tornam-na pouco consistente. Para isso a fracção ácida é destilada no vazio, aproveitando-se, apenas, os ácidos gordos entre C 12 e C 18, embora se admita a presença de pequenas quantidades de ácido cápríco, que é difícil de remover em condições económicas ('). ('} Relembramos que o ac. caproíco é o hexanóïco (p. f.-3/í"C), o caprílico ou octanóico (p. f. 16,7°C), o cáprico ou decanóico (p. f. 31,6° C), láurko ou dodecanóico (p. f. 44°C), o mirístico ou tecradecanóico (p. f. 54°O, o palmítico ou hexadecanóico (p. f. 62,9°C) e o esteárico ou octadecanóico (p. f. 69,6°C), O ácido linoleico é um ácido diénico ern C18: CHj- (CH2>4—CH = CH-CHrCH = CH-(CH2)7-COOH.32 A fracção ácida de interesse pode submeter-se a uma hidrogenação ligeira com o f i m de saturar os compostos com duplas ligações, como o ácido oleico e o linoleíco. Então, a mistura ácida vai esterificar a glicerina, normalmente a quente e em presença de catalisadores, como o mediato de sódio, obtendo-se uma massa principalmente constituída por tríésteres mistos, contendo quantidades variáveis de di e monoésteres. Em regra, os excipientes assim preparados são principalmente constituídos por glíceridos do ácido láurico. A condução das operações deve ser rigorosamente controlada, por forma a obte-rem- se as massas com as características desejadas e constantes de lote para lote. Alguns fabricantes preferem iniciar as operações por uma saponifícação parcial dos gliceridos naturais, obtendo, logo de início, quantidades adequadas de mono e diésteres. Em Lê suppositoire de Guíllot e Lombard (1973) descrevem-se os processos de fabricação dos gliceridos semi-sintéticos. Os ésteres em que haja hidroxilos alcoólicos da glicerina livres (mono e diésteres) comportam-se como emulgentes de A/O, sendo os responsáveis pelo poder absorvente de água dos excipientes. Compreende-se que, consoante a sua percentagem na massa e a predominância relativa de mono ou digliceridos, assim o produto terá maior ou menor poder absorvente de água. Deste modo, os monoésteres são emulsivos A/O muito mais equilibrados do que os diésteres dos ácidos correspondentes, pois a relação entre os grupos hidrófilos (hidroxilos) e lipófilos (radicais dos ácidos gordos) é, também, mais adequada. O grau de riqueza de urn excipiente em mono ou diésteres é dado pelo índice de hidroxtlo (número de miligramas de KOH necessário para neutralizar o ácido acético que se combinou por acetilação com um grama de corpo gordo, seco e filtrado), havendo gliceridos semi-sintéticos em que aquele índice pode variar de ü a 50. Na prática não tem muito interesse um índice de hídroxilo superior a 50, embora existam excipientes com hídrofilia maior do que a correspondente àquele valor. Ainda em termos práticos, um excipiente com IOH 50 contém cerca de 133% de monoésteres em mistura com 86,7% de triésteres, ou 45,5% de diésteres em mistura com 54,5% de triésteres. A massa estearínica (adps solidus das Farmacopeias Alemã e Belga, adeps neutra-Hs da Farmacopeia Austríaca, e glycerida semi-synthetica do Codex) apresenta-se como uma massa branca ou levemente amarelada, opaca, de fractura lisa, untuosa ao tacto e que se dissolve bem no clorofórmio e no éter, menos na benzina e na acetona, sendo pouco solúvel no álcool e insolúvel na água. A Tabela XI reporta, segundo várias farmacopeias, as principais características físico- químicas de excipientes constituídos por gliceridos semi-sintéticos. Além deste tipo de excipiente, constituído por gliceridos semi-sintéticos, descrevem-se outros com constantes físico-químicas um pouco diferentes. Uns desses intermédios apresentam índices de hidroxilo mais elevados, outros fundem a temperaturas superiores a 37°C, empregando-se, por isso, na correcção de excipientes cujos pontos de fusão foram baixados por determinados fármacos. 33 Tabela XI. Características da massa estearínica tipo III (F. P. IV] e similares. Suplemento F. P. IV Ph. Belga V Ph. Austr. IX Pb. Franç. VIU Ponto de fusão (°C) 34-36 33,5-35,5 33,5-35,5 <37 Ponto de solidifi- cação (°C) >32 — 32,5-34,5 26-32 LI. <7 <7 <7 <7 LA. < 1 < 1 <0,3 < 1 I.S. 225-240 225-240 225-240 220-250 IOH 15-20 10-50 10-50 <30 Insaponificável (%) <0,6 <0,3 <0,3 <0,6 As massas estearínicas propostas para a F.P. IV (suplemento) correspondem, pelas características, a alguns produtos comercializados, tais como Massa estarinum, Witepsol, Suppocire, etc. Na Tabela XII mencionamos as equivalências mais correntes aos tipos de massa estearínica propostas para a F,P. IV. Tabela XII. Características das massas estearlnicas propostas para a F.P. IV (suplemento) Tipo l {Witepsol ET Massa Estarinum C Suppocire B) Tipo II (Witepsol ES Massa Estarinum D Suppocire D) Tipo III (Massa estarinum B) Ponto de fusão (°C) 36-39 40-45 34-36 Ponco de solidificação (°C) >32 >36 >32 1.1. <7 <1 <7 LA. < 1 < 1 < 1 I.S. 220-240 220-240 225-240 IOH 25-40 <35 15-20 Insaponificável (%) <0,6 <0,6 <0,6 12. 2.1.2.3.1.6.2. Excipientes Witepsol (designados inicialmente por Massas Imhausen) Estes excipientes são fornecidos por Dynamit Nobel AktiengeseUschaft ('), sendo constituídos por gliceridos semi-sintéticos, por vezes modificados, e apresentando-se em 4 tipos fundamentais — H, W, S, e E — cada um deles com vários subtipos. As massas do tipo H são caracterizadas por um teor reduzido em mono e diésteres (baixo índice de hidroxilo), sendo duras e pouco elásticas e apresentando um intervalo de fusão muito curto, com rápida solidificação. í1) 5-Koln-Mülheim-Wiener Platz 4-(República Federal Alemã). 34 Tabela XIII. Principais características físico-químicas dos excipientes Witepsol Wtíepsol H 12 H 15 H 19 W 35 V 31 W 35 W 4) S >2 S 55 S 58 K 75 E 76 E 79 E 8.5 Ponto de fusão (°C) 32-33,5 33,5-33,5 33,5-35,5 33,5-35,5 35-37 33,5-35,5 «,5-33,5 32-35,5 33,5-35,5 32-33,5 37-39 37-38 36-38 42-44- (Capilar aberto) Ponto de snlidifi cação ÍUC) 2"-32 32,5-34,5 29-32 27-30 30-32 27-30 29-32 27-30 29-32 27-29 32-36 32-34 33-36 36-38 (Método de Shukofí) índice de acidez inf a 0,2 inf. a 0,2 inf. a 0,2 inf. a 0,3 inf. a 0,3 inf. a 0,3 inf. a 0,3 inf. a l inf. a l inf. a l inf. a 1,3 inf. a l inf. a I inf. a l fndice de saponi- ficacão 240-345 230-240 230-240 225-240 225-235 225-235 225-235 220-230 220-230 ± 220 220-230 220-230 220-230 220-230 índice de iodo (Kaufmann) iof, a 3 inf. a 3 inf. a 7 inf. a 3 inf. a 3 inf. a 3 inf. a 3 inf- a 3 inf. a 3 inf. a 7 inf. a 3 inf. a 3 inf. a 7 inf. a 3 índice de hidro- xilo inf. a 15 inf. a 15 25-Ï5 ± 30 inf. a 30 40-50 40-50 50-65 50-65 ± 75 inf. a 15 30-40 23-35 inf- a 15 Insaponifícável (éter de petróleo) inf. a 0,3 inf. a 0.3 inf. a 0,3 inf. a 0,3 inf. a 0,5 inf. a 0,3 inf, a O,} inf. a 2 inf. a 2 iní. a 2 inf. a 3 int a (Ü iní- * 3 inf. a 0,5 35 Segundo o catálogo respectivo, dístinguem-se os subtipos H12, H15 e H19. O Witepsol H12 recomenda-se para a preparação de supositórios contendo substâncias que
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