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DesenvolvimentoDesenvolvimento de de FFáármacosrmacos Química Farmacêutica A Indústria Farmacêutica Mercado mundial gira perto de Mercado mundial gira perto de US$ 470 bilhõesUS$ 470 bilhões, sendo os , sendo os EUA responsEUA responsááveis por 50% deste mercado;veis por 50% deste mercado; A Indústria Farmacêutica Diferentes regiões do globo possuem diferentes Diferentes regiões do globo possuem diferentes necessidades terapêuticas, ou seja, consomem classes de necessidades terapêuticas, ou seja, consomem classes de medicamentos em propormedicamentos em proporçções variadas:ões variadas: - Aspectos sócio-econômicos: - Envelhecimento da população; - Poder aquisitivo; - Hábitos locais; - Condições de saneamento. - Aspectos climáticos; - Aspectos genéticos A Indústria Farmacêutica LifeLife--stylestyle drugsdrugs FFáármacos utilizados no tratamento de sintomas de doenrmacos utilizados no tratamento de sintomas de doençças as crônicas, em geral não fatais;crônicas, em geral não fatais; Parte destes sintomas estão naturalmente associados ao Parte destes sintomas estão naturalmente associados ao envelhecimento;envelhecimento; Trazem melhoria na qualidade de vida do paciente;Trazem melhoria na qualidade de vida do paciente; Estão associados Estão associados àà tentativa de aumento da longevidade;tentativa de aumento da longevidade; Devem se proliferar no futuro prDevem se proliferar no futuro próóximo no tratamento de quadros ximo no tratamento de quadros como:como: A Indústria Farmacêutica LifeLife--stylestyle drugsdrugs - Obesidade (Xenical®); - Envelhecimento - anti-rugas (Botox e Retin-A); - Melhoria da memória (tacrina e donezepil); - Disfunção sexual (Viagra®); - Perda de cabelo (finasterida - Propecia®). A Indústria Farmacêutica O mercado para agentes antimicrobianos/antibacterianos O mercado para agentes antimicrobianos/antibacterianos estestáá se tornando progressivamente menor, o que acarreta se tornando progressivamente menor, o que acarreta em investimentos menores no desenvolvimento de novos em investimentos menores no desenvolvimento de novos ffáármacos.rmacos. A Indústria Farmacêutica - Surgimento de cepas resistentes; - Doenças desconhecidas. Desenvolvimento de Novos Fármacos Investimento anual em pesquisa de novos fInvestimento anual em pesquisa de novos fáármacos?rmacos? US$ 33 bilhões Custo Custo aproximadodoaproximadodo desenvolvimento de um desenvolvimento de um úúnico nico ffáármaco?rmaco? US$ 1,9 bilhãoUS$ 1,9 bilhão 1. Escolha da doen1. Escolha da doenççaa 2. Escolha do alvo do f2. Escolha do alvo do fáármacormaco 3. Identificar os 3. Identificar os bioensaiosbioensaios 4. Encontrar o composto prot4. Encontrar o composto protóótipotipo 5. Isolar e identificar o composto prot5. Isolar e identificar o composto protóótipo (determinar a estrutura)tipo (determinar a estrutura) 6. Identificar a rela6. Identificar a relaçção entre a estrutura e a atividade (SAR): ão entre a estrutura e a atividade (SAR): identificar o identificar o farmacfarmacóóforoforo 7. Melhorar as intera7. Melhorar as interaçções com o alvoões com o alvo 8. Melhorar as propriedades farmacocin8. Melhorar as propriedades farmacocinééticasticas 9. Estudo do metabolismo do f9. Estudo do metabolismo do fáármacormaco 10. F10. Fáármaco rmaco éé patenteadopatenteado 11. Testes de toxicidade11. Testes de toxicidade 12. Processo de design e 12. Processo de design e manufaturamanufaturaççãoão 13. Ensaios cl13. Ensaios clíínicos nicos 14. Mercado do medicamento14. Mercado do medicamento 15. Fazer dinheiro ($)15. Fazer dinheiro ($) Passos do Processo da Descoberta Passos do Processo da Descoberta e Desenvolvimento de um Fe Desenvolvimento de um Fáármacormaco Escolha da Doença A indA indúústria farmacêutica concentrastria farmacêutica concentra--se na procura de um se na procura de um novo fnovo fáármaco ou em melhorar os jrmaco ou em melhorar os jáá existentes;existentes; Os projetos de investigaOs projetos de investigaçção tendem a ser direcionados a ão tendem a ser direcionados a ffáármacos utilizados no 1rmacos utilizados no 1ºº Mundo, uma vez que Mundo, uma vez que éé aaíí que se que se concentra o poder econômicoconcentra o poder econômico As doenAs doençças mais exploradas são: enxaquecas, as mais exploradas são: enxaquecas, depressões, depressões, úúlceras, obesidade, gripe e doenlceras, obesidade, gripe e doençças as cardiovasculares. Atualmente a malcardiovasculares. Atualmente a maláária tambria tambéém m éé uma uma doendoençça alvo de investigaa alvo de investigaçção devido ao turismo para são devido ao turismo para síítios tios exexóóticosticos Escolha do Alvo do Fármaco Definir se o alvo Definir se o alvo éé um um enzimaenzima, ou , ou áácido nuclcido nuclééicoico ou um ou um receptorreceptor e depois desenhar uma mole depois desenhar uma moléécula para o receptor cula para o receptor ou o inibidor para a proteou o inibidor para a proteíína;na; Exemplo: Exemplo: ProzacProzac ((Principio ativo: fluoxetinaPrincipio ativo: fluoxetina) inibe a ) inibe a remoremoçção da ão da serotoninaserotonina ao ligarao ligar--se se àà sua protesua proteíína na transportadora; transportadora; ÉÉ usado como antidepressivo (Descoberta usado como antidepressivo (Descoberta feita ao acaso).feita ao acaso). Identificar os Bioensaios Escolher o melhor teste: deve ser simples, rápido e que permita tirar conclusões, dado que elevado número de compostos vão ser analisados Os testes podem ser: in vitro (células isoladas, tecidos, enzimas ou receptores) in vivo (em animais) Robótica (HTS) Testes in vivo A doenA doençça a éé induzida no animal de modo a produzir induzida no animal de modo a produzir sintomas observsintomas observááveis. Esse animal veis. Esse animal éé depois tratado com o depois tratado com o ffáármaco em estudo com o objetivo de aliviar os sintomas.rmaco em estudo com o objetivo de aliviar os sintomas. Desvantagens:Desvantagens: ÉÉ lento e causa sofrimento do animal;lento e causa sofrimento do animal; Os resultados obtidos podem ser enganadores e difOs resultados obtidos podem ser enganadores e difííceis de ceis de racionalizar;racionalizar; Resultados diferentes podem ser observados em diferentes Resultados diferentes podem ser observados em diferentes animais. Exemplo: animais. Exemplo: esterester--metilmetil--penicilinapenicilina que que éé hidrolisado no rato hidrolisado no rato produzindo penicilina ativa mas não produzindo penicilina ativa mas não éé hidrolisado no coelho, cão ou hidrolisado no coelho, cão ou homem.homem. Testes in vitro São usados tecidos especSão usados tecidos especííficos, cficos, céélulas ou enzimas;lulas ou enzimas; Inibidores de enzimas são testados em soluInibidores de enzimas são testados em soluçções da enzima;ões da enzima; FFáármacos são testados em tecidos isolados que expressam na rmacos são testados em tecidos isolados que expressam na sua superfsua superfíície o receptor. cie o receptor. Ex: Ex: broncodilatadoresbroncodilatadores são testados no msão testados no múúsculo liso sculo liso traqueal para ver se htraqueal para ver se háá contracontraçção;ão; A afinidade dos receptores ao fA afinidade dos receptores ao fáármaco pode ser feita fazendo a rmaco pode ser feita fazendo a marcamarcaçção radioativa do fão radioativa do fáármaco.rmaco. Robótica - HTS MMéétodo de pesquisa rtodo de pesquisa ráápida (HTS);pida (HTS); O efeito monitorizado pode ser crescimento de cO efeito monitorizado pode ser crescimento de céélulas, lulas, reareaçção catalisada por uma enzima que causa uma ão catalisada por uma enzima que causa umamudanmudançça de cor, deslocamento de ligantes radioativos dos a de cor, deslocamento de ligantes radioativos dos receptores.receptores. Ensaios Clínicos Envolve 4 fases:Envolve 4 fases: I Fase:I Fase: Realizado em voluntRealizado em voluntáários saudrios saudááveis. Serve veis. Serve para verificar a potência, farmacocinpara verificar a potência, farmacocinéética e os efeitos tica e os efeitos secundsecundáários;rios; II Fase:II Fase: Testada num pequeno nTestada num pequeno núúmero de doentes para mero de doentes para saber se o fsaber se o fáármaco tem efeito e qual dose deve ser rmaco tem efeito e qual dose deve ser usada;usada; III Fase:III Fase: Testada num maior nTestada num maior núúmero de pacientes. mero de pacientes. Realizado em paralelo um ensaio em branco com um Realizado em paralelo um ensaio em branco com um placeboplacebo. Nem os m. Nem os méédicos nem os pacientes sabem a dicos nem os pacientes sabem a quem foi administrado o placebo ou o fquem foi administrado o placebo ou o fáármaco;rmaco; IV Fase:IV Fase: O medicamento O medicamento éé colocado no mercado, mas a colocado no mercado, mas a sua sua monitorizamonitorizaççãoão continua.continua. Descoberta do Composto Protótipo Por pesquisa na natureza Por pesquisa na base de dados de compostos sintetizados Fármacos já existentes Utilizando-se como modelo um ligante natural Síntese combinatória Design de substâncias pelo computador Por acaso Descoberta do Composto Protótipo Por Pesquisa na Natureza Normalmente os produtos naturais têm uma estrutura Normalmente os produtos naturais têm uma estrutura complexa e muitas vezes completamente nova;complexa e muitas vezes completamente nova; ÉÉ difdifíícil de sintetizar sendo necesscil de sintetizar sendo necessáário a sua extrario a sua extraçção a ão a partir da fonte natural partir da fonte natural -- o processo o processo éé lento e caro. lento e caro. ÉÉ vantajoso a svantajoso a sííntese de anntese de anáálogos mais simples.logos mais simples. ArtemisininaArtemisinina –– Potente antimalPotente antimalááricorico Existem vários exemplos: morfina, cocaína, digitálicos, quinina; Alguns são usados diretamente como fármacos (morfina e quinina). Outros são usados como base para a síntese de novos fármacos; Recentemente: taxol (anti-cancerígeno) – fonte: planta chinesa. Compostos ProtCompostos Protóótipos tipos ExtraExtraíídos de Plantasdos de Plantas TaxolTaxol Descobertas por acaso PenicilinaPenicilina –– PeniciliumPenicilium Trabalhadores na indTrabalhadores na indúústria da borracha: stria da borracha: DissulfiramDissulfiram evita a evita a oxidaoxidaçção normal do ão normal do áálcool, sendo portanto usado no tratamento lcool, sendo portanto usado no tratamento do alcoolismo crônico.do alcoolismo crônico. ViagraViagra -- tambtambéém foi descoberto por acaso num projeto que m foi descoberto por acaso num projeto que tinha como objetivo o desenvolvimento de ftinha como objetivo o desenvolvimento de fáármacos para o rmacos para o coracoraçção;ão; ClonidinaClonidina -- era usada como vasoconstritor nasal e nas era usada como vasoconstritor nasal e nas espumas de barbear, tornouespumas de barbear, tornou--se um importante antise um importante anti-- hipertensivo;hipertensivo; CloropromazinaCloropromazina -- sintetizado como antisintetizado como anti--histamhistamíínico no choque nico no choque circirúúrgico. Foi testado em doentes manrgico. Foi testado em doentes manííacoaco--depressivos. Tem depressivos. Tem um efeito um efeito tranquilizantetranquilizante na esquizofrenia.na esquizofrenia. Novos FNovos Fáármacos a partir dos rmacos a partir dos jjáá ExistentesExistentes ModificaModifica--se a estrutura, de modo a evitar os problemas com se a estrutura, de modo a evitar os problemas com a patente, mas mantendo ou aumentando a atividade a patente, mas mantendo ou aumentando a atividade terapêutica.terapêutica. AntiAnti--hipertensivoshipertensivos N N CO2HONH EtO2C N CO2HO HN NH2 EtO2C N CO2HO N H H3C EtO2C Cilazapril (Roche) Lisinopril (Merck) Enapril (Merck) As As sulfonamidassulfonamidas alaléém da atividade antibacteriana tem atividade m da atividade antibacteriana tem atividade hipoglicêmicahipoglicêmica, sendo usadas no tratamento da diabetes., sendo usadas no tratamento da diabetes. Novos FNovos Fáármacos a partir dos rmacos a partir dos jjáá ExistentesExistentes H3C SO2NHCONH(CH2)3CH3 Tolbutamida (anti-diabético) Desenvolvimento da Desenvolvimento da clorotiazidaclorotiazida a partir da a partir da sulfonamidasulfonamida que que éé um diurum diurééticotico NH2 SO2NH2 Sulfanilamida S O2 NH NCl H2NO2S Clorotiazida (diurético) (diurético) Novos FNovos Fáármacos a partir dos rmacos a partir dos jjáá ExistentesExistentes CloropromazidaCloropromazida (usado como (usado como neurolneuroléépticoptico) obtida a partir da ) obtida a partir da prometazinaprometazina (anti(anti--histamhistamíínico com efeitos secundnico com efeitos secundáários rios sedativos)sedativos) N S NMe2 H3C Prometazina N S Cloropromazina Me2N Cl(anti-histaminico, c/ efeito sedativo) (efeito neuroléptico) Os neurotransmissores adrenalina e noradrenalina foram o Os neurotransmissores adrenalina e noradrenalina foram o ponto de partida para o desenvolvimento dos ponto de partida para o desenvolvimento dos ββ--agonistasagonistas adrenadrenéérgicos rgicos salbutamolsalbutamol e e dobutaminadobutamina.. Novos FNovos Fáármacos a partir de rmacos a partir de Ligantes NaturaisLigantes Naturais HO HO NHR OHH R = H, Noradrenalina R = Me, Adrenalina HO HO H N CH3 OH Dobutamina HOH2C HO H N CH3 CH3 CH3 OH Salbutamol Usado no choque cardiogênico: Falha do bombeamento cardíaco, com hipotensão Usado no tratamento da asma Síntese a partir do Protótipo ModificaModificaçção Molecularão Molecular -- Descobrir o grupamento Descobrir o grupamento farmacoffarmacofóóricorico essencial (caracteressencial (caracteríística da stica da molmoléécula que confere acula que confere açção farmacolão farmacolóógica ao medicamentogica ao medicamento);); -- Obter fObter fáármacos que apresentem propriedades mais desejrmacos que apresentem propriedades mais desejááveis que o veis que o protprotóótipo em: potência, especificidade, duratipo em: potência, especificidade, duraçção de aão de açção, facilidade de ão, facilidade de aplicaaplicaçção, estabilidade e custo do manejoão, estabilidade e custo do manejo.. Processos Gerais DisjunDisjunçção, Dissecão, Dissecçção, Simplificaão, Simplificaçção ou Dissociaão ou Dissociaçção ão MolecularMolecular Processos Gerais DisjunDisjunçção, Dissecão, Dissecçção, Simplificaão, Simplificaçção ou Dissociaão ou Dissociaçção ão MolecularMolecular SimplificaSimplificaççãoão Neste caso, foi inNeste caso, foi inúútil til àà atividade biolatividade biolóógicagica Processos Gerais ConjunConjunçção ou Associaão ou Associaçção Molecular:ão Molecular: Adição Molecular IntroduIntroduçção de Novos Substituintesão de Novos Substituintes Pode acarretar:Pode acarretar: •• Propriedades farmacocinPropriedades farmacocinééticas diferentes (alteraticas diferentes (alteraçção do ão do logPlogP)) •• AlteraAlteraçções na conformaões na conformaççãoão •• ProduProduçção de uma nova via metabão de uma nova via metabóólicalica •• Aumento ou diminuiAumento ou diminuiçção dos efeitos colateraisão dos efeitos colaterais Processos Gerais ConjunConjunçção ou Associaão ou Associaçção Molecular:ão Molecular: Adição Molecular (Adição do grupo metil)Processos Gerais RestriRestriçção da rotaão da rotaçção em torno da ligaão em torno da ligaçção Cão C--O, impedindo que a molO, impedindo que a moléécula adote a cula adote a conformaconformaçção necessão necessáária para a atividade antiria para a atividade anti--histamhistamíínicanica ConjunConjunçção ou Associaão ou Associaçção Molecular:ão Molecular: Adição Molecular (Adição do grupo metil) Processos Gerais ReduReduçção dos efeitos colaterais indesejão dos efeitos colaterais indesejááveisveis PrevenPrevençção da ão da hidroxilahidroxilaççãoão metabmetabóólica, reduzindo a lica, reduzindo a hepatotoxicidadehepatotoxicidade ConjunConjunçção ou Associaão ou Associaçção Molecular:ão Molecular: Adição Molecular (Adição do grupo metil) Processos Gerais Pode afetar a distância entre os grupos essenciais para aPode afetar a distância entre os grupos essenciais para a ligaligaçção com o receptor.ão com o receptor. ConjunConjunçção ou Associaão ou Associaçção Molecular:ão Molecular: Adição Molecular (Adição do OH) -- AnAnáálogos mais hidroflogos mais hidrofíílicoslicos -- FormaFormaçção de pontes de hidrogênioão de pontes de hidrogênio Processos Gerais O anO anáálogo logo ortoorto--hidroxiladohidroxilado da da minaprinaminaprina possui uma melhor apossui uma melhor açção ão muscarmuscaríínicanica (Pontes de Hidrogênio)(Pontes de Hidrogênio) ConjunConjunçção ou Associaão ou Associaçção Molecular:ão Molecular: Adição Molecular Processos Gerais Processos Gerais ConjunConjunçção ou Associaão ou Associaçção Molecular:ão Molecular: Replicação Molecular Processos Gerais ConjunConjunçção ou Associaão ou Associaçção Molecular:ão Molecular: Hibridação Molecular AnalgAnalgéésicosico Processos Gerais IntroduIntroduçção da dupla ão da dupla ligaligaçção C=Cão C=C Graus Graus diferentes de diferentes de potênciapotência Diferentes Diferentes atividades atividades biolbiolóógicasgicas 30 vezes mais potente30 vezes mais potente Alterando o grau de insaturação Processos Gerais Introdução ou Remoção de um Sistema de Anéis 10 vezes mais potente10 vezes mais potente Processos Gerais Introdução ou Remoção de um Sistema de Anéis ProduProduçção de fão de fáármacos mais resistentes ao ataque enzimrmacos mais resistentes ao ataque enzimáático tico por meio de impedimento por meio de impedimento estestééricorico.. Processos Gerais Conformação Flexibilidade das estruturas LigaFlexibilidade das estruturas Ligaçção em diferentes receptoresão em diferentes receptores ConformaConformaçção restrita Ligaão restrita Ligaçção seletiva ao são seletiva ao síítio alvotio alvo ReduReduçção dos efeitos colateraisão dos efeitos colaterais Substituintes volumosos Estruturas insaturadas PresenSubstituintes volumosos Estruturas insaturadas Presençça de ana de anééisis SinSin –– Atividade Atividade muscarmuscaríínicanica Anti Anti –– Atividade nicotAtividade nicotíínicanica Definiçoes 1958, Adrien Albert definiu pró-fármacos como qualquer composto que sofre biotransformação antes de exibir seus efeitos farmacológicos expandida considera um pró-fármaco como um fármaco ativo, quimicamente transformado em um derivado inativo, que é convertido por um ataque químico ou enzimático ou de ambos no fármaco matriz no organismo, antes ou após alcançar seu local de ação PrPróó--ffáármacosrmacos Tipos: Classico Bioprecurssores Mistos Dirigidos Reciprocos Exemplos a pesquisar Metildopa Prednisolona paracetamol PrPróó--ffáármacosrmacos Promovem a melhoria da atividade terapêutica por aumento de biodisponibilidade, diminuição da toxicidade, prolongamento da ação, aumento da seletividade, mediante a escolha de transportador adequado, geralmente de caráter lipofílico são menos ativos per se ou inativos quando comparados à molécula matriz e devem sofrer reação hidrolítica (química ou enzimática) para liberar a porção ativa ligação do fármaco matriz a um transportador adequado PrPróó––ffáármacos Clrmacos Cláássicosssicos Pró-fármacos que promovem alterações na farmacocinética utilização de derivados de aminoácidos ou peptídios como transportadores tem o objetivo de diminuir a toxicidade e/ou melhorar a biodisponibilidade (aumentando a hidrossolubilidade) do fármaco matriz, tais como tetraciclina23, metronidazol24, fenitoína25, ácido 5-aminossalicílico26, levodopa27, dapsona28, Budesonida29 Outros transportadores podem ser utizados com o objetivo de diminuir a metabolização rápida do fármaco30. No caso do 17-β-estradiol (1), a esterificação do grupo fenólico (2) aumenta em 5 a 7 vezes a sua biodisponibilidade oral31 PrPróó––ffáármacos Clrmacos Cláássicosssicos Pró-fármacos obtidos com o intuito de auxiliar a farmacotécnica O cloranfenicol apresenta sabor amargo, dificilmente mascarado em preparações orais. Pesquisadores da Parke-Davis descobriram, décadas atrás, que o fármaco tornava-se insípido quando transformado em éster palmitato. Observaram, também, que esterases intestinais eram as responsáveis pela liberação da porção ativa no organismo. Outro exemplo é o do α-tocoferol (vitamina E) (3), praticamente insolúvel em água, além de ser rapidamente oxidado pelo oxigênio atmosférico, o que dificulta sua administração parenteral. Takata e colaboradores32 prepararam pró-fármacos mais hidrossolúveis deste composto, a exemplo de (4) (Fig. 4). PrPróó––ffáármacos Clrmacos Cláássicosssicos Pró-fármacos que promovem aumento da seletividade, diminuindo a toxicidade desenvolvimento da levodopa, pró-fármaco da dopamina, capaz de atravessar a barreira hematencefálica e, no cérebro, ser enzimaticamente convertido em dopamina, que atua na doença de Parkinson e outras afins. Entretanto, sabendo-se que a γ-glutamiltransferase estava presente em grandes quantidades nos rins, pesquisadores dos Laboratórios Abbott, em 1979, desenvolveram o pró-fármaco γ- glutamildopamina. Este converte-se em dopamina, provocando a dilatação, preferencialmente, dos vasos sanguíneos do órgão, efeito desejado no tratamento de hipotensão aguda, fase inicial do estado de choque15, que compreende a incapacidade do sistema cardiovascular em suprir adequadamente oxigênio e nutrientes para as células do organismo. PrPróó––ffáármacos Clrmacos Cláássicosssicos não apresenta transportador resultantes de modificação molecular com a formação de um novo composto que deve ser sofrer metabolização, geralmente, pelo sistema redox celular para transformar-se em metabólito ativo N-alquilaminobenzofenona (19) é exemplo de agente bioprecursor, pois é necessária a ciclização do anel, in vivo, para formar o derivado benzodiazepínico correspondente59,60 (20) (Fig. 14). PrPróó––ffáármacos rmacos BioprecurssoresBioprecurssores Conversão in vivo de N-alquilaminobenzofenonas em derivados benzodiazepínicos60 possuem, ao mesmo tempo, características de pró-fármacos clássicos e de bioprecursores. CDS (Chemical Delivery System) - originalmente empregado para liberação específica no cérebro PrPróó––ffáármacos Mistosrmacos Mistos
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