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Desenvolvimento de farmacos

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DesenvolvimentoDesenvolvimento
de de FFáármacosrmacos
Química 
Farmacêutica
A Indústria Farmacêutica
 Mercado mundial gira perto de Mercado mundial gira perto de US$ 470 bilhõesUS$ 470 bilhões, sendo os , sendo os 
EUA responsEUA responsááveis por 50% deste mercado;veis por 50% deste mercado;
A Indústria Farmacêutica
 Diferentes regiões do globo possuem diferentes Diferentes regiões do globo possuem diferentes 
necessidades terapêuticas, ou seja, consomem classes de necessidades terapêuticas, ou seja, consomem classes de 
medicamentos em propormedicamentos em proporçções variadas:ões variadas:
- Aspectos sócio-econômicos:
- Envelhecimento da população;
- Poder aquisitivo;
- Hábitos locais;
- Condições de saneamento.
- Aspectos climáticos;
- Aspectos genéticos
A Indústria Farmacêutica
 LifeLife--stylestyle drugsdrugs
 FFáármacos utilizados no tratamento de sintomas de doenrmacos utilizados no tratamento de sintomas de doençças as 
crônicas, em geral não fatais;crônicas, em geral não fatais;
 Parte destes sintomas estão naturalmente associados ao Parte destes sintomas estão naturalmente associados ao 
envelhecimento;envelhecimento;
 Trazem melhoria na qualidade de vida do paciente;Trazem melhoria na qualidade de vida do paciente;
 Estão associados Estão associados àà tentativa de aumento da longevidade;tentativa de aumento da longevidade;
 Devem se proliferar no futuro prDevem se proliferar no futuro próóximo no tratamento de quadros ximo no tratamento de quadros 
como:como:
A Indústria Farmacêutica
 LifeLife--stylestyle drugsdrugs
- Obesidade (Xenical®);
- Envelhecimento - anti-rugas (Botox e Retin-A);
- Melhoria da memória (tacrina e donezepil);
- Disfunção sexual (Viagra®);
- Perda de cabelo (finasterida - Propecia®).
A Indústria Farmacêutica
 O mercado para agentes antimicrobianos/antibacterianos O mercado para agentes antimicrobianos/antibacterianos 
estestáá se tornando progressivamente menor, o que acarreta se tornando progressivamente menor, o que acarreta 
em investimentos menores no desenvolvimento de novos em investimentos menores no desenvolvimento de novos 
ffáármacos.rmacos.
A Indústria Farmacêutica
- Surgimento de cepas resistentes;
- Doenças desconhecidas.
Desenvolvimento de 
Novos Fármacos
 Investimento anual em pesquisa de novos fInvestimento anual em pesquisa de novos fáármacos?rmacos?
US$ 33 bilhões
 Custo Custo aproximadodoaproximadodo desenvolvimento de um desenvolvimento de um úúnico nico 
ffáármaco?rmaco?
US$ 1,9 bilhãoUS$ 1,9 bilhão
 1. Escolha da doen1. Escolha da doenççaa
 2. Escolha do alvo do f2. Escolha do alvo do fáármacormaco
 3. Identificar os 3. Identificar os bioensaiosbioensaios
 4. Encontrar o composto prot4. Encontrar o composto protóótipotipo
 5. Isolar e identificar o composto prot5. Isolar e identificar o composto protóótipo (determinar a estrutura)tipo (determinar a estrutura)
 6. Identificar a rela6. Identificar a relaçção entre a estrutura e a atividade (SAR): ão entre a estrutura e a atividade (SAR): 
identificar o identificar o farmacfarmacóóforoforo
 7. Melhorar as intera7. Melhorar as interaçções com o alvoões com o alvo
 8. Melhorar as propriedades farmacocin8. Melhorar as propriedades farmacocinééticasticas
 9. Estudo do metabolismo do f9. Estudo do metabolismo do fáármacormaco
 10. F10. Fáármaco rmaco éé patenteadopatenteado
 11. Testes de toxicidade11. Testes de toxicidade
 12. Processo de design e 12. Processo de design e manufaturamanufaturaççãoão
 13. Ensaios cl13. Ensaios clíínicos nicos 
 14. Mercado do medicamento14. Mercado do medicamento
 15. Fazer dinheiro ($)15. Fazer dinheiro ($)
Passos do Processo da Descoberta Passos do Processo da Descoberta 
e Desenvolvimento de um Fe Desenvolvimento de um Fáármacormaco
Escolha da Doença
 A indA indúústria farmacêutica concentrastria farmacêutica concentra--se na procura de um se na procura de um 
novo fnovo fáármaco ou em melhorar os jrmaco ou em melhorar os jáá existentes;existentes;
 Os projetos de investigaOs projetos de investigaçção tendem a ser direcionados a ão tendem a ser direcionados a 
ffáármacos utilizados no 1rmacos utilizados no 1ºº Mundo, uma vez que Mundo, uma vez que éé aaíí que se que se 
concentra o poder econômicoconcentra o poder econômico
 As doenAs doençças mais exploradas são: enxaquecas, as mais exploradas são: enxaquecas, 
depressões, depressões, úúlceras, obesidade, gripe e doenlceras, obesidade, gripe e doençças as 
cardiovasculares. Atualmente a malcardiovasculares. Atualmente a maláária tambria tambéém m éé uma uma 
doendoençça alvo de investigaa alvo de investigaçção devido ao turismo para são devido ao turismo para síítios tios 
exexóóticosticos
Escolha do Alvo
do Fármaco
 Definir se o alvo Definir se o alvo éé um um enzimaenzima, ou , ou áácido nuclcido nuclééicoico ou um ou um 
receptorreceptor e depois desenhar uma mole depois desenhar uma moléécula para o receptor cula para o receptor 
ou o inibidor para a proteou o inibidor para a proteíína;na;
 Exemplo: Exemplo: ProzacProzac ((Principio ativo: fluoxetinaPrincipio ativo: fluoxetina) inibe a ) inibe a 
remoremoçção da ão da serotoninaserotonina ao ligarao ligar--se se àà sua protesua proteíína na 
transportadora; transportadora; ÉÉ usado como antidepressivo (Descoberta usado como antidepressivo (Descoberta 
feita ao acaso).feita ao acaso).
Identificar os Bioensaios
 Escolher o melhor teste: deve ser simples, rápido e que 
permita tirar conclusões, dado que elevado número de 
compostos vão ser analisados
 Os testes podem ser: 
 in vitro (células isoladas, tecidos, enzimas ou 
receptores)
 in vivo (em animais)
 Robótica (HTS)
Testes in vivo
 A doenA doençça a éé induzida no animal de modo a produzir induzida no animal de modo a produzir 
sintomas observsintomas observááveis. Esse animal veis. Esse animal éé depois tratado com o depois tratado com o 
ffáármaco em estudo com o objetivo de aliviar os sintomas.rmaco em estudo com o objetivo de aliviar os sintomas.
 Desvantagens:Desvantagens:
 ÉÉ lento e causa sofrimento do animal;lento e causa sofrimento do animal;
 Os resultados obtidos podem ser enganadores e difOs resultados obtidos podem ser enganadores e difííceis de ceis de 
racionalizar;racionalizar;
 Resultados diferentes podem ser observados em diferentes Resultados diferentes podem ser observados em diferentes 
animais. Exemplo: animais. Exemplo: esterester--metilmetil--penicilinapenicilina que que éé hidrolisado no rato hidrolisado no rato 
produzindo penicilina ativa mas não produzindo penicilina ativa mas não éé hidrolisado no coelho, cão ou hidrolisado no coelho, cão ou 
homem.homem.
Testes in vitro
 São usados tecidos especSão usados tecidos especííficos, cficos, céélulas ou enzimas;lulas ou enzimas;
 Inibidores de enzimas são testados em soluInibidores de enzimas são testados em soluçções da enzima;ões da enzima;
 FFáármacos são testados em tecidos isolados que expressam na rmacos são testados em tecidos isolados que expressam na 
sua superfsua superfíície o receptor. cie o receptor. 
Ex: Ex: broncodilatadoresbroncodilatadores são testados no msão testados no múúsculo liso sculo liso 
traqueal para ver se htraqueal para ver se háá contracontraçção;ão;
 A afinidade dos receptores ao fA afinidade dos receptores ao fáármaco pode ser feita fazendo a rmaco pode ser feita fazendo a 
marcamarcaçção radioativa do fão radioativa do fáármaco.rmaco.
Robótica - HTS
 MMéétodo de pesquisa rtodo de pesquisa ráápida (HTS);pida (HTS);
 O efeito monitorizado pode ser crescimento de cO efeito monitorizado pode ser crescimento de céélulas, lulas, 
reareaçção catalisada por uma enzima que causa uma ão catalisada por uma enzima que causa umamudanmudançça de cor, deslocamento de ligantes radioativos dos a de cor, deslocamento de ligantes radioativos dos 
receptores.receptores.
Ensaios Clínicos
 Envolve 4 fases:Envolve 4 fases:
 I Fase:I Fase: Realizado em voluntRealizado em voluntáários saudrios saudááveis. Serve veis. Serve 
para verificar a potência, farmacocinpara verificar a potência, farmacocinéética e os efeitos tica e os efeitos 
secundsecundáários;rios;
 II Fase:II Fase: Testada num pequeno nTestada num pequeno núúmero de doentes para mero de doentes para 
saber se o fsaber se o fáármaco tem efeito e qual dose deve ser rmaco tem efeito e qual dose deve ser 
usada;usada;
 III Fase:III Fase: Testada num maior nTestada num maior núúmero de pacientes. mero de pacientes. 
Realizado em paralelo um ensaio em branco com um Realizado em paralelo um ensaio em branco com um 
placeboplacebo. Nem os m. Nem os méédicos nem os pacientes sabem a dicos nem os pacientes sabem a 
quem foi administrado o placebo ou o fquem foi administrado o placebo ou o fáármaco;rmaco;
 IV Fase:IV Fase: O medicamento O medicamento éé colocado no mercado, mas a colocado no mercado, mas a 
sua sua monitorizamonitorizaççãoão continua.continua.
Descoberta do Composto 
Protótipo
 Por pesquisa na natureza
 Por pesquisa na base de dados de compostos sintetizados
 Fármacos já existentes
 Utilizando-se como modelo um ligante natural
 Síntese combinatória
 Design de substâncias pelo computador
 Por acaso
Descoberta do Composto 
Protótipo
Por Pesquisa na Natureza
 Normalmente os produtos naturais têm uma estrutura Normalmente os produtos naturais têm uma estrutura 
complexa e muitas vezes completamente nova;complexa e muitas vezes completamente nova;
 ÉÉ difdifíícil de sintetizar sendo necesscil de sintetizar sendo necessáário a sua extrario a sua extraçção a ão a 
partir da fonte natural partir da fonte natural -- o processo o processo éé lento e caro. lento e caro. ÉÉ
vantajoso a svantajoso a sííntese de anntese de anáálogos mais simples.logos mais simples.
ArtemisininaArtemisinina –– Potente antimalPotente antimalááricorico
 Existem vários exemplos: morfina, cocaína, digitálicos, quinina;
 Alguns são usados diretamente como fármacos (morfina e 
quinina). Outros são usados como base para a síntese de novos 
fármacos;
 Recentemente: taxol (anti-cancerígeno) – fonte: planta chinesa.
Compostos ProtCompostos Protóótipos tipos 
ExtraExtraíídos de Plantasdos de Plantas
TaxolTaxol
Descobertas por acaso
 PenicilinaPenicilina –– PeniciliumPenicilium
 Trabalhadores na indTrabalhadores na indúústria da borracha: stria da borracha: DissulfiramDissulfiram evita a evita a 
oxidaoxidaçção normal do ão normal do áálcool, sendo portanto usado no tratamento lcool, sendo portanto usado no tratamento 
do alcoolismo crônico.do alcoolismo crônico.
 ViagraViagra -- tambtambéém foi descoberto por acaso num projeto que m foi descoberto por acaso num projeto que 
tinha como objetivo o desenvolvimento de ftinha como objetivo o desenvolvimento de fáármacos para o rmacos para o 
coracoraçção;ão;
 ClonidinaClonidina -- era usada como vasoconstritor nasal e nas era usada como vasoconstritor nasal e nas 
espumas de barbear, tornouespumas de barbear, tornou--se um importante antise um importante anti--
hipertensivo;hipertensivo;
 CloropromazinaCloropromazina -- sintetizado como antisintetizado como anti--histamhistamíínico no choque nico no choque 
circirúúrgico. Foi testado em doentes manrgico. Foi testado em doentes manííacoaco--depressivos. Tem depressivos. Tem 
um efeito um efeito tranquilizantetranquilizante na esquizofrenia.na esquizofrenia.
Novos FNovos Fáármacos a partir dos rmacos a partir dos 
jjáá ExistentesExistentes
 ModificaModifica--se a estrutura, de modo a evitar os problemas com se a estrutura, de modo a evitar os problemas com 
a patente, mas mantendo ou aumentando a atividade a patente, mas mantendo ou aumentando a atividade 
terapêutica.terapêutica.
 AntiAnti--hipertensivoshipertensivos
N
N
CO2HONH
EtO2C
N
CO2HO
HN
NH2
EtO2C
N
CO2HO
N
H
H3C
EtO2C
Cilazapril (Roche) Lisinopril (Merck)
Enapril (Merck)
 As As sulfonamidassulfonamidas alaléém da atividade antibacteriana tem atividade m da atividade antibacteriana tem atividade 
hipoglicêmicahipoglicêmica, sendo usadas no tratamento da diabetes., sendo usadas no tratamento da diabetes.
Novos FNovos Fáármacos a partir dos rmacos a partir dos 
jjáá ExistentesExistentes
H3C SO2NHCONH(CH2)3CH3
Tolbutamida
(anti-diabético)
 Desenvolvimento da Desenvolvimento da clorotiazidaclorotiazida a partir da a partir da sulfonamidasulfonamida que que éé
um diurum diurééticotico
NH2
SO2NH2
Sulfanilamida
S
O2
NH
NCl
H2NO2S
Clorotiazida
(diurético) (diurético)
Novos FNovos Fáármacos a partir dos rmacos a partir dos 
jjáá ExistentesExistentes
 CloropromazidaCloropromazida (usado como (usado como neurolneuroléépticoptico) obtida a partir da ) obtida a partir da 
prometazinaprometazina (anti(anti--histamhistamíínico com efeitos secundnico com efeitos secundáários rios 
sedativos)sedativos)
N
S
NMe2
H3C
Prometazina
N
S
Cloropromazina
Me2N
Cl(anti-histaminico, 
c/ efeito sedativo)
(efeito neuroléptico)
 Os neurotransmissores adrenalina e noradrenalina foram o Os neurotransmissores adrenalina e noradrenalina foram o 
ponto de partida para o desenvolvimento dos ponto de partida para o desenvolvimento dos ββ--agonistasagonistas
adrenadrenéérgicos rgicos salbutamolsalbutamol e e dobutaminadobutamina..
Novos FNovos Fáármacos a partir de rmacos a partir de 
Ligantes NaturaisLigantes Naturais
HO
HO
NHR
OHH
R = H, Noradrenalina
R = Me, Adrenalina
HO
HO
H
N
CH3
OH
Dobutamina
HOH2C
HO
H
N CH3
CH3
CH3
OH
Salbutamol
Usado no choque cardiogênico:
Falha do bombeamento cardíaco, 
com hipotensão
Usado no tratamento da 
asma
Síntese a partir do
Protótipo
 ModificaModificaçção Molecularão Molecular
-- Descobrir o grupamento Descobrir o grupamento farmacoffarmacofóóricorico essencial (caracteressencial (caracteríística da stica da 
molmoléécula que confere acula que confere açção farmacolão farmacolóógica ao medicamentogica ao medicamento););
-- Obter fObter fáármacos que apresentem propriedades mais desejrmacos que apresentem propriedades mais desejááveis que o veis que o 
protprotóótipo em: potência, especificidade, duratipo em: potência, especificidade, duraçção de aão de açção, facilidade de ão, facilidade de 
aplicaaplicaçção, estabilidade e custo do manejoão, estabilidade e custo do manejo..
Processos Gerais
 DisjunDisjunçção, Dissecão, Dissecçção, Simplificaão, Simplificaçção ou Dissociaão ou Dissociaçção ão 
MolecularMolecular
Processos Gerais
 DisjunDisjunçção, Dissecão, Dissecçção, Simplificaão, Simplificaçção ou Dissociaão ou Dissociaçção ão 
MolecularMolecular
 SimplificaSimplificaççãoão
Neste caso, foi inNeste caso, foi inúútil til àà
atividade biolatividade biolóógicagica
Processos Gerais
 ConjunConjunçção ou Associaão ou Associaçção Molecular:ão Molecular:
 Adição Molecular
IntroduIntroduçção de Novos Substituintesão de Novos Substituintes
Pode acarretar:Pode acarretar:
•• Propriedades farmacocinPropriedades farmacocinééticas diferentes (alteraticas diferentes (alteraçção do ão do logPlogP))
•• AlteraAlteraçções na conformaões na conformaççãoão
•• ProduProduçção de uma nova via metabão de uma nova via metabóólicalica
•• Aumento ou diminuiAumento ou diminuiçção dos efeitos colateraisão dos efeitos colaterais
Processos Gerais
 ConjunConjunçção ou Associaão ou Associaçção Molecular:ão Molecular:
 Adição Molecular (Adição do grupo metil)Processos Gerais
RestriRestriçção da rotaão da rotaçção em torno da ligaão em torno da ligaçção Cão C--O, impedindo que a molO, impedindo que a moléécula adote a cula adote a 
conformaconformaçção necessão necessáária para a atividade antiria para a atividade anti--histamhistamíínicanica
 ConjunConjunçção ou Associaão ou Associaçção Molecular:ão Molecular:
 Adição Molecular (Adição do grupo metil)
Processos Gerais
 ReduReduçção dos efeitos colaterais indesejão dos efeitos colaterais indesejááveisveis
PrevenPrevençção da ão da hidroxilahidroxilaççãoão metabmetabóólica, reduzindo a lica, reduzindo a hepatotoxicidadehepatotoxicidade
 ConjunConjunçção ou Associaão ou Associaçção Molecular:ão Molecular:
 Adição Molecular (Adição do grupo metil)
Processos Gerais
 Pode afetar a distância entre os grupos essenciais para aPode afetar a distância entre os grupos essenciais para a
ligaligaçção com o receptor.ão com o receptor.
 ConjunConjunçção ou Associaão ou Associaçção Molecular:ão Molecular:
 Adição Molecular (Adição do OH)
-- AnAnáálogos mais hidroflogos mais hidrofíílicoslicos
-- FormaFormaçção de pontes de hidrogênioão de pontes de hidrogênio
Processos Gerais
O anO anáálogo logo ortoorto--hidroxiladohidroxilado da da minaprinaminaprina possui uma melhor apossui uma melhor açção ão 
muscarmuscaríínicanica (Pontes de Hidrogênio)(Pontes de Hidrogênio)
 ConjunConjunçção ou Associaão ou Associaçção Molecular:ão Molecular:
 Adição Molecular
Processos Gerais
Processos Gerais
 ConjunConjunçção ou Associaão ou Associaçção Molecular:ão Molecular:
 Replicação Molecular
Processos Gerais
 ConjunConjunçção ou Associaão ou Associaçção Molecular:ão Molecular:
 Hibridação Molecular
AnalgAnalgéésicosico
Processos Gerais
IntroduIntroduçção da dupla ão da dupla 
ligaligaçção C=Cão C=C
Graus Graus 
diferentes de diferentes de 
potênciapotência
Diferentes Diferentes 
atividades atividades 
biolbiolóógicasgicas
30 vezes mais potente30 vezes mais potente
 Alterando o grau de insaturação
Processos Gerais
 Introdução ou Remoção de um Sistema de Anéis
10 vezes mais potente10 vezes mais potente
Processos Gerais
 Introdução ou Remoção de um Sistema de Anéis
 ProduProduçção de fão de fáármacos mais resistentes ao ataque enzimrmacos mais resistentes ao ataque enzimáático tico 
por meio de impedimento por meio de impedimento estestééricorico..
Processos Gerais
 Conformação
 Flexibilidade das estruturas LigaFlexibilidade das estruturas Ligaçção em diferentes receptoresão em diferentes receptores
 ConformaConformaçção restrita Ligaão restrita Ligaçção seletiva ao são seletiva ao síítio alvotio alvo
ReduReduçção dos efeitos colateraisão dos efeitos colaterais
Substituintes volumosos Estruturas insaturadas PresenSubstituintes volumosos Estruturas insaturadas Presençça de ana de anééisis
SinSin –– Atividade Atividade muscarmuscaríínicanica Anti Anti –– Atividade nicotAtividade nicotíínicanica
 Definiçoes
 1958, Adrien Albert definiu pró-fármacos como
 qualquer composto que sofre biotransformação antes de
 exibir seus efeitos farmacológicos
 expandida considera um pró-fármaco
 como um fármaco ativo, quimicamente transformado em um
 derivado inativo, que é convertido por um ataque químico ou
 enzimático ou de ambos no fármaco matriz no organismo,
 antes ou após alcançar seu local de ação
PrPróó--ffáármacosrmacos
 Tipos:
 Classico
 Bioprecurssores
 Mistos
 Dirigidos
 Reciprocos
 Exemplos a pesquisar
 Metildopa
 Prednisolona
 paracetamol
PrPróó--ffáármacosrmacos
 Promovem a melhoria da atividade terapêutica por aumento
 de biodisponibilidade, diminuição da toxicidade, prolongamento
 da ação, aumento da seletividade, mediante a escolha de
 transportador adequado, geralmente de caráter lipofílico
 são menos ativos per se ou inativos quando comparados
 à molécula matriz e devem sofrer reação hidrolítica
 (química ou enzimática) para liberar a porção ativa
 ligação
 do fármaco matriz a um transportador adequado
PrPróó––ffáármacos Clrmacos Cláássicosssicos
 Pró-fármacos que promovem alterações
 na farmacocinética
 utilização de derivados de aminoácidos ou peptídios como
 transportadores tem o objetivo de diminuir a toxicidade e/ou
 melhorar a biodisponibilidade (aumentando a hidrossolubilidade)
 do fármaco matriz, tais como tetraciclina23, metronidazol24,
 fenitoína25, ácido 5-aminossalicílico26, levodopa27, dapsona28,
 Budesonida29
 Outros transportadores podem ser utizados com o
 objetivo de diminuir a metabolização rápida do fármaco30. No
 caso do 17-β-estradiol (1), a esterificação do grupo fenólico (2)
 aumenta em 5 a 7 vezes a sua biodisponibilidade oral31
PrPróó––ffáármacos Clrmacos Cláássicosssicos
 Pró-fármacos obtidos com o intuito de auxiliar a farmacotécnica
 O cloranfenicol apresenta sabor amargo, dificilmente mascarado
 em preparações orais. Pesquisadores da Parke-Davis
 descobriram, décadas atrás, que o fármaco tornava-se insípido
 quando transformado em éster palmitato. Observaram, também,
 que esterases intestinais eram as responsáveis pela liberação da
 porção ativa no organismo. Outro exemplo é o do α-tocoferol
 (vitamina E) (3), praticamente insolúvel em água, além de ser
 rapidamente oxidado pelo oxigênio atmosférico, o que dificulta
 sua administração parenteral. Takata e colaboradores32 prepararam
 pró-fármacos mais hidrossolúveis deste composto, a
 exemplo de (4) (Fig. 4).
PrPróó––ffáármacos Clrmacos Cláássicosssicos
 Pró-fármacos que promovem aumento da seletividade, diminuindo a 
toxicidade
 desenvolvimento da levodopa,
 pró-fármaco da dopamina, capaz de atravessar a barreira
 hematencefálica e, no cérebro, ser enzimaticamente convertido
 em dopamina, que atua na doença de Parkinson e outras afins.
 Entretanto, sabendo-se que a γ-glutamiltransferase estava presente
 em grandes quantidades nos rins, pesquisadores dos Laboratórios
 Abbott, em 1979, desenvolveram o pró-fármaco γ-
 glutamildopamina. Este converte-se em dopamina, provocando
 a dilatação, preferencialmente, dos vasos sanguíneos do órgão,
 efeito desejado no tratamento de hipotensão aguda, fase inicial
 do estado de choque15, que compreende a incapacidade do sistema
 cardiovascular em suprir adequadamente oxigênio e nutrientes
 para as células do organismo.
PrPróó––ffáármacos Clrmacos Cláássicosssicos
 não apresenta transportador
 resultantes de modificação molecular com a formação de um novo composto que deve 
ser sofrer metabolização, geralmente, pelo sistema redox celular para transformar-se em 
metabólito ativo
 N-alquilaminobenzofenona (19) é exemplo de
 agente bioprecursor, pois é necessária a ciclização do anel, in
 vivo, para formar o derivado benzodiazepínico correspondente59,60
 (20) (Fig. 14).
PrPróó––ffáármacos rmacos 
BioprecurssoresBioprecurssores
Conversão in vivo de N-alquilaminobenzofenonas em 
derivados
benzodiazepínicos60
 possuem, ao mesmo tempo, características
 de pró-fármacos clássicos e de bioprecursores.
 CDS
 (Chemical Delivery System) - originalmente empregado
 para liberação específica no cérebro
PrPróó––ffáármacos Mistosrmacos Mistos

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