biofarmacia

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BIOFARMÁCIA – P1 
Farmacocinética: estudo quantitativo do desenvolvimento temporal dos processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção de 
fármacos. A determinação dos fármacos e dos metabólitos nos fluidos conferem informações obre o uso adequado das substancias, posologia 
(dose e intervalo de dose) e variação em função de patologias (IR e hepática) além de informar sobre ajustes e esquemas em situações fisiológicas 
como a idade, sexo, peso e gestação, hábitos do paciente (tabagismo, ingestão de álcool), revisão dos efeitos colaterais potenciais e interações 
medicamentosas, determinação dos princípios ativos de biotransformação e de vias de excreção. 
 
Biofarmácia: estudo do impacto in vivo das propriedades do fármaco e do medicamento sobre a liberação do mesmo no organismo em condições 
normais ou fisiológicas. A biodisponibilidade refere-se à medida da velocidade e extensão da substancia ativa que alcança a circulação sistêmica. O 
objetivo do estudo em biofarmácia é ajustar a liberação do fármaco a partir de um medicamento de modo a fornecer atividade terapêutica ótima e 
segurança ao paciente. 
 
Desenvolvimento racional de medicamentos: levam em consideração as propriedades físico-químicas do fármaco, características toxicológicas do 
fármaco, vias de administração, incluindo anatomia e características fisiológicas do sitio de aplicação, efeito farmacológico esperado (imediato ou 
prolongado), formas farmacêuticas e efeito dos excipientes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Cinética: transferência de massa e velocidade de movimento de fármaco através do organismo. É caracterizado matematicamente por constantes 
de velocidade. A ordem da cinética relaciona o modo pelo qual a concentração (C) ou quantidade (x) de fármaco envolvido no processo. 
- Cinética de primeira ordem: é linear, ou seja, a concentração plasmática é proporcional a dose administrada (dC/dt= -k.C). 
- Cinética de ordem zero: é dose dependente ou não linear, ou seja, independe da concentração de fármaco para ocorrer o processo (dC/dt= -k) 
 
Modelos farmacocinéticos: o objetivo é descrever o movimento do fármaco no organismo usando suposições simplificadas, estabelecendo 
relações quantitativas para determinar a velocidade ou taxa dos processos de absorção, distribuição e eliminação. 
- Modelo monocompartimental: é o mais utilizado na clínica, distribuição do fármaco instantânea. Fármaco após sua liberação e absorção 
distribui-se instantaneamente por todo organismo. Um único compartimento. Concentração fármaco não é necessariamente a mesma em todos 
os tecidos. 
- Modelo bicompartimental: distribuição não instantânea do fármaco. Rápida nos órgãos muito irrigados (compartimento central) e lentos nos 
órgãos pouco irrigados (compartimento periférico). 
 
Os modelos farmacocinéticos porem ser usados para: predizer níveis do fármaco no plasma, tecidos e urina, calcular a melhor dosagem para cada 
paciente, estimular o possível acumulo do fármaco ou metabólito, correlacionar concentrações do fármaco com atividades farmacológicas ou 
toxicidade, realizar estudos de bioequivalência, descrever como alterações fisiológicas ou patológicas afetam os processos de absorção, 
distribuição e eliminação e esclarecer interação entre os fármacos. 
 
Curvas de concentração plasmática em função do tempo: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Absorção: descrito pela cinética de primeira ordem, a velocidade que produz o processo é proporcional à quantidade ou concentração do fármaco 
no sítio de absorção. A constante de absorção fornece a proporção de fármaco que entra no compartimento por unidade de tempo. T = -ka x Ce  
Ce (-) significa que diminuiu a concentração do fármaco no local de absorção. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Perfil plasmático de uma administração 
intravenosa. A concentração do 
fármaco diminui ao longo do tempo 
pela eliminação. 
A concentração do fármaco que atinge 
um pico é igual a concentração máxima 
do fármaco (Cmáx). Após chegar no pico 
inicia a eliminação pelo organismo. A 
velocidade de absorção é maior nos 
tempos iniciais (perfil plasmático extra 
vascular de uma dose única). 
Índice terapêutico: relação entre a concentração terapêutica e a tóxica. Esses requerem 
cuidados e monitoramento de dose, efeitos clínicos e concentrações sanguíneas. 
Volume de distribuição: é definido como o volume no qual uma determinada quantidade de droga precisaria ser uniformemente distribuída para 
produzir a concentração sanguínea observada (L ou mL) = relaciona a quantidade de fármaco no organismo com sua concentração plasmática. 
Depende da perfusão sanguínea do tecido, PH, ligação tecidual (conteúdo lipídico). A extensão da distribuição depende da ligação dos fármacos às 
proteínas plasmáticas. O VD relaciona a quantidade de fármaco no organismo com sua concentração plasmática (C sérica = quantidade /Vd), o Vd é 
igual a dose (mg)/Cplasmática (mg/L). 
 
Eliminação de fármacos do organismo: a velocidade de eliminação é dependente da eficiência de biotransformação e excreção: clearance. Fatores 
que afetam a eliminação e o tempo de meia vida do fármaco é idade, alguma enfermidade, etc. 
- Biotransformação: torna os fármacos mais polares. Reações químicas mediadas com enzimas que convertem os fármacos em metabolitos. 
- Excreção: passagem do fármaco e seus metabolitos para o meio externo. Rins, pulmão (voláteis), mama (leite), tibo digestivo (fezes e secreção). 
 
Índices quantitativos de permanência do fármaco no organismo: constante de eliminação aparente (ke), tempo de meia vida biológica (T1/2). Os 
fármacos que a eliminação segue a cinética de primeira ordem tem o tempo de meia vida independente da concentração de fármaco 
remanescente. Os fatores que afetam a ke afetam o tempo de meia vida, idade e enfermidade. 
 
Regime de doses múltiplas - Steady-state (Css), concentração média no equilíbrio: no estado estacionário, a quantidade de fármaco eliminado no 
organismo é igual à quantidade absorvida e, portanto, a concentração plasmática permanece constante. É dependente somente do tempo de meia 
vida e é independente do tamanho e intervalo de dose. A cinética de eliminação é de primeira ordem e a velocidade de eliminação aumenta. 
 
Clearence: é o volume de plasma ou soro a partir do qual um fármaco é completamente removido por unidade de tempo. O clearence determina a 
dose de manutenção que é requerida para obter uma determinada concentração no estado estacionário. 
 
Curvas cumulativas de excreção urinária de fármaco: determinação do fármaco não metabolizado ou seus metabólitos na urina é utilizado 
quando o fármaco não sofre metabolismo antes de alcançar a circulação sistêmica. O aparecimento do fármaco e/ou metabólito na urina depende 
da velocidade e extensão de absorção. Proporção entre concentração plasmática e excreção não ocorrem quando: fármaco/metabólitos são 
excretados por transporte ativo no túbulo renal distal, sua velocidade de excreção é dependente do pH da urina e a velocidade de excreção 
depende do fluxo de urina 
Exemplo: analisar a administração de doses únicas e iguais de três formulações A, B e C do mesmo fármaco, num mesmo indivíduo, pela mesma via 
de administração em três ocasiões diferentes. 
 
Biodisponibilidade absoluta e relativa: 
- Absoluta: é a fração (ou porcentagem) da dose administrada que é absorvida intacta na circulação sistêmica. 
- Relativa: é a fração (ou porcentagem) de um fármaco que é absorvido intacto, a partir de um FF, em comparação a FF de referância. 
 
Bioequivalência: Envolve o conceito de biodisponibilidade relativa, ou seja, a comparação das quantidades de um determinado fármaco absorvido 
intacto na circulação sistêmica a partir de uma forma farmacêuticateste e referência. Duas formas farmacêuticas do mesmo fármaco e dose 
apresentam velocidade e extensão de absorção idêntica Produtos considerados bioequivalentes (equivalentes químicos) não apresentam 
diferenças significativas no Cmax, tmax e ASC. 
 
Estudos de bioequivalência: etapa clínica, etapa analítica e etapa estatística. Geralmente são estudos conduzidos por desenho cruzado, aleatório 
após a administração de uma única dose. O paciente recebe uma dose do teste de referencia, washout de mais de 5 meias vidas e uma dose maior 
do medicamento (se seguir cinética linear). É indivíduos saudáveis, amostragem representativa de uma população, ou seja, o numero de indivíduos 
deve ser suficiente para assegurar o poder adequado e no mínimo 24. Amostras de sangue ou urina são analisadas quanto à concentração do 
fármaco • Parâmetros farmacocinéticos como ASC (trapezoidal e no infinito), Cmax e Tmax são determinados a partir dos perfis de concentração 
plasmática versus tempo. Análise estatística: ANOVA ASC e Cmax. 
 
ABSORÇÃO E DISSOLUÇÃO: a absorção ocorre por 2 mecanismos: via transcelular (penetra) e via intracelular (entre as células). A via transcelular 
pode ocorrer por diferentes mecanismos: difusão passiva (lei de Fick, condição de Sink) ou por carreadores (proteínas). Quanto maior a dose do 
fármaco maior vai ser a sua absorção (quando ocorre por difusão passiva). O que afeta a absorção do fármaco? Coeficiente de partição (mede a 
lipofilicidade), massa molecular, grau de ionização. Quanto maior a molécula menor o coeficiente de difusão e então diminui a sua absorção. 
 Lipofilicidade: é igual ao coeficiente de partição > concentração de óleo/concentração de água (feito em pera de decantação). Quanto 
maior por seu coeficiente de partição (LogP) maior vai ser a porcentagem de fármaco absorvido. 
 Grau de ionização: a forma não ionizada é mais lipossolúvel e atravessa a membrana (isso depende do pH e do pKa no lugar da 
absorção), já a forma ionizada não passa através da membrana. 
 
Rotas em que os fármacos podem atravessar a barreira mucosa intestinal: transcelular (fármaco permeia passivamente através da membrana 
plasmática), paracelular (difusão passiva do fármaco através das junções intercelulares), transporte ativo do fármaco via transportadores e 
permeação do fármaco modificado pelas bombas de efluxo. 
 
Mecanismos de transporte transcelular: transporte mediado por proteínas membranares: 
 Difusão facilitada: por gradiente de concentração. Transportadores equilibradores > Difusão maior que esperada considerando propriedades 
físico-químicas. É específico e inibido por outros substratos. 
 
 Transporte ou absorção ativa: contra uma gradiente de concentração. Transportadores concentradores > Formação de poros ou complexos 
carreador-substrato, processo consome energia, substrato pode ser íons, fármacos, substâncias endógenas. ex carreador: Proteínas de transporte 
ATPase. 
 
 Bombas de efluxo: proteínas que estão nas superfícies das células se ligam no fármaco e jogam para fora da célula, impedindo que seja 100% 
absorvido e que cheguem à corrente sanguínea. Ou seja, bombeia para fora substâncias toxicas indesejáveis. Alguns sistemas de efluxo de drogas 
são específicos, enquanto outros podem acomodar mú 
 
 ltiplas drogas e, assim, contribuir para a resistência a múltiplas drogas. Estes transportadores são distribuídos ao longo túbulo renal proximal, 
intestino, fígado, a barreira sangue-cérebro e outras partes do cérebro. Ex: glicoproteína P (diminui a biodisponibilidade de alguns fármacos). 
 
 Processos endocíticos: moléculas com mais de 500 Da, ocorre a internalização da membrana plasmática e engolfamento de material e fluido 
extracelular. A pinocitose é não específica e age em todos os tipos de células. É adsortiva, ocorre ligação a receptores membranares não específicos 
e quando é mediada por receptores ocorre a ligação a receptores específicos, realizam o transporte de peptídeos e proteínas. A fagocitose é feitos 
por células do sistema fagocítico mononuclear, macrófagos livres e fixos e monócitos circulantes. É mediado pelo sistema imune e realiza a remoção 
de partículas, antígenos e microrganismos. 
 
- Métodos biológicos para estudo da permeabilidade: in vitro por cultura de célula caco-2 (células de carcinoma de cólon humano), ex-vivos que 
utilizam de métodos segmentos isolados de intestino de animais e in vivo, que são ensaios de perfusão. 
- Passos limitante na absorção de fármacos: desintegração do medicamento, dissolução do fármaco, passagem através das membranas para 
absorção. 
 
Fatores que afetam a dissolução: durante a desintegração (tecnologia de produção e grau de compactação dos pós), durante a dissolução 
(tamanho das partículas, molhabilidade, dispersabilidade) e fármaco em solução (estabilidade, pKa, solubilidade). 
 
A dissolução é o processo pelo qual um fármaco ou substância sólida entra em solução, ou seja, dissolve-se em um solvente. É a etapa crítica para 
absorção de fármacos. Dissolução como um fenômeno de transporte em função do tempo, logo envolve um fenômeno de difusão. Difusão: 
transporte de massas de moléculas Individuais que ocorre segundo um processo aleatório, que depende de uma gradiente de concentração. 
 
Condição sink: condição de dissolução infinita > o que acontece no organismo. A solubilidade do fármaco não é limitante para a dissolução. 
 
- Ensaios de dissolução: estabelecimento de especificações finais para a dissolução de medicamentos. Assegurar a qualidade do produto e 
biodisponibilidade do fármaco. Estabelecimento de similaridade de medicamentos, quando composição, processo de fabricação, escala de 
fabricação e/ou equipamentos de produção foram alterados dentro de limites definidos. Desenvolvimento de correlações in vitro/in vivo. Fração 
medida (%) da quantidade de fármaco rotulado que é liberada a partir de uma unidade de dosagem, quando um aparelho de dissolução é 
empregado. 
 
- Métodos de dissolução oficiais: Métodos farmacopéicos, padronizados reconhecidos pelas autoridades regulatórias. Equipamentos seguem 
especificações estabelecidas, são qualificados e verificados. Aprelhos: cesto (para capsulas, comprimidos flutuantes), pás (FF sólidas), cilindros 
recíprocos (FF liberação modificada, perfil dependente de pH), células de fluxo continuo (FF liberação prolongada), pá sobre disco, cilindro 
rotatório, suporte recíproco. 
 Quando fizer o ensaio de dissolução: comprimidos de liberação imediata, modificada, sublinguais, desintegração oral, mastigáveis, que 
não se desintegrem. Capsulas moles e duras, pos e granulados para suspensão, adesivos transdermicos, pomadas, géis, loções, cremes, 
implantes, micropartículas injetáveis, gomas de mascar. 
 Quando não fizer o ensaio de dissolução: soluções, pós e granulados para solução, pós ou suspensões de uso pulmonar. 
 
O ensaio de dissolução deve ser discriminativo, exato, reprodutível e robusto. Deve mostrar diferentes perfis de dissolução para lotes com 
diferença. Desenvolvido de maneira apropriada de modo a refletir mudanças na formulação processo de fabricação e características físico químicas 
do fármaco. O êxito e a reprodutibilidade dos ensaios de dissolução dependem do meio líquido (temperatura, volume, sink, pH, enzimas), 
aparelhagem, experimento (velocidade de agitação, filtração), meios (agua destilada, etc). 
 
- Ensaios de dissolução: estabelecimento de similaridade de medicamentos, quando composição, processo de fabricação, escala de fabricação 
e/ou equipamentos de produção foram alterados dentro de limites definidos. 
1. Modelos dependentes: qual o mecanismo de dissolução, usado para liberação prolongada. 
2. Modelo independente simples: quando se deseja conhecer o comportamentodo medicamentos antes de submeter a estudos de 
biodisponibilidade relativa/bioequivalência, para isenção de menores dosagens desse estudo, alterações pós-registro. Quando se quer comparar 
dois perfis de dissolução. 
 
- Estabelecimento de correlações in vivo – in vitro: prever se alterações ocorridas nos ensaios de dissolução produzem alterações proporcionais 
na absorção e biodisponibilidade. 
 
- Bioisenção: Aceitação em nível regulatório dos ensaios in vitro como uma medida confiável para o estudo de bioequivalência in vivo. Aplicado ao 
processo regulatório de aprovação de um medicamento, baseando-se na evidência de equivalência obtida por meio de um ensaio que não seja o 
ensaio de bioequivalência in vivo. Ex: aas, cafeína, dipirona, metoprolol, flucanozol, etc. 
 
MEDICAMENTOS ADMINISTRADOS PELA VIA ORAL: 84% dos medicamentos são administrados pela via oral, é a via mais complexa e isso causa 
grande variação na biodisponibilidade. As vantagens são: indolor e fácil de tomar tem baixo custo (dispensa esterilização, embalagem multidose, 
produção automatizada, autoadministração), variedade (capsula, comprimido, revestidos, suspensão). Já as desvantagens é a irritação gástrica, 
inativação do fármaco pelo suco gástrico e/ou alimentos, baixa biodisponibilidade (fármacos pouco solúveis ou pouco permeáveis, fármacos 
metabolizados pelas enzimas da flora intestinal e efeito de primeira passagem, exibem baixa estabilidade de fármacos no TGI), alta variabilidade 
interpessoal, pacientes inconscientes. 
 
Fisiologia do TGI: a camada histológica principais é a serosa que correspondem à camada epitelial mais externa, muscular externa que é 
responsável pela geração de forças que movimentam o conteúdo gastrointestinal, a submucosa que é tecido conectivo altamente irrigado por 
vasos sanguíneos e linfáticos, rede formada por células nervosas. A camada mucosa é revestida e composta por gel aquoso, translúcido e 
viscoelático, 95% água, mucinas (glicoproteínas), continuamente renovada e com função protetora e de barreira mecânica. 
 
- Estomago: reserva alimentos temporariamente, transfere para o duodeno, redução de sólidos à massa por digestão acida e enzimática, redução 
de substâncias nocivas. Absorção de fármacos é baixa. 
 
- Intestino delgado: digestão enzimática e absorção. Tem alta vascularização, é o principal local de absorção dos fármacos, tem muito micro 
vilosidades. 
 
- Intestino grosso ou cólon: absorção de íons e água armazena e compacta as fezes. Colonizado por bactérias. Fármacos que são liberados aqui são 
para tratar doenças nessa região especificamente. Normalmente os fármacos não são absorvidos nesse local. 
 
 
 
- Fatores que afetam a biodisponibilidade oral: características físico-quimicas, forma farmacêutica e excipientes, efeitos fisiológicos (ao longo do 
TGI), efeito de primeira passagem (grau de metabolismo antes de atingir a circulação sistêmica). 
 
- Razões para a baixa biodisponibilidade via oral de fármacos: 70% da dose vai para a circulação e 30% é eliminado, pq? > tem baixa solubilidade 
nos fluidos biológicos e são instáveis nos mesmos, tem baixa permeabilidade, elevado metabolismo, transportadores transmembranares. O pH no 
TGI é muito variável, depende do estado jejum/alimentado. Depende do pKa do fármaco e do pH do meio de absorção. Ácido fraco = pH mais 
acido deixa o fármaco mais ionizado > melhor absorção no estomago. Base = o pH neutro deixa mais ionizado. 
 
- Metabolismo da parede intestinal: presença da enzima do citocromo P450, CYP3A. Metabolismo intestinal de primeira passagem. Ex: 
ciclosporina. 
- Metabolismo hepático: barreira final a absorção, principal sitio de metabolismo de fármacos. Fármacos que são rapidamente metabolizados pelo 
fígado tem baixa biodisponibilidade. Ex: propranolol > apenas 30% entra na circulação (dose oral é maior que a intravenosa por conta disso). 
 
- Papel de lipídios no aumento da biodisponibilidade de fármacos lipofílicos: estímulo dos sais biliares e secreções pancreáticas, prolongamento 
do tempo de residência no TGI, estímulo do transporte linfático, alterações no fluxo sanguíneo, aumento da permeabilidade da parede intestinal, 
atividade metabólica e de efluxo reduzida >> aumento da biodisponibilidade. Exemplos: danazol, halofantrina, atovaquona e trolitazona: aumento 
da biodisponibilidade na presença de dieta rica em lipídios. 
Mecanismo do aumento da biodisponibilidade na presença de lipídeos: 
 Solubilização do fármaco no fluido intestinal pela formação de colóides, como vesículas micelas mistas e micelas. Transporte por difusão 
passiva. 
 Interferências no transporte pelos enterócitos e processos metabólicos, pela potencial alteração na captura, efluxo, disponibilidade e 
formação de metabólitos (M) dentro do enterócito. (saturação do sítio de ligação dos transportadores). 
 Captura linfático metabolismo de seletiva que reduz o primeira passagem de fármacos, visto que a linfa intestinal passa diretamente para 
a circulação sistêmica. 
 
Transito de medicamentos pelo TGI: ingestão de FFs na posição ereta: Trânsito pelo esôfago 15 segundos o Passagem de líquidos é mais rápida 
que de sólidos o FFs administradas na posição supino e/ou sem água se alojam no esôfago o IRRITAÇÃO o RETARDO NO INÍCIO DEAÇÃO. Tempo de 
residência gástrica (tempo de esvaziamento gástrico) Varia de 5 minutos a 2 horas; Afetado pelo tipo de forma farmacêutica, presença de 
alimentos e estado da doença. Fármaco chega mais rápido no intestino: com água e com estômago vazio.  Interações entre fármacos. 
 
- Influência dos alimentos, mecanismos: 
• Complexação de fármacos com componentes da dieta: tetraciclina + cálcio/ferro 
• Aumento do pH do estômago: reduzir a absorção de bases fracas; 
• Alteração do tempo de esvaziamento gástrico: tende a diminuir retardada a absorção de certos fármacos; 
• Estímulo de secreções gastrointestinais: sais biliares que promovem a dissolução de fármacos pouco solúveis em água, aumentando a absorção. 
• Alterações do metabolismo pré-sistêmico induzida por alimentos: caso suco pomelo inibe enzimas do citocromo P450 no intestino (enzimas 
CYP3A) e, portanto, fármacos que são metabolizados por estas enzimas têm sua biodisponibilidade aumentada. 
• Aumento da viscosidade do conteúdo gastrintestinal, dificultando a dissolução e absorção. 
• Alterações do fluxo sanguíneo: alimentos aumento consideravelmente o fluxo sanguíneo, aumentando a velocidade de absorção de certos 
fármacos. Caso do propranolol, dextropropoxifeno. Maior quantidade de fármaco alcança a circulação sistêmica devido à saturação dos sistemas 
enzimáticos no fígado. 
 
Estatinas: inibidores da HMG-CoA redutase, utilizada para diminuir os níveis de colesterol. São lactonas inativas que sofrem ação das esterases 
para liberação da forma ácida. As estatinas sobrem metabolismo pela CYP3A4 em vários graus. Um exemplo, é o aumento da área sob a curva 
(ASC) em 15 vezes para lovastatina e 5 vezes para lovastatina ácida quando ingerida com suco de toranja. 
 
- Efeito dos excipientes: caso da fenitoína > trocaram o carbonato de cálcio da capsula pela lactose, que aumentou a absorção do fármaco fazendo 
ele ficar toxico. 
 
- Estearato de magnésio (antiaderente): é muito hidrofóbico e reduz a velocidade de absorção de fármacos que contenham ele. 
Diferentes pH deixam o fármaco mais biodisponivel ou 
menos biodisponivel. O ácido fraco em pH ácido deixa mais 
biodisponível, já em pH neutro deixa menos biodisponível a 
Aspirina. 
 
Já a codeína como é uma base fraca, em pH acido diminui a 
biodisponibilidade, já em pH neutro a sua biodisponibilidade 
aumenta. 
 
- Ciclo dextrinas: formam complexos hidrossolúveis com os fármacos. Aplicações do Flogene ®, piroxicam(AINES) no tratamento de artrite e gota, 
tem solubilidade aquosa de 30 ug/mL, baixa molhabilidade e altamente cristalino. A complexação reduz a irritação gástrica, solubilidade aquosa 5x 
maior, rápida absorção e inicio de ação. 
 
- Fatores físico-químicos que afetam a biodisponibilidade de fármacos: 
1. Superfície e tamanho da partícula (micronização e nanonização): Solubilidade das partículas é uma constante específica do composto, e a 
micronização não altera esta solubilidade. Entretanto, quando a partícula esta abaixo de 1 micrometro, a pressão de dissolução aumenta devido a 
forte curvatura das partículas, levando um aumento em Cs. As partículas do fármaco normal contem de 20-50 um de tamanho, a micronizada de 2-
5 um de tamanho e a nanonizada 200 nm. 
 
Exemplo da nanonização: é o fármaco ripamicina, usado na associação com ciclosporina ou esteroides para evitar rejeição em pacientes após o 
transplante de rins. Estão disponíveis na forma de suspensão orais e comprimidos, os nanocristais são liberados do comprimido na forma de 
nanosuspensão ultrafina. Apresenta uma biodisponibilidade 21% maior que a solução. 
 
Características do estado sólido: polimorfismo (estado amorfo, polimorfo e transição polimórfica) e pseudopolimorfismo (hidratos e solvatos) 
apresentam diferentes estruturas cristalinas = diferentes solubilidades, velocidade de dissolução, propriedades ópticas e elétricas, pressão de 
vapor e densidade que tem impacto na capacidade de processamento e na qualidade e desempenho dos medicamentos, mudando o perfil de 
dissolução e a eficácia, biodisponibilidade e estabilidade. 
 
2. Forma amorfa x cristalina: a velocidade de dissolução para a forma amorfa é maior do que na forma cristalina. 
 
 
- Estados patológicos: doenças que afetam a motilidade gástrica ou intestinal influenciam absorção de fármacos > refluxo gastro-esofagico, cloite, 
diarreia infecciosa, desequilíbrios hormonais, perturbações do sistema nervoso. Doenças hepáticas: redução da capacidade enzimática. 
 
MODELOS IN VITRO E IN VIVO PARA AVALIAÇÃO DA ABSORÇÃO INTESTINAL DE FÁRMACOS: Para que um fármaco administrado pela via oral 
exerça sua ação, ele deve respeitar os seguintes critérios: dissolver-se, ter resistência a uma ampla faixa de pH, ser resistente as bactérias 
intestinais, atravessar membranas, sobreviver ao metabolismo hepático e a excreção renal, distribuir-se em órgãos alvo e evitar os órgãos não 
alvos. A absorção intestinal é a passagem do fármaco do sitio de administração para a circulação sistêmica. Processo em que o fármaco atinge a 
Perfil de dissolução in vitro e a concentração plasmática 
correspondente de três diferentes formulações de 
comprimidos de candesartana cilexetil contendo tamanhos de 
partículas diferentes de fármaco. 4m (A),6 m (B) e 9 m (C). 
PALMITATO DE CLORANFENIICOL: Apresenta três formas cristalinas polimórficas 
(A, B e C. 
-A forma “A” é utilizada como antimicrobiano. 
-A forma “B” apresenta maior atividade, mas também maior toxicidade (8 vezes 
mais ativa e perfil plasmático é dependente da proporção desta forma). 
- A forma “C” apresenta baixa atividade. 
circulação sistêmica sem ser quimicamente alterado. Processos: dose > degradação no lúmen intestinal (enzimas que degradam) > atravessa a 
parede do intestino (também tem enzimas aqui) > veia porta > degradação hepática (metabolismo de primeira passagem) > circulação sistêmica. 
 
Fatores que influencia a absorção intestinal: 
1. Físico - (químicas: solubilidade aquosa, agregados (diminuem absorção), baixo PM 9 aumenta difusão do fármaco e aumenta absorção). O pKa 
interfere no grau de ionização = a forma ionizada é polar, ou seja, menos absorção. Energia do cristal (forma cristalina tem menor absorção). 
2. Fisiológicos: motilidade intestinal (quanto maior for menos tempo o fármaco fica no organismo e menor absorvido ele é), permeabilidade das 
membranas, pH intestinal. 
3. Formulação: dosagem. Um promotor de absorção facilita a absorção (se colocado). 
4. Bioquímicos: metabolismo muito rápido prejudica, bombas de efluxo. 
 
- Efeito do LogP: quanto maior o logP maior a lipofilicidade da molécula, porem a sua solubilidade é baixa (coloca um tensoativo para corrigir isso 
sem interferir na passagem através das membranas), vai se ligar a mais receptores (como P450 = efeito negativo porque daí vai metabolizar muito 
rápido), absorção através da membrana aumentada (ótimo), aumenta a ligação à proteínas plasmáticas (ruim, pois não sei quanto tempo o 
fármaco vai ficar circulando e tenho menos fármaco livre), ligação a canais iônicos do coração (risco de toxicidade). Os receptores podem ter efeito 
positivo (como os de transporte), mas podem ter efeitos negativos (como o risco de cardiotoxicidade). 
 
- Regra de LIPINSKI: o que favorece a absorção oral? MM < 500, logP menor que 5, não deve ter mais do que 5 grupos doadores de hidrogênio, 
não deve ter mais do que 10 grupos aceptores de hidrogênio. 
 
- Constituição da parede intestinal: o epitélio intestinal é uma importante barreira seletiva de absorção, impede a passagem de agentes que 
possam causar danos. Composto principalmente por enterócitos. As junções oclusivas presentes constituem a principal barreira física para difusão 
paracelular, essa rota pode ter importância apenas na absorção de compostos com adequada hidrossolubilidade e baixo peso molecular. 
Se o fármaco for muito metabolizado no intestino, o que posso fazer? Criar um pró-farmaco que fosse sensível as esterases (ligações ester no 
fármaco) = vai diminuir a solubilidade e aumentar a sua biodisponibilidade. 
 
- Efluxo intestinal: transportadores glicoproteína-P e BCRP (comum em celular tumorais). Localizados no lado apical da membrana 
(transportadores de efluxo). 1.Glicoproteína-P: sua expressão pode ser modulada por inibição ou indução, o que confere diferenças na 
farmacocinética, segurança e eficácia. Promove efluxo de diferentes fármacos (a elevada taxa de efluxo nem sempre é indicativo de baixa absorção 
oral). Mecanismo de transporte: ligação do substrato na membrana > troca conformacional devido ao ligante e hidrólise do ATP > liberação do 
substrato no fluido extracelular. Essa glicoproteína esta presente na barreira hematoencefalica, no rim, etc. Verapamil: inibidor seletivo dessa 
glicoproteína, serve para ver se determinada molécula sofre efeitos de efluxo através desse transportador. Pode ser usada experimentalmente. 
 
CLASSE 1: alta solubilidade e alta permeabilidade. 
Isso é ótimo, se tiver efluxo não vai ser significativo. Se ele é hidrofílico 
porque tem alta solubilidade? Porque vai ter transporte paracelular 
(líquido entre as células). 
É biosiento para avaliação de biodisponibilidade. 
CLASSE 2: alta permeabilidade mas baixa solubilidade. 
Transportadores de efluxo devem ser testados apenas se este 
composto for substrato para enzimas intestinais de fase I ou II. 
O ensaio de efluxo é muito importante. 
CLASSE 3: baixa permeabilidade e alta solubilidade. 
Avaliar transportadores de absorção e avaliar transportadores de 
efluxo. 
CLASSE 4: baixa solubilidade e baixa permeabilidade. 
Se tiver efluxo? É ruim porque já é pouco absorvido e ainda tem 
problema de efluxo = péssimo. 
 
- Mecanismos de transporte de fármacos 
 
1. Transporte passivo transcelular: passagem do fármaco através da membrana celular, sem que ocorra gasto de energia. Moléculas lipofílicas. 
2. Transporte passivo paracelular: passagem de um soluto através dos espaços intercelulares. Farmacos hidrofílicos e de pequeno a moderado 
tamanho. 
3. Transporte ativo: tem carreador específico, consome energia. 
4. Transcitose: partículas maiores, sofrem internalização. 
5. Efluxo: ativo porque tem fasto de energia.Ensaios In Vitro para avaliação da absorção intestinal: 
1. Tecidos ex-vivos: 
 Perfusão de segmento de intestino: modelo in vitro que tem maior correlação com resultados em humanos. 
 
 
 
 
 Intestino invertido: mantenho o segmento do intestino invertido para que o lúmen entre em contato com o fármaco para se ter 
absorção. Tem que ser um sistema oxigenado para manter o sistema viável por mais tempo. 
 
 
 
 Câmaras de Ussing: monitora o quanto de ativo passa de um compartimento para o outro. Mede a difusão. 
Vantagens: tem boa correlação com dados de permeabilidade in vivo, possibilidade de avaliar diferentes regiões do TGI, presença de muco (maior 
capacidade tamponante), avaliação de mecanismos de absorção e estratégias de reforço. 
Desvantagens: viabilidade do tecido (fazer o experimento em curto tempo), presença de camada muscular (pode subestimar os dados de 
permeabilidade), disponibilidade do tecido. 
 
 
2. Membranas celulares e células 
 Caco-2 
 
 
As junções aderentes criam uma propriedade de barreira e servem para avaliar a viabilidade das células caco-2 para a realização do experimento. 
Pode-se medir o quanto de corrente elétrica vai passar através dessa barreira, e com base nisso ver se as células estão viáveis ou não, esse é um 
método físico onde se tem a média de resistência elétrica transepitelial (TER). Outro meio de avaliar a integridade é fazer o uso de marcadores 
químicos, onde se utiliza moléculas de alto peso molecular que não são absorvidas quando a barreira esta integra (ex: manitol). Se mais de 2% 
atravessar é porque a célula não é viável e as suas junções aderentes estão muito espaçadas. 
 
- Estudo do tipo de transporte: monitorar as taxas em ambas as direções (apical > basolateral e basolateral > apical) na presenta e na ausência de 
inibidores específicos. 
Tem que fazer na hora que pega o segmento do intestino. Delimita-se a região do 
intestino que será testada. Faço uma solução do fármaco, cuja qual vai passar por 
esse segmento delimitado (o fluxo deve ser controlado, lento). Teoricamente o 
fármaco que desaparece é o que está sento absorvido, por diferença do que eu 
tinha no início e o que eu obtenho no fim. 
Problema = pode ter uma parte do fármaco sendo metabolizada, por isso tem que 
cuidar na hora de interpretar os resultados! Para ver o que está sendo metabolizado 
posso fazer in vitro a atividade das enzimas para ver o quanto está sendo 
metabolizado. Outro meio é fazer a coleta do fármaco na veia porta (onde ainda não 
foi metabolizado) e fazer a coleta na circulação periférica (onde já foi metabolizado) 
para avaliar quanto de fármaco foi metabolizado. 
Os animais se mantêm vivo e anestesiado, mantem toda a corrente circulatória, 
suprimentos linfáticos e nervos, ou seja, todos os mecanismos de transporte são 
preservados. 
Saco de intestino invertido: simulo a dissolução e a permeabilidade do fármaco. 
Vai liberando o fármaco no meio (dissolvendo), para aí ser absorvido. Se não se 
dissolver ele vai agregar (coloco tensoativo para melhorar a solubilidade). 
 
Esta em desuso porque as condições fisiológicas são diferentes, ou seja, não tem 
motilidade do intestino, e também porque o tempo de viabilidade do intestino é 
muito pequeno, menos de 30 minutos. 
Faço um cultivo das células caco-2 sobre o policarbonato (21 
dias de cultivo). As células caco-2 crescem, formando uma 
monocamada de células cilíndricas polarizadas, com 
microvilosidades na borda apical, apresentando ainda as 
junções aderentes (oclusivas) entre as células adjacentes. 
O experimento pode ser realizado determinando a permeação 
do sentido apical para o basolateral (simulando a absorção do 
lumen para a circulação sanguínea) ou no sentido basolateral 
para o apical (simulando o efluxo do composto da corrente 
sanguínea para o lumen). 
Tem que ser asséptico. 
 
 
 
Coeficiente de permeabilidade aparente (Papp): vai ser sempre o mesmo! Por que faz o cálculo de P? Para comparar resultado de doses 
diferentes de um mesmo fármaco. Outro estudo de transporte é para saber se a via é transcelular ou paracelular. Faz uso de EDTA (que é um 
quelante de Ca2+) para o comprometimento das junções aderentes > se a permeabilidade não for afetada pela abertura das junções é porque o 
ativo é transportado pela via transcelular. 
 
- Vantagens caco-2: permite avaliar os mecanismos/tipo de transporte, avaliação da citotoxicidade (posso ter aumento da permeabilidade em 
função do aumento da toxicicidade, por isso antes de qualquer ensaio de permeabilidade tem que fazer o ensaio de citotoxicidade), contribui na 
predição de interação fármaco-farmaco e alimento-farmaco, expressa enzimas metabolizadoras, redução do numero de animais nos experimentos, 
etc. 
 
- Desvantagens caco-2: não tem produção de muco, não apresenta atividade da enzima P450 (não tenho como saber sobre o metabolismo sem 
essa enzima), precisa de 21 dias de cultivo para que as células estejam aptas ao experimento, requer técnicas de quantificação, utilização de co-
cosolventes (para aumento da solubilidade, isso pode comprometer as junções aderentes), expressão de transportadores em nível inferior aquele 
observado in vivo, etc. 
 
- Outras células que podem ser utilizadas: TC7 (tem a CYP3A4, avaliar metabolismo), HT29 (tem muco, que é necessário quando se quer avaliar 
um sistema bioadesivo), MDCK 
 
 
3. Membranas artificiais 
 PAMPA: é utilizado para predizer o transporte transcelular, não avalia o efluxo. O preparo das membranas é feito com uma solução de 
lipídeos e outros constituintes de membrana com solvente orgânico. A permeabilidade é altamente dependente do pH. 
Aqui eu posso avaliar diferentes pH porque eu não tenho células. Avalio o quanto de fármaco vai de um compartimento para o outro. 
 
Abs x pKa/pH : fármaco ácido pKa 8 e pH 7.4 > mais absorvido, forma dissociada, não ionizada. 
Fármaco básico pKa 8 e pH 7.4 > menos absorvido, forma não dissociada, ionizada. 
- Vantagem: baixo custo, rápidos resultados, diferentes composições lipídicas disponíveis, analise simultânea de grande quantidade de amostras. 
- Desvantagem: predição de parte dos processos de absorção, alta retenção dos compostos lipofílicos na membrana, dependente da composição 
lipídica e pH. 
 
 Ensaios In Vivo para avaliação da absorção intestinal: 
1. Administração (IV, oral, intra-duodenal). 
2. Doseamento (plasma, urina). 
3. Diversos parâmetros farmacocinéticos (AUC, biodisponibilidade). 
 
- Vantagens: não há necessidade de correlação, mesmo modelo da avaliação toxicológica/farmacológica, avaliação de formulações complexas, 
resultados similares aqueles observados em humanos. 
- Desvantagem: questões éticas, grande quantidade de amostras, métodos analíticos complexos, tempo/custo, pouca informação sobre 
mecanismos de abs. 
 
FF ORAIS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA (entéricas, gastrorretentivos e liberação colônica): liberação modificada é o termo usado para descrever 
FF que possuem características de liberação diferenciadas (como o tempo, duração e local) desenhadas para alcançar objetivos terapêuticos que 
não são oferecidos pelas FF convencionais ou de liberação imediata. Possuem 4 tipos: liberação retardada (possui um tempo de latência até a 
liberação do fármaco), liberação repetida (possui tempos pré-determinados para a liberação do fármaco) liberação prolongada (é constante) e 
liberação vetorizada (é quando a liberação do fármaco ocorre em um sitio especifico). O TGI é uma via complexa, fatores que podem afetar a 
biodisponibilidade do fármaco são o transito intestinal, PH e outros. 
 
Sistemas gastroretentivos: são na maioria das vezes de liberação imediata e o objetivo é aumentar o tempo de residênciagástrica. São usadas 
quando a ação terapêutica é localizada (estomago – antiácidos, antibióticos), quando a janela de absorção ocorre preferencialmente no estomago 
Na presença do fármaco Verapamil (inibidor do transportador Pgp de efluxo) 
espera-se que a taxa de transporte em ambas as direções sejam as mesmas caso o 
fármaco sofra a interferência apenas desse sistema. 
Se o fármaco tiver efluxo vai ter uma maior absorção. Como vejo se tem efluxo? O 
transportador Pgp fica do lado apical, a taxa de transporte de A > B é menor, e de 
B > A é maior, faço a razão desses dois sentidos para ver se o fármaco vai ser 
efluxado. 
Quanto mais próximo de 1 der essa razão (BA/AB) menos efluxo vai ter. A Pgp é o 
transportador de efluxo mais importante, mas existem outros. 
ou na parte superior do intestino delgado (L-dopa, atenolol, furosemida), quando os fármacos são instáveis no intestino ou colón (captopril), 
quando apresentam baixa solubilidade em valores de pH elevado (diazepam).Tipos de sistemas gastroretentivos. 
 
- Sistemas flutuantes: apresentam densidade menor do que os fluidos gástricos permanecem flutuando sem afetar o esvaziamento gástrico. 
Podem ser efervescentes (a redução da densidade ocorre por formar CO2) ou não efervescentes (formam gel e intumescem, reduz a densidade – 
metil celulose). Nesse sistema efervescente, o núcleo contém o fármaco, que é revestido com uma camada efervescente e essa revestida por uma 
camada de polímero intumescível. Vai ocorrer à entrada de água, a produção de CO2 e vai expandir e por fim flutuar. Exs: diazepam (tem maior 
absorção no estomago), gaviscon (antiácido, gel flutuante). 
 
- Sistemas de elevada densidade: >3 g/cm³, capazes de inserir nas rugosidades do estômago. As FF revestidas com materiais pesados como o 
sulfato de bário, dióxido de titânio sofrem retenção antro pilórico. 
- Sistemas muco adesivas: interação com a mucina. 
- Sistemas intumescíveis e expansíveis: aumento do volume impede a saída pelo piloro. 
 
- Sistemas de liberação GT HBS (hidrodinamicamente balanceados - Prolopa): é um sistema flutuante gastroretentivos. Baseiam-se em polímeros 
com capacidade de expansão, associados ou não a excipientes formadores de gás, que, ao se expandir, permitem a liberação do fármaco por 
difusão. Os principais polímeros usados nesses sistemas GRT são a gelatina, quitosana, HPMC, alginato de sódio, PAA e copolímeros derivados do 
ácido acrílico e metacrílico. 
 
FF de liberação modificada: usada para descrever as FFs que possuem características de liberação diferenciada em tempo, duração e local, são 
desenhadas para alcançar objetivos terapêuticos que não são oferecidos pelas FF convencionais ou de liberação imediata. Ex: liberação 
prolongada, retardada, repetida e sítio específico. A liberação retardada tem intuito é que atravessem intacto o estomago e a liberação ocorra no 
intestino delgado. Razoes para o uso: proteger o fármaco do meio gástrico (duloxetina – inibidores da bomba de prótons), para reduzir a irritação 
gástrica (aspirina), para melhorar a biodisponibilidade de fármacos que são melhores absorvidos no intestino e para liberação em sitio especifica. 
 
- Polímeros com solubilidade pH dependentes (copolímeros do ácido metacrílico): são insolúveis em meio ácido e solúvel em meio neutro. Vai 
passar intacto no estomago e quando chegar ao intestino o polímero vai se desintegrar porque o pH é neutro, e aí vai ocorrer a liberação do 
fármaco. O polímero pH dependente mais utilizado é o Eudragit, mas outros podem ser usados para FF de liberação retardada. 
 
FF de liberação colônica: a liberação vai ocorrer no cólon (intestino grosso). As vantagens é o pH próximo do neutro, maior tempo de transito, 
atividade de enzimas é baixa, maior resposta a promotores de absorção. São mais utilizados para tratar doenças que afetam essa região, é uma 
liberação vetorizada (localizada). Tem como vantagem o tratamento direto no local, redução da dose e redução dos efeitos colaterais sistêmicos. 
Esses sistemas devem prevenir a liberação dos fármacos no estomago e o intestino delgado, e requerem um “gatilho” para liberação do mesmo no 
cólon, é uma FF gastrorresistente e tempo dependente. 
 
- Sistemas são pH dependentes: devem atravessar o estomago (podem ser liberados no intestino delgado – não é o que se quer). Ex: mesalazina, 
usado no tratamento de inflamações colônica (fármaco é liberado no colón, mas pode ser liberado no intestino delgado). As estratégias são, no 
caso de sistemas tempo dependentes, o tempo de latência corresponde ao tempo que o sistema leva para atingir o colón, o tempo de 5h é 
considerado suficiente. Ex: Pentasa – é revestido por etilo celulose, o contato com o fluido gástrico vai ocorrer a desagregação e o intumescimento 
da etilcelulose, controle de liberação. O tempo de latência vai ser maior quanto mais espessa for à camada de etilcelulose. 
Exemplo: Omeprazol – se degrada em pH ácido do estomago (dura 10 minutos) aí não produz o 
efeito terapêutico. Em pH intestinal dura 18h (neutro). Por isso o fármaco é revestido com 
polímero para que possa passar pelo estomago. Não pode cortar o comprimido porque daí o 
polímero que reveste vai ser perdido e o medicamento não vai produzir o efeito terapêutico 
desejado. 
- Gráfico n° 1: mostra o perfil de liberação de uma FF de liberação retardada. Onde está constante 
no começo é em pH ácido, onde não ocorre a liberação do fármaco. Quando o pH começa a ficar 
básico vai ocorrendo a liberação do fármaco, que é o desejado. O começo é o tempo de latência. 
 
- Gráfico n° 2: mostra na bolinha aberta um medicamento de liberação convencional, que já é 
liberado no início. O triangulo mostra uma FF de liberação retardada, que possui no início um 
tempo de latência até a liberação do fármaco quando entra em pH neutro (efeito retardado). 
 
Sistemas baseados na microflora colônica: o fármaco é liberado através da degradação das bactérias. 
 
FF de liberação prolongada orais = flutuações. A desvantagem de FF de liberação imediata é que podem levar a efeitos indesejáveis devido à 
formação de picos plasmáticos. A FF prolongada vai diminuir o nível dessas flutuações. Ordem zero = onde ocorre a concentração do fármaco 
permanece constante por períodos maiores porque a sua velocidade de absorção e de eliminação são iguais. Sistemas matriciais: 
 Hidrofóbicos: polímeros insolúveis em agua (etil celulose, acetato de celulose), a matriz não se dissolve, a agua vai penetrar e dissolver o 
fármaco que está no interior e vai se difundir, a FF permanece intacta. 
 Hidrofílicos: polímeros intumescíveis (HPMC, goma xantana) > mesmo tempo a difusão e a dissolução, porem ocorre à erosão da FF. 
 
Sistemas reservatórios: o núcleo do fármaco é revestido por polímero solúvel em agua, a agua vai penetrar e vai dissolver o fármaco que vai se 
difundir através da membrana de revestimento presente na superfície da FF. Os candidatos a FF de liberação prolongadas orais devem ter peso 
molecular < 1000 Da, ter um coeficiente de partição alto, absorção por difusão passiva, ter absorção em todos os segmentos do TGI, a liberação 
não deve ser afetada pelo pH ou enzimas, ter tempo de meia vida curto (4h no máximo), solubilidade > 0,1 mg/mL em pH 1-7,8. 
 
- Sistemas Pulsincap tempo dependentes: a cápsula é insolúvel em água e tem uma tampa que é solúvel em água. 
Essa capsula é revestida por um polímero gastrorresistente. A cápsula vai atravessar o estomago, no intestino 
delgado vai ocorrer à dissolução do polímero e da tampa = quando a tampa sai, ainda tem um tampão (que pode ser 
de HPMC, goma...) que vai impedir a liberação do fármaco até que ele atinja o cólon. Esse tampão vai intumescer 
com a água, e quando isso ocorrer ele vai sair e o fármaco será liberado (otempo que leva para isso ocorrer é o 
tempo necessário para que o fármaco seja liberado no cólon), é pH e tempo resistente. 
Ex: teofilina – foi testada com vários tipos de tampão, e o tempo de liberação variou para cada um. Demorou 5h para 
ocorrer à liberação do fármaco com todos os tampões, que é o tempo necessário para que se atravesse o intestino 
delgado e ocorra a liberação no cólon. 
- Tecnologia CODEStm: utiliza a presença de enzimas colônicas. É um sistema revestido 
por polímero entérico e gastrorresistente, por outro polímero solúvel em pH ácido e no 
núcleo está o fármaco + lactulose. Ele vai passar intacto no estomago, no intestino 
delgado a primeira camada é solúvel (a segunda camada de polímero não porque o pH 
aqui é 7 e só se dissolve em pH ácido). No colón o núcleo possui lactulose que vai ser 
degradada pela flora bacteriana presente, essas bactérias vão liberar um ácido orgânico 
que vai diminuir o pH e o segundo polímero vai então ser dissolvido liberando o 
fármaco. O polímero usado é o Eudragit. Um estudo mostrou uma FF com lactulose e 
uma sem e a diferença foi que a sem lactulose a FF demora mais pra se desintegrar.