Resumos Aulas de TIF

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Resumos Aulas de TIF 
Aula 01 
As BPF são o cerne da garantia da qualidade e orienta todas as ações da garantia da qualidade e tá sujeito a um sistema maior da qualidade, princípios maiores, não vem ao caso aqui, mas isso tudo faz parte de uma denominação que a gente fala que é a gestão da qualidade. 
Em boas palavras, como é descrito na literatura, é o TQM (Total Quality Management), ou seja, o gerenciamento da qualidade total. TQM - O que é isso então? É um termo que faz com que a gente tenha um entendimento global da qualidade, diante de todos os setores e não somente nos setores que estão diretamente ligado a qualidade, como o controle de qualidade e garantia da qualidade, que são os responsáveis pela qualidade.
As BPF “Tem como objetivo estabelecer os requisitos mínimos a serem seguidos na fabricação de medicamentos para padronizar o cumprimento de BPF de uso humano, durante as inspeções sanitárias”. Então como objetivo regulamentar a produção de medicamentos de uso humano e além disso, padroniza esses requisitos que devem ser observados durante a inspeção sanitária. Podem ser também tomadas medidas alternativas à RDC 17 quando por exemplo pra acompanhar avanços tecnológicos, desde que o processo seja validado e assegure a qualidade do medicamento.
A abrangência dessa resolução são todas as operações de fabricação, incluindo, medicamentos em desenvolvimentos e medicamentos destinados a ensaios clínicos. Medicamentos fabricados e registrados por empresas licenciadas e autorizadas, inspecionadas pelas autoridades nacionais (todas aquelas que têm certificado de BPF). 
Definições: 
Ação corretiva – Ação que determina um ato de correção sobre uma situação indesejada.
Ação preventiva – gera uma ação preventiva de uma situação indesejada.
Amostra de referencia – matérias-primas e produtos terminados, mantidos pelo fabricante, devidamente identificados, por um período definido e tem que ser suficiente pra realizar duas análises. 
Amostra representativa – significa uma quantidade amostra qualquer, que seja calculada estatisticamente diante de um todo. 
Área limpa – é aquela área que tem um controle ambiental definido acerca departículas viáveis e não viáveis no ambiente, prevenindo a introdução, geração e retenção de contaminantes.
Área segregada – São instalações que devem oferecer separação completa e total de todos os aspectos de uma operação: incluindo movimentação de pessoal e equipamentos, controle de monitoramento pré-estabelecido. (Pode ser realizada uma separação por barreira física ou uma separação por sistemas de ar diferenciado. Não precisa ser um prédio distinto, podem ser salas segregadas. Que tipo de medicamento precisa de sala segregada? Antibióticos, citostáticos, hormônios) 
Contaminação – impureza de natureza química ou microbiológica ou então física em matéria prima, produto intermediário, produto terminado, enfim, todas as etapas.
Contaminação cruzada – quando você tem uma matéria-prima, produto intermediário, produto terminado, sendo inserido em outro produto, outra matéria-prima, cruzamento de materiais.
Controle de processo – verificações realizadas durante a produção pra monitorar e se necessário ajustar o processo, mantendo as especificações do produto. Controle ambiental e controle de equipamentos e utensílios, também são considerados controle de processos.
Data de reteste – é uma data estabelecida pelo fabricante do material que eu comprei é baseada em estudos de estabilidade e após o qual o material deve ser reanalisado pra garantir que ele ainda se encontra adequado pro uso e os testes são indicados a partir dos estudos de estabilidade pelo fabricante. A data de reteste é somente aplicada quando o prazo de validade não for estabelecido pelo fabricante. Estudo prospectivo pra avaliar de quanto em quanto tempo você tem que avaliar aquela matéria-prima pra que ela seja verificada e pra que possa ser utilizada.
Data de reanalise – é uma analise realizada em matéria-prima, previamente analisada e aprovada pra comprovar a veracidade das informações das especificações estabelecidas pelo fabricante dentro do seu prazo de validade.
Desvio – Afastamento dos parâmetros de qualidade do produto ou do processo. 
Embalagem – é considerada como operações como envase e rotulagem que o produto a granel deve passar pra que se torne, então, o produto terminado.
Fabricação - são todas as operações envolvidas no preparo do medicamento.
Produção - é a denominação das operações envolvidas no preparo do medicamento.
Lote – quantidade definida de matéria-prima, material de embalagem, produto processado. A caraterística essencial do lote é a sua homogeneidade.
Medicamento fitoterápico - obtido empregando-se matérias-primas exclusivamente ativas de vegetais. Não se considera fitoterápico aqueles que tem em sua composição substancias ativas isoladas, ou seja, pura, de qualquer origem e nem associação destas com extratos vegetais.
Operação crítica - Operação critica é uma operação dentro do processo de fabricação e da produção que pode afetar a qualidade do medicamento.
Pior Caso – É um caso a ser considerado muito fortemente, que são condições que você pode fazer com que seu processo enfrente pra saber se ele tem uma robustez necessária pra validação.
Produto a granel – produtos que tenham passado por todas as etapas de produção sem a embalagem.
Reconciliação - comparação entre a quantidade teórica e real nas diferentes etapas de produção de um lote.
Recuperação - a incorporação total ou parcial de lotes anteriores, de qualidade comprovado, com outro lote numa etapa definida da produção.
Reprocessamento - é a repetição de uma ou mais etapas do processo que já fazem parte do fabricação estabelecido em um lote que não atende as especificações.
Política da qualidade, que são as intenções relativas a qualidade da nossa empresa que devem ser então expressas pela identidade superior, então esse documento na verdade tem que ser um documento geral com a sua filosofia de atuação sobre a qualidade do produto.
Infraestrutura apropriada então fazendo parte disso instalações, processos escritos, recursos organizacionais, ações sistemáticas para garantir a confiabilidade de um produto ou serviço e o cumprimento dessas ações que a gente chama da garantia da qualidade. 
A garantia da qualidade na verdade é um requisito obrigatório, mas em situações contratuais a garantia da qualidade também serve como uma ferramenta de geração de confiança entre diferentes partes. Ela deve cumprir todos os aspectos que influenciam a qualidade de um produto e garantia dos padrões estabelecidos para aqueles medicamentos, assegurando que os medicamentos sejam planejados e desenvolvidos seguindo as boas práticas de fabricação, boas práticas de laboratório e boas práticas clinicas. As operações de produção e controle sejam claramente especificadas em documento formalmente aprovado. As responsabilidades de gestão sejam claramente especificadas nas inscrições dos cargos. Deve assegurar então as providencias da fabricação, distribuição e o uso correto de matérias primas e de embalagens. 
Em relação às boas práticas de fabricação. Diminuição dos riscos inerentes a qualquer produção farmacêutica, aos quais não podem ser detectados somente pela realização dos ensaios para os produtos finais. 
Então as boas práticas falam que os processos têm que ser definidos e atualizados recorrentemente, qualificações e validações sejam atualizadas, que sejam fornecidos recursos das mais diferentes naturezas, que as instruções sejam claras e inequívocas e isso está presente na parte por exemplo da elaboração de POPs, que os funcionários sejam treinados. 
A respeito de sanitização e higiene, deve abordar os mais diferentes tipos de setores e recursos, desde pessoal ate setores e equipamentos, ate materiais de utilização na produção, fonte de contaminação também devem ser observadas, então como eu vou elaborar um programa de higienização? De acordo com os tipos de materiais que eu trabalho, os tipos de medicamento que eu fabrico.Em relação a qualificação e validação, a empresa deve verificar quais os trabalhos de qualificação e validação devem ser realizados. Mas tenho que apresentar processos críticos da validação e eles devem estar sob controle, os elementos chave desse processo devem ser documentados em um plano mestre de validação.
Em relação a auto inspeção e auditorias internas, todo fabricante deve ter um processo de auto inspeção sendo realizado periodicamente e isso é de sua responsabilidade. Quando eu faço um relatório de auto inspeção eu tenho ações corretivas a serem sugeridas e todas essas ações ao longo de um determinado tempo devem ser implantadas, isso é o ideal.
As responsabilidades atribuídas a qualquer funcionário não devem ser tão extensas porque podem acarretar riscos ao produto e o organograma deve ser estabelecido. Treinamento e boas praticas de fabricação devem ser realizados, evitar a entrada de pessoal não autorizado, não utilizar áreas criticas (produção, embalagem) como passagem e o pessoal-chave responsável por produção, qualidade, garantia, deve aparecer em tempo integral, durante todos os turnos de produção.
Pessoal que trabalha em áreas de risco deve ter treinamentos especiais. Visitantes não devem adentrar em áreas de produção, mas caso seja necessário devem receber instruções. 
Em relação a higiene pessoal, devem ser feitos exames de saúde periódicos nos funcionários, alguns casos específicos devem ser tratados com mais força, como por exemplo exame de vista naqueles que ficam verificando embalagens. Todas as pessoas envolvidas devem lavar as mãos antes da produção. Em caso de lesões os funcionários devem ser afastados e a as vestimentas devem ser adequadas. Paramentação deve estar presente a todo momento.
Medidas para evitar contaminação cruzada, facilitar a limpeza, promover a dispersão de pós, então principalmente nessas etapas aqui, isso na verdade é concebido junto com a instalação de seu sistema de tratamento de ar. Algumas questões que podemos correlacionar, como já estávamos falando o projeto e a construção devem facilitar a limpeza. Então na verdade eu utilizo materiais mais resistentes a limpeza, que possam entrar em contato com mais freqüência com os produtos de limpeza e dessa forma eu não preciso ter manutenções tão periódicas assim e nem tenho o risco de desprendimento de partículas no ambiente. A conservação, que também são os processos de limpeza, envolvem então um pensamento sobre o tipo de material que vc vai utilizar.
Assim como também a manutenção e os reparos que devem ser preferencialmente realizados na área externa da sua área de produção.
Área de armazenamento e almoxarifado responde por cerca de 70% ou mais de toda área da empresa. Uma série de elementos que são então descritos como itens essenciais como por exemplo: sistema de separação por status (que tipo de estado se encontra aquele produto, seja ele matéria prima, a granel, enfim); que haja uma quarentena física ou não física mas que apresente o mesmo nível de segurança; assim como também outros tipos de marcação que é pra produtos devolvidos, reprovados, recolhidos; Armazenamento seguro de produtos controlados (portaria 344 de 98); materiais impressos (principalmente os rótulos avulsos); Amostragem de matéria prima é feita dentro do almoxarifado e com uma área definida. Essa amostragem tem que ter uma área definida com um controle ambiental pra que não haja desprendimento de pó dentro do almoxarifado. 
Área de produção, a gente vai ser uma questão muito importante aqui que é a segregação de áreas. Segregação de áreas e sistemas de tratamento de ar.
Entre os altamente sensibilizantes deve haver uma segregação entre eles. E produtos altamente ativos em áreas segregadas também.
O que significa área segregada? O que significa segregação de produção efetivamente? Não necessariamente significa eu pegar 2 prédios diferentes e colocar uma linha de produção em cada um deles, eu posso na verdade ter uma sala, parede com parede com essa, e aqui eu produzir penicilina e do outro lado eu produzir um homônimo pro exemplo.
Nesse sentido, a pesagem, granulação, mistura, compressão, revestimento, excetuando apenas a embalagem primeira e secundária, todos esses processos apresentam riscos efetivos.
Qual a diferença de contenção e separação? A contenção significa vc restringir o acessoe a separação vc não necessariamente restringe o acesso mas vc segrega de forma total, vc elimina qualquer tipo de contato.
Então o que significa conter um processo? Eu posso fabricar em uma mesma aera mas ai na verdade através de alguma tecnologia de contenção do equipamento eu posso ter, por exemplo, um pequeno pólo dentro de uma área produzindo medicamento e uma pequena área produzindo o medicamento B, mas essas duas áreas presentes nessa área maior elas apresentam um grau de contenção alto, de forma que uma não consiga gerar contaminação cruzada para a outra. Separar seria fazer o que? Pegar a A e colocar em um ambiente e B em outro ambiente.
Então nesse sentido o que eu posso fazer para reduzir as necessidades de segregação de área? Que tecnologias eu posso implementar? 1. Tecnologias de contenção, equipamentos que trabalhem de maneira fechada, sem exposição ao ambiente ou ao operador; 2. Clean in Place e Wash in Place, ou seja, equipamento que se auto limpam e se auto sanitizam; 3. Tecnologias analíticas de processamento onde na verdade eu teria uma ausência de manuseio das amostragem pelo operador, Isso tudo acoplado a equipamentos de proteção individual e sistemas efetivos de ventilação, fazem com que vc minimize a necessidade de segregação.
Em relação a área de controle de qualidade, obviamente deve ser separada da área de produção e além disso cada tipo de análise, cada tipo de produto para ser analisado merece também uma segregação de áreas. Dentro do controle de qualidade é o único lugar que a gente tem armazenamentos de material que não seja o almoxarifado. Então quais são os materiais? Amostras de referência, padrões analíticos, solventes, reagentes e documentos.
Nenhum material utilizado em limpeza, lubrificação, controle de pragas devem entrar em contato direto com o produto, então o armazenamento desses materiais deve ser feito de forma segregada. Todos os matérias de entrada, os produtos terminados, devem ser colocados em quarentena imediatamente após o recebimento.
Matérias primas adquiridas somente de fornecedores aprovados pela empresa e preferencialmente devem ser adquiridas diretamente do fornecedor evitando distribuidoras.
Quando você faz a seleção de matérias que vão para um determinado lote, esses materiais tem que ser organizados juntamente, de preferência que tenha um carrinho, um compartimento que vc possa agrupar todos eles para que na verdade vc tenha uma identificação mais clara que aquele material é para aquele lote.
Os impressos mais uma vez aqui, sobre na verdade o rigor que deve se ter sobre eles. O impresso sempre deve ser armazenado em área restrita e segura, sempre que preciso utilizar bobinas e não impressos avulsos e sempre que conferem avulsos (fracionados) que o transporte seja feito em recipiente fechado. Materiais obsoletos e desatualizados de embalagem devem ser destruídos prontamente e sempre que houver transferência de material de embalagem de um setor para outro, houver recebimento de um material de embalagem a partir de um fornecedor, que na verdade esse material seja verificado sempre em relação a quantidade, identidade e conformidade dele. O envio de material de embalagem para outro setor, obrigatoriamente para a produção, deveser feito somente por pessoal autorizado.
Produtos intermediários e a granel sempre que forem adquiridos a partir de um fornecedor devem ser manuseados como matéria prima incluindo amostragem e etc. Produto terminado quarentena após a fabricação e até liberação pelo controle de qualidade. E após a liberação é armazenada pelo estoque disponível. Materiais reprovados, recuperados e reprocessados também devem ser armazenados separadamente. O reprocessoou recuperação de produtos reprovados deve ser excepcional.
Fitoterapicos 
Além do uso e técnicas adequadas para caracterizar os medicamentos fitoterápicos, a garantia de qualidade exige controle das matérias-primas vegetais, bem como os processos e metodologias analíticas validadas.
Com relação a higiene, quais são as peculiaridades? Materiais vegetais podem conter contaminantes microbiológicos mais facilmente do que materiais que não são de origem vegetal. Nesse sentido as medidas de sanitização têm que estar mais fortemente voltadas à prevenção das contaminações isso em todas as etapas de fabricação.
Ao menos um membro da equipe de alta inspeção deve ser experiente ou qualificado na área de medicamentos fitoterápicos. O pessoal também deve ser qualificado a respeito do processamento do CQ de medicamentos fitoterápicos. Padrão de referência de identificação de droga vegetal: na sua inexistência, pode ser utilizado como referência o laudo de identificação emitido por profissional habilitado ou admissão em publicação científica com relação ao perfil cromatográfico e prospecção fitoquímica. O padrão de referência pode ser uma substância definida quimicamente, um componente conhecido ou uma substância marcadora ou um extrato padrão. Sempre utilizar padrão oficializado pela Farmacopeia Brasileira ou outras farmacopeias, deve apresentar qualidade apropriada, armazenamento apropriado, os padrões de referência caracterizados devem apresentar um laudo de análise completo, incluindo RMN, massas de alta resolução, IV, ponto de fusão, HPLC. O extrato padrão deve ser referenciado a um padrão primário para comprovar sua identidade pelo marcador.
Especificações quanto a compra da matéria prima vegetal: nome da planta, parte utilizada, teste de identificação dos princípios ativos e dos marcadores, uma amostra deve ser disponibilizada para fins de identificação, restrição com base em exame visual, teste de pureza e integridade (cinzas totais, umidade), teste de controle microbiológico, resíduos de solventes, agrotóxicos, análises quali e quantitativas dos marcadores e dos princípios ativos conhecidos. Especificações do fitoterápico: determinação de contaminação, aparência física, perda por secagem, teste de identificação, determinação de substâncias relevantes, teste de solventes residuais.
Se a atividade terapêutica do constituinte for conhecida, essa informação deve constar na documentação.
Tem que se determinar um marcador por espécie e se não for possível, pode ser apresentada o cromatograma que tem que ter pelo menos uma substância característica de cada espécie do medicamento