11 RESPOSTA AO ANTÍGENO PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO RESTRIÇÃO AO MHC E PAPEL DO TIMO

Prévia do material em texto

16/03/2018 RESPOSTA AO ANTÍGENO: PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO - RESTRIÇÃO AO MHC E PAPEL DO TIMO
http://www.microbiologybook.org/Portuguese/immuno-port-chapter11.htm 1/4
COMPARTILHE ESTE
FAVORITO IMPRIMA ESTA PÁGINA
x x
DOENÇAS INFECCIOSAS BACTERIOLOGIA IMUNOLOGIA MICOLOGIA PARASITOLOGIA VIROLOGIA
 
IMUNOLOGIA – CAPÍTULO ONZE 
RESPOSTA AO ANTÍGENO: PROCESSAMENTO E
APRESENTAÇÃO 
RESTRIÇÃO AO MHC E PAPEL DO TIMO 
Dr. Gene Mayer 
 Professor Emeritus
 University of South Carolina School of Medine
Tradução: 
 PhD. Myres Hopkins
 
EM INGLÊS
 
Dê a sua opinião
 CONTATO
BUSCA
 
 
E-MAIL
 DR MYRES HOPKINS
ESCOLA DE MEDICINA DA
UNIVERSIDADE DA CAROLINA DO
SUL
 
 
OBJETIVOS
 Comparar e diferenciar antígenos
reconhecidos pelo TCR e BCR.
 Descrever as vias envolvidas no
processamento de antígenos
endógenos e exógenos
 Discutir restrição do MHC ao próprio
na apresentação de antígenos às
células T 
 Descrever as principais células
apresentadoras de antígenos.
 Comparar e diferenciar a
apresentação de antígenos
convencionais e superantígenos.
 Discutir o papel da seleção positiva e
negativa no timo na geração de
células T com restrição do MHC ao
próprio.
PALAVRAS-CHAVE 
Antígeno endógeno
 Via do processamento de antígeno de
classe I
 Proteossomo
 Transportador
 Antígeno exógeno
 Via do processamento de antígeno
de classe II
 Cadeia invariante
 Restrição do MHC ao próprio
 Seleção positiva
 Seleção negativa
 Figura 1
 Via da apresentação de um antígeno
sintetizado endogenamente com
restrição ao MHC classe I. Um
exemplo de tal antígeno seria uma
proteína viral produzida na célula
como resultado de uma infecção
COMPARAÇÃO ENTRE BCR E TCR 
Células B e células T reconhecem diferentes substâncias como antígenos e reconhecem de uma forma diferente.
A célula B usa a imunoglobulina ligada à superfície da célula como um receptor e a especificidade deste receptor é
a mesma da imunoglobulina que ela é capaz de secretar após a ativação. Células B reconhecem os seguintes
antígenos na forma solúvel: 1)
proteínas (ambos determinantes conformacionais e determinantes expostos pela denaturação ou proteólise)
ácidos nuclêicos
polissacarídeos
alguns lipídios
pequenos agentes químicos (haptenos)
Contrariamente, a esmagadora maioria dos antígenos de células T são proteínas, e estas precisam ser
fragmentadas e reconhecidas em associação com produtos do MHC expressos na superfície de células nucleadas,
não em forma solúvel. Células T estão agrupadas funcionalmente de acôrdo com a classe de moléculas de MHC
que se associa com os fragmentos peptídicos da proteína: células T auxiliares reconhecem apenas aqueles
peptídios associados com moléculas de MHC classe II, e células T citotóxicas reconhecem apenas aqueles
peptídios associados com moléculas de MHC classe I.
PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO DO ANTÍGENO
Processamento e apresentação do antígeno são processos que ocorrem no interior da célula e que resultam na
fragmentação de proteínas (proteólise), associação dos fragmentos com moléculas do MHC, e expressão das
moléculas “peptidio-MHC” na superfície onde elas poderão ser reconhecidas pelo receptor de célula T na célula T.
Entretanto, a etapa que leva à associação de fragmentos de proteína com moléculas de MHC diferem no MHC
classe I e classe II. Moléculas de MHC classe I apresentam produtos de degradação derivados de proteínas
intracelulares (endógenas) no citosol. Moléculas de MHC classe II apresentam fragmentos derivados de proteínas
extracelulares (exógenas) que estão localizadas em um compartimento intracelular.
Processamento e apresentação do antígeno em células expressando MHC
classe I
Todas as células nucleadas expressam MHC classe I. Como mostrado na Figura 1, proteínas são
fragmentadas no citosol por proteossomos (um complexo de proteínas com atividade proteolítica) ou
por outras proteases. Os fragmentos são então transportados através da membrana do retículo
endoplasmático por proteínas de transporte. (As proteínas de transporte e alguns componentes do
proteossomo tem seus genes no complexo MHC). A síntese e organização das cadeias pesada e
beta2 microglobulina ocorre no retículo endoplasmático. No interior do retículo endoplasmático, a
cadeia pesada do MHC classe I, a beta2microglobulina e o peptídio formam um complexo estável
que é transportado à superfície da célula.
 
Processamento e apresentação do antígeno em células expressando MHC
classe II
16/03/2018 RESPOSTA AO ANTÍGENO: PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO - RESTRIÇÃO AO MHC E PAPEL DO TIMO
http://www.microbiologybook.org/Portuguese/immuno-port-chapter11.htm 2/4
Enquanto todas as células nucleadas expressam MHC classe I, apenas um limitado grupo de células
expressam MHC classe II, que inclui as células apresentadoras de antígenos (APC). As principais
APCs são macrófagos, células dendríticas (células de Langerhans), e células B, e a expressão de
moléculas de MHC classe II é tanto constitutiva como induzível, especialmente pelo interferon-gama
no caso dos macrófagos.
Como mostrado na Figura 2, proteínas exógenas incorporadas por endocitose são fragmentadas por
proteases em um endossomo. As cadeias alfa e beta do MHC classe II, junto com uma cadeia
invariante, são sintetizadas, montadas no retículo endoplasmático e transportadas através do
aparelho de Golgi e trans-Golgi para chegar no endossomo, onde a cadeia invariante é digerida, e os
fragmentos de peptídios da proteína exógena são capazes de se associar com moléculas de MHC
classe II, que finalmente são transportadas para a superfície da célula.
 Figura 2
 Via de apresentação de um antígeno
exógeno com restrição ao MHC
classe II
 
Outras informações sobre o processamento e apresentação de antígenos
a. Uma maneira de entender o desenvolvimento de duas vias diferentes é que cada
uma delas finalmente estimula a população de células T que é mais eficiente na
eliminação do antígeno.
Virus se replicam no interior de células nucleadas no citosol e produzem antígenos
endógenos que podem se associar com MHC classe I. Ao matar essas células
infectadas, células T citolíticas ajudam a controlar a propagação do virus.
Bacteria reside e se replica principalmente no ambiente extracelular. Ao ser
incorporada e fragmentada no interior de células como antígenos exógenos que podem
se associar com moléculas de MHC classe II, células auxiliares Th2 podem ser
ativadas para ajudar células B a fazerem anticorpos contra bactéria, o que limita o
crescimento desses organismos.
Algumas bactérias crescem intracelularmente no interior de vesículas de células como
macrófagos. Células T Th1 inflamatórias ajudam a ativar macrófagos para matar a
bactéria intracelular.
b. Fragmentos de proteínas próprias, assim como de não-próprias se associam com
moléculas de ambas as classes de MHC e são expressas na superfície da célula.
c. Quais fragmentos se ligam é uma função da natureza química da fenda para aquela
molécula de MHC específica.
 Figura 3
 Interações de Restrição do MHC ao
próprio de Th/APC.
 Figura 4
 CTLs virus-específicas de
camundongo de uma linhagem A ou
linhagem B lisam apenas células
alvo singeneicas infectadas com um
virus específico. As CTLs não lisam
células-alvo não infectadas e não
são aloreativas. Análises posteriores
mostraram que as CTLs e células
alvo devem ser provenientes de
animais que compartilhavam alelos
de MHC classe I para que o alvo
apresentasse antígenos virais às
CTLs.
RESTRIÇÃO DO MHC AO PRÓPRIO
Para que a célula T reconheça e responda a uma proteína antigênica estranha, ela deve reconhecer o MHC na
célula apresentadora como sendo MHC próprio. Isso é chamado restrição do MHC ao próprio. Células T auxiliares
reconhecem antígeno no contexto de MHC classe II próprio. Células T citolíticas reconhecemantígeno no contexto
de MHC classe I próprio. O processo pelo qual células T se tornam restritas ao reconhecimento de moléculas de
MHC próprias ocorre no timo.
Os sistemas experimentais que demonstram a restrição do MHC ao próprio para interações entre célula APC-T
auxiliar e para interações MHC classe I-célula T citotóxica são mostrados nas Figuras 3 e 4, respectivamente.
 
 Diferenças entre antígeno e
superantígeno. Peptídios antigênicos
são processados no interior da célula
e apresentados na superfície da
célula em associação com moléculas
do MHC classe II. Eles então
estimulam o receptor de célula T em
um linfócito. Superantígenos não são
processados mas eles se ligam à
proteína de MHC classe II e à cadeia
beta V do receptor de célula T. Um
dado superantígeno ativa uma classe
distinta de células T que expressam
uma certa cadeia beta V.
Obs.: No caso da interação MHC II-
TCR com um peptídio normalmente
processado, o reconhecimento do
peptídio na molécula de MHC requer
os segmentos do TCR V alfa, J alfa,
V beta, D beta e J beta. Tal interação
ocorre em baixa frequência. No caso
CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS
Os três tipos principais de células apresentadoras de antígenos são células dendríticas, macrófagos e células B,
embora outras células, que expressem moléculas de MHC classe II, (e.g., células epiteliais do timo) possam agir
como células apresentadoras de antígenos em alguns casos. Células dendríticas, que são encontradas na pele e
outros tecidos, ingerem antígenos por pinocitose e transportam antígenos para os linfonodos e baço. Nos
linfonodos e baço elas são encontrados predominantementemente nas áreas de células T. Células dendríticas são
as células apresentadoras de antígenos mais eficientes e podem apresentar antígenos a células não iniciadas
(virgens). Além disso, elas podem apresentar antígenos internalizados em associação com moléculas de MHC
classe I ou classe II (apresentação cruzada), embora a via predominante para antígenos internalizados é a via de
classe II. O segundo tipo de célula apresentadora de antígeno é o macrófago. Essas células ingerem antígenos por
fagocitose ou pinocitose. Macrófagos não são tão eficientes na apresentação de antígenos a células T não
iniciadas mas eles são muito bons na ativação de células T de memória. O terceito tipo de célula apresentadora de
antígeno é a célula B. Essas células se ligam ao antígeno via sua Ig de superfície e ingere antígenos por
pinocitose. Assim como macrófagos essas célula não são tão eficientes como as células dendríticas na
apresentação de antígeno a células T não iniciadas. Células B são muito eficientes na apresentação de antígeno a
células T de memória, especialmente quando a concentração de antígeno é baixa devido às Ig de superfície nas
células B se ligarem a antígenos com alta afinidade.
 
APRESENTAÇÃO DE SUPERANTÍGENOS
16/03/2018 RESPOSTA AO ANTÍGENO: PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO - RESTRIÇÃO AO MHC E PAPEL DO TIMO
http://www.microbiologybook.org/Portuguese/immuno-port-chapter11.htm 3/4
da interação MHC II-TCR com um
superantígeno não processado,
apenas uma dada região V beta é
reconhecida. Isso de fato ocorre com
uma frequência muito maior. 
Superantígenos são antígenos que ativam células T policlonalmente (ver aula sobre antígenos) para produzir
grandes quantidades de citocinas que podem ter efeitos patológicos. Esses antígenos devem ser apresentados às
células T em associação com moléculas de MHC classe II mas o antígeno não precisa ser processado. A figura 5
compara como antígenos convencionais e superantígenos são apresentados a células T. No caso de um
superantígeno a proteína intata se liga a moléculas do MHC classe II e a uma ou mais regiões Vβ do TCR. O
antígeno não é ligado à fenda de ligação ao peptídio da molécula de MHC ou à região de ligação ao antígeno do
TCR. Assim, qualquer célula T que usa uma Vβ particular no seu TCR será ativada por um superantígeno,
resultando na ativação de um grande número de células T. Cada superantígeno se ligará a um conjunto diferentes
de regiões Vβ.
 
  
 Células pretímicas entram no timo
rudimentar e proliferam como
grandes linfoblastos na sua região
subcapsular. Os linfoblastos replicam
resultando em um pool de células
que se diferenciam. Nesse estágio
as células se tornam CD8 e CD4
positivas mas a expressão é baixa.
Genes do TCR são também
rearranjados nessas células e os
produtos são também expressos na
superfície da célula em baixos níveis.
À medida que as células maturam,
elas movem para o cortex onde
aderem a células epiteliais corticais
que são longas e ramificadas,
fornecendo uma ampla superfície
para interação com outras células.
TCRs nas superfícies dos timócitos
interagem com as moléculas de
MHC nas células epiteliais
conduzindo à seleção positiva. As
células que não são selecionadas
são sujeitas a apoptose e são
fagocitadas pelos macrófagos. À
medida que os timócitos migram
avancando em direção ao cortex do
timo, a expressão de CD3, CD4,
CD8 e TCR aumenta. TCRs com
reatividade ao próprio são deletados
devido ao contato com
autoantígenos apresentados pelas
células dendríticas e macrófagos.
Isso conduz à seleção negativa.
Células que expressam CD4 ou CD8
aparecem e migram para a periferia
através de vasos especializados na
região cortico-medular.
PAPEL DO TIMO
Tanto células Th como Tc tem restrição do MHC ao próprio. Além disso, células T normalmente não reconhecem
antígenos próprios. Como são geradas células T com restrição do MHC ao próprio e por que não são produzidas
células T autorreativas? Rearranjos aleatórios VDJ nas células T poderiam gerar algumas células T que poderiam
reconhecer antígenos próprios. É papel do timo se certificar de que somente células T que chegam à periferia
tenham restrição do MHC ao próprio e que sejam incapazes de reagir com antígeno próprio. Células T funcionais
na periferia têm que reconhecer antígenos estranhos associados com MHC próprio, porque células APC ou células
alvo apresentam antígenos estranhos associados com MHC próprio. Entretanto, um indivíduo não precisa de
células T funcionais na periferia que reconheçam antígenos (próprios ou estranhos) associados com MHC não-
próprio. Um indivíduo especialmente não deseja células T funcionais na periferia que possam reconhecer
antígenos próprios associados com MHC próprio porque eles poderiam levar a danos em tecidos sadios, normais.
 
Como resultado de eventos de recombinação aleatória VDJ que ocorrem em células T imaturas no interior do timo,
TCRs de todas as especificidades são produzidos. Processos no timo determinam quais as especificidades de
TCR que serão mantidas. Há duas etapas sequenciais mostradas na Figura 6. Primeira, células T com a habilidade
de se ligar a moléculas de MHC próprias expressadas pelas células epitelias corticais do timo são mantidas. Isso é
conhecido como seleção positiva. Aqueles que não se ligam, entram em apoptose. Assim, células T com a
habilidade de se ligar a moléculas de MHC próprias associadas com moléculas próprias expressadas pelas
células epiteliais do timo, células dendríticas e macrófagos são mortas. Isso é conhecido como seleção negativa.
Aqueles que não se ligam são mantidos. Como resultado dessas duas etapas, células T tendo um TCR que
reconhece MHC próprio e antígeno estranho sobrevivem. Cada célua T que sobrevive a seleção positiva e
negativa no timo e é liberada na periferia mantém seu receptor de célula T (TCR) específico. 
 
Enquanto a seleção positiva e negativa está ocorrendo no timo as células T imaturas estão também expressando
antígenos CD4 ou CD8 nas suas superfícies. Inicialmente a célula pré-T que entra no timo é CD4-CD8-. No timo
ela se torna CD4+CD8+ e à medida que a seleção positiva e negativa se processa a célula se torna ou uma célula
CD4+ ou CD8+. O compromisso de se tornar células CD4+ ou CD8+ depende de qual seja a classe de moléculade MHC que a célula encontra. Se uma célula CD4+CD8+ é apresentada com uma molécula de classe I ela irá
regular negativamente CD4 e se tornará uma célula CD8+. Se a célula é apresentada com uma molécula de MHC
de classe II ela irá regular negativamente CD8 e se tornará uma célula CD4+ (Figura 7).
 
SELEÇÃO NEGATIVA NA PERIFERIA
A seleção positiva e negativa no timo não é um processo 100% eficiente. Além disso, nem todos os antígenos
próprios são expressados no timo. Assim, algumas células T autorreativas podem chegar à periferia. Assim,
existem mecanismos adicionais elaborados para eliminar células T autorreativas na periferia. Esses serão
discutidos na aula de tolerância.
 
Uma vez que células B não têm restrição ao MHC não há necessidade de seleção positiva de células B.
Entretanto, seleção negativa (i.e., eliminação de clones autorreativos) de células B é necessária. Isso ocorre
durante o desenvolvimento de célula B na medula óssea. Entretanto, seleção negativa de células B não é crítica
como no caso das células T uma vez que, na maioria das vezes, células B requerem a ajuda de célula T para se
tornarem ativadas. Assim, se uma célula B autorreativa chega à periferia ela não será ativada devido à falta da
ajuda da célula T.
 
 
 Figura 7
 Timócitos precursores CD4- CD8- se tornam células duplo positivas, expressando baixos níveis de cadeias alfa e beta do receptor de
célula T (TCR). Seleção positiva para a interação com moléculas de MHC-I ou MHC-II próprias ocorre no epitélio cortical. A maioria das
células não são selecionadas e entram em apoptose. As células que permanecem inteagem com MHC-I e perdem seus antígenos CD4
ou interagem com MHC-II e perdem seus antígenos CD8. Células autorreativas são então removidas como resultado de suas interações
com peptídios antigênicos próprios que são apresentados por células na junção corticomedular com a medula do timo.
16/03/2018 RESPOSTA AO ANTÍGENO: PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO - RESTRIÇÃO AO MHC E PAPEL DO TIMO
http://www.microbiologybook.org/Portuguese/immuno-port-chapter11.htm 4/4
 
 
 
 
 Voltar à Seção Imunologia do Microbiologia e Imunologia Online
Esta página foi modificada em 
 Página mantida por Richard Hunt
 
Por favor, relate quaisquer problemas para Richard Hunt