Introdução à Farmacocinética

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BASE PARA A TERAPÊUTICA
INTRODUÇÃO
DROGA: substância química, que em quantidades suficientes, possa agir sobre um organismo vivo, produzindo alterações. Essas alterações podem ser maléficas ou benéficas.
MEDICAMENTO: qualquer substância química empregada num organismo, visando-se efeitos benéficos. Todo medicamento é uma droga, porém nem toda droga é um medicamento.
FÁRMACO: sinônimo de droga e medicamento.
REMÉDIO: tudo aquilo que cura, alivia ou evita uma enfermidade. Abrange agentes químicos (medicamentos), e também agentes físicos (duchas, massagens).
Farmacocinética é o estudo do que o corpo faz com o fármaco.
Farmacodinâmica é o estudo do que o fármaco faz com corpo.
Compartimentos:
Intravascular – chamado de compartimento central.
Intersticial e intracelular – chamados de compartimentos periféricos.
Processos da farmacocinética:
Absorção, distribuição, biotransformação e excreção.
ABSORÇÃO
Vias de absorção:
Via Enteral – via oral, retal, ruminal.
Via Parenteral – intramuscular (IM), intravenosa (IV), subcutânea (SC), via intradermal, via intraperitoneal (IP), via intracardíaca, via intratecal, via epidural, via intra-articular.
Via transmucosas ou tópica – pour on (dorso), spot on (cernelha), via inalatória, via intramamária, oftálmica, vaginal.
Períodos:
- Latência.
- Hábil ou duração.
- Eliminação.
O fármaco precisa atravessar uma barreira celular para atingir a circulação, sendo por via enteral ou parenteral. Isso pode acontecer 3 de formas:
1 - Difusão passiva através da membrana das células.
OU
Transporte mediado por proteínas de superfície da membrana das células. Sendo:
2 - Difusão facilitada – um processo passivo, sem gasto de energia que acontece a favor do gradiente de concentração da substância.
3 - Transporte ativo – bombas movidas por ATP, com gasto de energia que independe do gradiente de concentração.
Para ambas, a molécula do fármaco precisa ser reconhecida por proteínas de superfície, mas isso raramente acontece.
Por isso a mais comum é a difusão passiva através da membrana das células.
Como isso ocorre?
A membrana das células é composta por uma bicamada lipídica, portanto o fármaco precisa ser lipofílico, ou seja, solúvel em meios lipídicos, e não hidrofílico (solúvel em água).
Porém a substância também não pode ser lipofílica/hidrofóbica demais, pois não se diluiria o mínimo necessário na água que banha a superfície dessas células para a absorção. Por isso chamamos o fármaco de lipofílico o bastante.
Toda membrana celular é polarizada, ou seja, possui um potencial elétrico de repouso e diferentes cargas em cada face. A face externa é positiva e a face interna é negativa.
A maioria dos fármacos é um ácido fraco ou uma base fraca podendo ser ionizada (com carga elétrica) ou não ionizada (sem carga ou neutra).
Os fármacos ionizados, positivos ou negativos tem dificuldade de atravessar a membrana, pois a polarização da membrana é uma barreira elétrica para a passagem do fármaco, a face positiva repele as moléculas negativas e a face negativa repele as moléculas positivas, por isso ela precisa ser NEUTRO (não ionizado).
O que define forma ionizada ou não ionizada?
O hidrogênio que se apresenta como H+ quando contém apenas com uma molécula de próton, também chamado de íon hidrogênio. 
Os ácidos são os doadores de prótons (hidrogênio).
As bases são receptores de prótons (Hidrogênio).
O que define se o fármaco é ácido ou básico é o pka da molécula do fármaco.
O que define se o meio de administração é ácido ou básico é o Ph desse meio.
Ph abaixo de 7 – doador de hidrogênio (prótons); ácido.
Ph acima de 7 – receptor de hidrogênio (prótons); básico.
Igualmente acontece com pka.
Os ácidos e bases fracas são substâncias polares pois quando colocadas em água se ionizam em substancias positivas e negativas.
Se o fármaco for um ácido qualquer há duas formas da molécula se apresentar:
 HA ↔ H+ + A-	 
No caso da forma ácida, a forma associada com o hidrogênio é neutra, e quando dissociada há a separação do íon positivo hidrogênio (próton) do íon negativo (ânion).
Se o fármaco for uma base qualquer:
BA+ ↔ A+ + B	 
No caso da forma básica, a forma associada com o hidrogênio é positiva (sinal de +), na forma dissociada a base fica neutra.
Via de regra os fármacos são ácidos fracos ou bases fracas, logo existem na forma ionizada e não ionizada no meio. Como vimos, a forma não ionizada do fármaco é mais apolar e mais fácil de ser difundida pela membrana plasmática, diferente da forma ionizada, que possui carga e uma polaridade elevada.
Ácido fraco – administrado no estômago. O fármaco ácido chega ao estomago e não consegue doar os prótons, pois o meio também é ácido, a forma neutra do fármaco (não ionizado) é melhor absorvida em meio ácido. Após passar pela célula, para chegar no sangue, que é um meio mais básico, o fármaco doa seu H+, ficando na sua forma dissociada e essa forma é carregada, por isso ele não pode voltar por onde veio. No meio ácido permanece como HA e no meio básico se desassocia, se transformando em um ânion.
Estes dois processos são chamados de sequestro iônico e aprisionamento iônico.
O contrário aconteceria com uma substância básica. Chegando no suco gástrico, receberia os prótons, e ficaria em sua forma carregada (BH+) por isso não seria bem absorvida no estômago, seria melhor absorvida no intestino, o que acontece também com os fármacos ácidos, pois a área de absorção do intestino é infinitamente maior que a do estômago, por isso qualquer coisa que acelere o esvaziamento gástrico aumenta a absorção da via oral. 
Outros exemplos de fármacos:
Polar – Hidrofílicas, tem afinidades por meios aquosos, não são bem absorvidos pela membrana das células.
Apolares – Não se dissolvem bem na água, sendo hidrofóbicos, lipofílicos, não apresentam dificuldade de ultrapassar as membranas celulares.
Biodisponibilidade
Significa a porcentagem do fármaco que será absorvida pelo organismo.
Quando o fármaco é administrado via intravenosa, dizemos que ele tem absorção total.
Pelas outras vias de administração isso varia. Por exemplo na via oral, ele é absorvido pelo intestino, cai na porta hepática, vai pro fígado, é biotransformado antes de ser distribuído no corpo. Mas neste caso a metabolização está ocorrendo antes que a absorção do fármaco se complete, o que pode interferir drasticamente no efeito, pois ao ser metabolizado pode ser inativado. Isso se chama efeito da primeira passagem hepática. Outra coisa que influencia é a velocidade de absorção.
Ou seja, a biodisponibilidade é a fração ativa do fármaco que chega na circulação sistêmica. 
Fonte da vídeo aula: https://www.youtube.com/watch?v=8Y6XjPcU1zY&t=874s
Vias de administração, tempo de absorção e quantidade do efeito.
A distribuição, metabolização e excreção acontecem quase ao mesmo tempo, pois a partir do momento que o fármaco entra no organismo ele já começa a ser metabolizado e eliminado enquanto é distribuído.
DISTRIBUIÇÃO
É o momento que o fármaco será levado aos outros tecidos do corpo acompanhando o fluxo sanguíneo.
Após a absorção, uma parte da substância é ligada a proteínas plasmáticas (principalmente a albumina). A parte que não se liga, chamada de fração livre, é a única que vai conseguir entrar nos tecidos, pois os capilares sanguíneos possuem fenestrações, onde só é permitida a passagem de micromoléculas, pois as macromoléculas (proteínas) são grandes demais e formam complexos altamente polares ao se ligarem com o fármacos, não sendo possível passar pelos capilares. Por isso a fração livre é responsável pelo efeito nos tecidos.
O fármaco passa por um processo chamado redistribuição, pois ele passa várias vezes do meio intravascular para o meio intersticial e do meio intersticial para o meio intracelular e é absorvido em pequenas porções até que fique em equilíbrio e ser totalmente eliminado. 
Variáveis que determinam a porcentagem plasmática que permanece dos fármacosligados as proteínas:
1 – Concentração do fármaco na forma livre.
Principais compartimentos
- plasma: 5% do Peso corpóreo
- Liq intersticial: 16%
- Liq intracelular: 35%
- Liq transceluler: 2%
- gordura
• Equilíbrio entre eles :
• Capacidade de atravessar membranas
• Ionização
• Lipossolubilidade ou hidrossolubilidade
2 – Perfusão tecidual
Orgão melhores perfundidos como cérebro, coração, pulmão, fígado são os que tem mais facilidade de absorção.
Médio perfundidos: músculos, pele, tecido adiposo.
Pouco/ nada perfundido: ossos.
Ex: Lipossolúvel – tecido adiposo e bem vascularizado.
3 – Afinidade do fármaco pelos sítios das proteínas e concentração plasmática das proteínas (Albumina, β-Globulina, Glicoproteína ácida).
Para que a substância seja eliminada, ela precisa ter uma concentração baixa o bastante no plasma, assim nenhuma molécula do fármaco permanece ligada a essas proteínas, sendo assim eliminado. A distribuição pode então ser dividida em duas fases distintas:
1ª fase seria o momento em que o fármaco é exposto aos órgãos mais irrigados, como fígado, cérebro e rins.
2ª fase é a exposição do fármaco aos outros lugares do corpo (mais lenta), responsável pela maior parte da distribuição do fármaco, já que compreende uma área muito maior como as vísceras, músculos, pele e tecido adiposo. 
Volume de Distribuição
Acúmulos teciduais: alguns fármacos podem se acumular em tecidos, ficando preso. Esses acúmulos podem prolongar o efeito sistêmico do fármaco, sendo um potencial tóxico, trazendo um efeito adverso. 
O segundo conceito é o volume de distribuição (perfusão tecidual), que compreende o espaço total disponível nos meios extravasculares (periféricos) para acomodar o fármaco no corpo, podendo variar conforme a idade avançada do paciente.
■ Acúmulo e estoque nos compartimentos orgânicos
• Afinidade por certas estruturas
• Ex. Iodo radioativo = tireóide
Tetraciclina = dentes
Barbitúricos = gordura
• Importante no cálculo da dose
• Buscar a concentração livre para ação
• Doses repetidas (saturação depósito), efeito tóxico.
Tempo de meia vida T½: tempo necessário para a concentração plasmática diminuir em 50%. Qualquer fármaco leva de 4 a 6 tempos de meia vida para ficar na corrente sanguínea e ser totalmente eliminado. Isso determina o intervalo entre as doses, ou seja, o tempo necessário para eliminar metade do fármaco do organismo.
Estima-se:
▪ Duração da ação após uma dose única
▪ Tempo necessário para atingir o equilíbrio
▪ Tempo necessário para a eliminação
▪ Frequência da dose
Metabolização / biotransformação 
Acontece principalmente no retículo endoplasmático liso do hepatócito (célula do fígado). No sistema enzimático do citocromo P450 (enzimas CYP). Essas enzimas são responsáveis pela metabolização de substâncias chamadas de xenobióticas, que são substâncias estranhas para os tecidos.
Elas possuem duas grandes funções; Transformar compostos apolares em polares, para serem eliminados. Transformar compostos ativos em metabólitos inativos para cessar a ação da substâncias no organismo.
Há também situações em que os metabólitos tóxicos são criados, também chamados de pró-fármacos, que entram em uma forma inativa no organismo e precisam ser ativados para que façam efeito. Ou seja, a biotransformação forma três tipos de metabólitos: ativo, inativo ou tóxico.
A metabolização ocorre em duas fases:
1ª O conjunto de proteínas do citocromo P450 tornam a molécula instável.
2ª No citosol do hepatócito, o metabólito irá sofrer conjugação, ficando estável novamente.
Após a biotransformação o fármaco fica menos lipossolúvel e mais polar, favorecendo a eliminação via renal. Para que isso ocorra, ele precisa ser mais hidrossolúvel.
Fármacos que não são lipossolúveis (são hidrossolúveis) passam pelo fígado para serem biotransformados.
A biotransformação ocorre através da oxidação+ (retira elétrons, molécula fica positiva – instabilidade) e redução- (dá elétrons, molécula fica negativa).
EXCREÇÃO
Depuração – eficácia do organismo de eliminar o fármaco. 
A depuração pode ser no rim (urina) ou no fígado, pela bilirrubina e eliminado nas fezes. Na glândula mamária, pelo leite ou via inalatória pelos gases expirados.
O problema é quando o fármaco fica sendo reabsorvido pelo intestino, chamado circulação entero hepática. 
Outra possibilidade de eliminação é diretamente nas fezes, pelo intestino, que acontece com a fração que não é absorvida pela administração da via oral.
O pulmão elimina fármacos que são gases ou são voláteis, e é o único órgão que tem a capacidade de eliminar compostos apolares.
Video aula: https://www.youtube.com/watch?v=gG3dmJOVmY4&t=23s
Excreção via renal
- filtração glomerular.
- secreção ativa.
- difusão passiva. 
Os fármacos que permanecem ligados às proteínas não conseguem passar pelo glomérulo, por isso somente uma parte do medicamento é filtrada e outra parte fica nos capilares peritubulares.
Os compostos apolares não são eliminados via renal, pois não interagem com a água (são hidrofóbicos). Para serem eliminados precisam ser hidrossolúveis e estarem na forma ionizada, pois na forma não ionizada o fármaco fica sendo reabsorvido pelo organismo.
Animais de urina com ph ácido -> carnívoros.
Animais de urina com ph básico -> herbívoros.
Portanto, animais com urina ácida eliminam mais facilmente fármacos na forma básica, pois estará mais ionizado, ou seja menos reabsorvível.
Animais com urina básica eliminam ácidos mais facilmente (sempre ao contrário).
Excreção via hepática (bile)
Eliminação de fármacos:
Lipossolúveis
Grande peso molecular (moléculas grandes)
Hidrossolúveis não suficientes para serem eliminados pela urina.
Excreção via Glândula mamária
O leite tem ph levemente ácido (6,8), portanto elimina mais facilmente substanciâs de ph ácido (ionizadas) e substâncias apolares. 
Excreção via Inalatória
Fármacos que não sofreram biotransformação.
Administrados pela vila inalatória também saem por lá sem ter sua forma alterada.
Ex: anestesia inalatória.