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A superfície Celular. Organização Molecular, Funções e diferenciações Universidade Federal da Bahia Profa. Msc . Emanuel le Santos Estrutura da membrana plasmática • Consiste de lipídeos e proteínas. • A estrutura fundamental é a bicamada lipídica. • As proteínas inseridas na bicamada lipídica exercem funções específicas: ◦ Transporte celular ◦ Reconhecimento entre células ◦ Sinalização http://www.sigmaaldrich.com/life-science Estrutura dos fosfolipídeos de membrana Anfipática Lipídeos da membrana plasmática • A MP de todos os animais é constituída de 4 tipos de fosfolipídeos: • Fosfatidilcolina • Esfingomielina • Fosfatidiletanolamina • Fosfatidilserina • São distribuídos assimetricamente entre as duas camadas da membrana Glicolipídios e colesterol Glicolipídios são encontrados na membrana mais externa, com sua fração carboidrato exposta. 2% do conteúdo celular. Colesterol: constituinte mais importante da membrana, presente na mesma proporção que os fosfolipídios. Afeta a fluidez da membrana. Membranas das bactérias Membranas duplas e simples • As células possuem membrana plasmática fosfolipídica formada por bicamada • Possuem membranas internas, que formam compartimentos isolados: organelas • Algumas organelas possuem membrana dupla outras não: Peroxissomos Papel importante na oxidação de ácidos graxos para obtenção de energia. Membrana única Mitocôndria Organela na qual ocorre síntese de ATP. Membrana dupla. Proteínas de membrana • 50% do conteúdo celular é lipídico, os outros 50% são constituídos de proteínas. • Lipídeos tem função principalmente estrutural. • Proteínas tem função de carregadoras. • Modelo do mosaico fluido: as membranas são fluidos bidirecionais. • Proteínas estão inseridas na bicamada lipídica e podem se movimentar livremente: • periféricas • e integrais Proteínas de Membrana Proteínas Periféricas • São definidas como proteínas que se dissociam da membrana após tratamento com reagentes polares como soluções de pH extremo ou de alta concentração salina. • Uma vez removidas da membrana as proteínas periféricas são solúveis em água. Solubilização de Proteínas Integrais É feita com detergentes, os quais também tem natureza anfipática Estrutura de Proteína Transmembrana de bactéria Centro de reação fotossintético de bactéria Proteínas de Junção Celular Família Ligantes Reconhecidos Junções celulares estáveis Selectinas Carboidratos Não Integrinas Matriz Extracelular Adesões focais e Hemidesmossomos Superfamília das Ig Integrinas não Caderinas Interações Homofílicas Junções aderentes e desmossomos Junções entre Células e Matriz Extracelular integrinas ADESÃO FOCAL HEMIDESMOSSOMO Selectinas: adesão inicial entre leucócitos e cels. endoteliais. Segue adesão mais estável entre integrinas, na superfície dos leucócitos e moléculas de adesão intracelular (ICAMs). Membros da família das Ig, expressas na superfície das células endoteliais Junções transientes célula-célula Junções estáveis mediadas por caderinas Junções aderentes ou junções de adesão Desmossomos Além das junções de adesão e desmossomos encontradas entre células, 2 outras junções são encontradas em células animais: JUNÇÃO COMPACTA e JUNÇÃO TIPO FENDA (GAP) Importante papel nas células endoteliais, separando parte basal e apical, com funções diferentes As junções tipo fenda são formadas por proteínas transmembrana (pelo menos 13 diferentes). Seis conexinas se arranjam para formar para formar cilindro com uma abertuta de poro aquático, Ocludinas e Claudinas Junções Tipo Fenda (GAP Junctions) Tipos de junções celulares É essencial conhecer: ◦ Mecanismos pelos quais as moléculas atravessam as membranas ◦ Propriedades físico-químicas: ◦ tamanho ◦ estrutura (conformação) ◦ solubilidade em meios aquosos e lipídicos. A absorção, a biotransformação e a eliminação de fármacos envolvem a sua passagem através das membranas celulares. Princípio do transporte transmembrânico Tamanho molecular: A maioria das drogas, com exclusão dos peptídeos, tem peso molecular da ordem de 300KDa. Solubilidade da drogas: ◦ A solubilidade nos lipídios e na água (polaridade) =Solubilidade relativa ◦ Determina se é mais propensa a ficar na fase aquosa ou a difundir-se na fase gordurosa da membrana celular. insulina Óxido nitroso (Gás anestésico) 44 KDa Etanol 46KDa Tubocurarina (relaxante muscular) 700 KDa Insulina 60KDa Transporte passivo e ativo Difusão Passiva Mecanismos mais simples de passagem de moléculas pela membrana. Moléculas se difundem através dos lipídeos da membrana. Não há envolvimento de proteínas A favor do gradiente de concentração. Processo não seletivo Difusão facilitada À favor do gradiente de concentração Sem fonte externa de energia Mediado por proteínas Moléculas não entram em contato com camada hidrofóbica da membrana Dois tipos de proteínas • Proteínas carregadoras: açúcares, aminoácidos, nucleosídeos Estrutura do transportador de glicose Difusão facilitada • Proteínas de canal: Sítio de ligação da glicose varia de acordo com a conformação da proteína Aquaporine: canal de água na célula Foi pela descoberta das aquaporines, os canais moleculares que regulam o transporte de água através das membranas, que Dr. Agre ganhou o prêmio Nobel de Química em 2003. Aquaporines: São conhecidas como canais de água e tem natureza proteica. Seletivamente conduzem moléculas de água para dentro e fora da célula Previnem a entrada de íons e outros solutos. Existem alguns exemplos de doenças causadas por mutações no gene da aquaporine: Mutação no gene aquaporine-2 causam a doença hereditária diabetes insipidus em humanos Em camundongo o gene aquaporine-0 inativado causa catarata. Mutações no gene aquaporine-1: pessoas apresentam deficiência em armazenar água qd deprivados de seu consumo. Canais iônicos Acionados por gradiente iônico Formam poros na membrana, permitindo passagem de moléculas pequenas, específicas. Não estão abertos sempre portões acionados por ligantes (neurotransmissores) ou voltagem. São os mais caracterizados. Especialmente em nervos e músculos Permitem passagem de Na+, K+, Ca2+ e Cl- Canais iônicos Na+ e K+ são os íons envolvidos no impulso nervoso. Na+ é bombeado para fora da célula e K+ para dentro. [Na+]>fora e [K+ ]> dentro. A membrana em repouso é mais permeável ao K+ (contém canais de K+) Fluxo de K+ por estes canais mantém potencial de repouso da membrana 60 mV Canal ativado por ligantes Sinalização por neurotransmissores liberados na sinapse Impulso nervoso sinaliza para fusão de vesículas com a MP, liberando neurotransmissores Se ligam a receptores e abrem canais acionados por ligantes na MP Difusão passiva de moléculas endógenas e fármacos Substâncias hidrossolúveis: ◦ Depende do PM da substância. ◦ Canais aquosos da membrana celular restringem moléculas maiores que 150KDa ◦ Consistem em vias através das proteínas. ◦ Não é o principal mecanismo de transporte de drogas. Substâncias lipossolúveis ◦ Principal mecanismo de transporte dos fármacos. ◦ A velocidade de difusão depende dos seguintes fatores: ◦ Concentração da droga ◦ Coeficiente de partição óleo/água ◦ Concentração de prótons (pH) ◦ Área para difusão da droga Outros mecanismos Transporte ativo • Realizado principalmente por enzimas transmembranares, denominadas ATPases. • Causa desequilíbrio nas concentrações iônicase moleculares extra e intracelular, contra a tendência normal. • Ocorre entre membranas neuronais, células tubulares renais e hepatócitos. • Características: • Seletividade • Inibição competitiva • Demanda de energia • Movimento contra um gradiente eletroquímico Transporte Ativo: O bombeamento de potássio (K+) para dentro e sódio (Na+) para fora da célula estabelece uma concentração contrária ao fluxo normal. Sendo esse mecanismo de fundamental importância para o metabolismo da célula. Bomba de Sódio Potássio A bomba de sódio Potássio (Na+-K+ ATPase) é um exemplo de transporte ativo no qual dois íons são transportados ao mesmo tempo em direções opostas pelo mesmo mecanismo. Bomba de Sódio Potássio Estrutura de um transportador ABC Maior família de transportadores de membrana Presentes em procariotos e eucariotos Transporte ativo dirigido por gradiente iônico Moléculas são transportadas contra gradiente de concentração usando a energia derivada do transporte de outra molécula, a favor do gradiente. Pinocitose e Fagocitose Podem ocorrer para alguns medicamentos, principalmente se forem de alto peso molecular. ◦ Fagocitose – ingestão de grandes partículas (parasitas, bactérias, células prejudiciais, danificadas ou mortas, restos celulares). Dependendo do tipo celular é uma forma de alimentação (nos protozoários) ou uma forma de limpeza e proteção (nos macrófagos, neutrófilos e células dendríticas). ◦ Pinocitose – Ingestão de vesículas extremamente pequenas, contendo líquido extracelular. pinocitose fagocitose Endocitose Mediada por Receptor. Ilustrado para o complexo carregador de colesterol, a lipo-proteína de baixa densidade (LDL): (1) LDL se liga a um receptor específico, o receptor de LDL; (2) este complexo forma invaginações para formar uma vesícula; (3) após a separação de seu receptor, a vesícula contendo LDL se funde à um lisossomo, levando à degradação do LDL e liberação do colesterol. Veículos de distribuição de drogas Nanocápsulas – Constituídas de diferentes tipos de polímeros, capazes de direcionar este veículo para um local mais específico do corpo. Mais econômico, usa doses menores dos princípios ativos. ◦ As cápsulas permitem a liberação controlada dos fármacos. ◦ Doses nunca têm picos e é possível administrar doses terapêuticas por um período longo. O número de doses usadas e os efeitos colaterais serão menores. Lipossomas – Proporciona a encapsulação de substâncias ativas hidrofílicas e lipofílicas. Glicocalix
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