Sebenta farmaceutica 1

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QUÍMICA FARMACÊUTICA I 
 
(Apontamentos Teóricos 2007/2008) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Elaborado por: 
Pedro Brandão (2º Ano) 
 1 
QUÍMICA FARMACÊUTICA: DAS MOLÉCULAS AOS 
FÁRMACOS 
 
A Química Farmacêutica é uma ciência independente que se relaciona 
intimamente com outras disciplinas, tratando-se portanto de uma ciência multi-, inter- e 
transdisciplinar. 
 
 
Química farmacêutica está relacionada com as seguintes áreas: 
- Química, instrumentação, biologia celular, genética, biotecnologia, informática, 
bioquímica, fisiologia, biologia molecular, proteómica, farmacologia. 
 
 
 
Definição: 
 
Área cientifica multidisciplinar que, tendo como base a química, estuda as 
substancias biologicamente activas, o seu isolamento, invenção, descoberta, desenho, 
identificação, preocupa-se em compreender a sua interacção com o mundo biológico a 
nível molecular, o seu metabolismo, o estabelecimento de relações estrutura-
actividade e contribui para a sua utilização segura ao serviço do Homem, utilizando 
para o efeito princípios orgânicos químicos e físicos, a análise farmacêutica e a 
síntese química. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Paul Ehrlich postula a existência de quimiorreceptores e refere a “bala mágica” 
(composto direccionado apenas e só para um receptor). 
 
 
Da molécula ao fármaco há 3 fases essenciais: 
I. Descoberta 
II. Desenho 
III. Desenvolvimento 
 
 
 
Moléculas naturais 
ou sintéticas 
“Moléculas úteis” 
biologicamente activas 
 
Aquelas que intervêm com a vida dos 
seres vivos, não fazendo parte da 
nutrição. 
- Poluentes 
- Pesticidas 
- Semioquímicos 
- Nutracêuticos 
- Fármacos 
 2 
Há 3 grandes períodos históricos na evolução deste tipo de ciência: 
 
1. Até meados do séc. XX 
- antes do séc. XIX: ervas e poções 
- a partir de meados do séc. XIX: isolamento e purificação de substâncias 
naturais activas 
- elucidação de estruturas activas 
- síntese de análogos 
- nada se sabia sobre mecanismo de acção em termos moleculares. 
 
2. 1950 – 1980 
 - menor contributo do acaso/sorte e maior racionalização 
 - cooperação entre químicos e biólogos 
 - maior preocupação em saber o que se passa a nível molecular 
 - a investigação sobre fármacos incide no composto Líder – o principio activo 
isolado – o qual é modificado quimicamente até poder ser utilizado como fármaco 
 - metodologia: tentativa-erro. 
 
 
Velho Paradigma (Fisiológico) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3. 1980 até à actualidade 
 - Estudo dos alvos terapêuticos (macromoléculas geralmente) 
 Ex: receptores, enzimas, hormonas e factores, canais iónicos, 
receptores nucleares, ácidos nucleicos. 
 - Química computacional e combinatória 
 - Rastreio massivo 
 
 
 Novo Paradigma (Reducionista ou baseado no alvo) 
 
 A capacidade de identificar/validar um grande nº de alvos, de rastreio massivo 
e automatização do processo de descoberta de novos fármacos, bem como a 
possibilidade de formular requisitos simples e claros sobre a estrutura das moléculas 
capazes de interagir com determinado alvo terapêutico, conduz a uma Selectividade, 
maior potência e diminuição/eliminação dos efeitos laterais dos fármacos. 
 Ex: Inibidores da COX2 (anti-inflamatórios) - Celecoxib 
 Inibidores selectivos da recaptação de serotonina (antidepressivos) – 
Fluoxetina 
 Inibidores da acetilcolinesterase (Alzheimer) – Donepezilo 
 Inibidores da Cinase da tirosina (anticancerígenos) – Imatinib 
 
 
 A produção de novos fármacos baseada neste novo paradigma, conduziu a 
uma diminuição no número de fármacos realmente inovadores: os fármacos que 
surgem actualmente não têm nenhuma “novidade terapêutica”, são apenas fármacos 
Substância Modelo animal da doença Efeito 
Optimização Molecular 
 3 
com o mesmo modo, ou semelhante, de tratar uma doença (esta envolve um conjunto 
de mecanismos bioquímicos interdependentes, e este paradigma ao “dissociar-se” da 
fisiologia, falha!) 
 
 Fármacos como Aspirina, Ibuprofeno, Cimetidina, Fluticasona e Budenosida 
não seriam descobertos pela aplicação do novo paradigma. 
 
 
 Assim, há 2 abordagens na descoberta de fármacos: 
 - Baseada no alvo: desenvolve molécula que afecta determinado alvo ou 
mecanismo. 
 - Baseada na função fisiológica: desenvolve molécula que produz um 
determinado efeito biológico, independentemente do mecanismo de acção. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Caso: Malária (pela técnica do alvo) 
 
 - em glóbulos vermelhos. 
 - produção de hematina mata o parasita; contudo este tem um mecanismo de 
destoxificação que consiste em polimerizar a hematina, formando a hemozoína 
(junção de dímeros). 
- fármacos com actividade anti-malárica podem actuar a nível desta 
polimerização (receptores putativos complementares ao potencial electrostático). 
 - as xantonas apresentam este tipo de complementaridade. 
 
 
 A História da quase totalidade dos fármacos começa com a identificação de 
uma substância dotada de actividade biológica, mas que não pode ser usada como 
fármaco – HIT (“Substância Activa”). 
 
 
1. Descoberta 
 - encontrar hits 
 - gerar lideres a partir de hits. 
 
2. Desenho 
 - optimizar hits até obter candidatos a fármacos (melhorar farmacocinética e 
farmacodinâmica) 
 
3. Desenvolvimento 
 - transformar um fármaco candidato num fármaco viável clinicamente (ensaios 
clínicos, regulamentação) 
 
 
A transformação de Hit a fármaco, passando pelos líderes é um processo “afunilado”. 
Substância 
Substância 
Alvo/Mecanismo 
Função fisiológica 
Interacção especifica 
Selectividade 
Normalização da função 
EFICÁCIA 
TERAPÊUTICA 
 4 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
HIT seleccionado: 
 
 Estrutura molecular com potencial para ser optimizado (estrutura confirmada, 
potência e selectividade adequadas, fiabilidade farmacocinética). 
 São eliminados HITs com aspectos estruturais proibidos (grupos reactivos ou 
moléculas que apresentem toxicidade) ou HITs pouco específicos para um alvo (HITs 
promíscuos). 
 
 
“Drug-Like” HIT: 
 
 Conceito que tem de acompanhar todo o processo evolutivo de criação de um 
fármaco, depende da via de administração e dos descritores utilizados na sua 
avaliação. 
 Há 32 esqueletos-base para a quase totalidade dos fármacos e cerca de 20 a 
30 grupos laterais diferentes. 
 É uma estrutura com características biológicas (ADMET) e físico-químicas 
(solubilidade, estabilidade) consistentes com a eficácia clínica. 
 “Druglikeness” corresponde a um conjunto de propriedades comuns a uma 
dada classe de fármacos (presença ou ausência de certos grupos estruturais e 
funcionais; características bio-físico-químicas numa dada gama de valores). 
 
 5 
Regra de 5 de Lepinski 
 
- para fármacos administrados por via oral (90%) 
 - PM < 500 
 - Log P < 5 
 - dadores de ligações de H < 5 
 - aceitadores de ligações de H < 10 
- se uma molécula falhar um destes pressupostos é pouco provável ter a actividade 
desejada em administração oral (o aspecto negativo da regra é que pode levar a uma 
eliminação precoce de moléculas cuja capacidade terapêutica podia ser muito 
importante) 
 
 
Optimização de Farmacodinâmica e Farmacocinética: 
 
Optimização 
 - A: construção de análogos estruturais; 
 - B: avaliação da actividade; 
 - C: determinação de parâmetros bio-físico-químicos. 
 
A, B e C ocorrem quer na passagem de Hit a Líder, quer na passagem de Líder 
a Candidato. 
 
 
 A optimização é multidimensional: os diferentes parâmetros para melhorar a 
molécula são executados simultaneamente, e não um a um. Assim, com a 
optimização, à medidaque a toxicidade e os efeitos laterais vão diminuindo, a 
selectividade, afinidade, potência e características de ADMET vão melhorando. 
 
 
A. Optimização da farmacodinâmica (interacção com o alvo) 
 - estabelecimento de relações estrutura-actividade 
 - identificação do farmacóforo 
 - síntese de análogos (estratégias de modificação estrutural clássicas, 
bioisósteros, “desenho de fármacos baseado na estrutura”, modelização molecular, 
RMN). 
 
 
 6 
B. Optimização da farmacocinética (acesso ao alvo) 
 - melhorar a absorção (modificar polaridade e/ou pKa) 
 - inibir ou promover o metabolismo 
 - aumentar a selectividade 
 - utilizar pró-fármacos 
 - associar fármacos 
 - utilizar substâncias endógenas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 7 
QUÍMICA MEDICINAL 
 
 A Química Medicinal está relacionada com a invenção, descoberta, design, 
identificação e preparação de compostos biologicamente activos, assim como com o 
estudo do seu metabolismo, interpretação do seu modo de acção a nível molecular e o 
estudo da relação estrutura-actividade. 
 
 
Fármaco: 
 Fármaco é uma substância pura, quimicamente definida, extraída de fonte 
natural ou obtida por síntese dotada de actividade biológica e que poderá ser 
aproveitada pelos seus efeitos terapêuticos. 
 
 
Medicamento: 
 Medicamento é toda a substância (ou mistura) fabricada, vendida, posta à 
venda ou recomendada para tratamento, alívio, prevenção de sintomas ou diagnóstico 
de uma enfermidade ou estado físico anormal e para o estabelecimento, correcção ou 
modificação de funções orgânicas no Homem ou em animais. 
 
 
Desenvolvimento de um fármaco: 
1. Descoberta de uma nova molécula líder; ensaios in vitro (tenta recriar condições in 
vivo) 
2. Ensaios em animais 
3. Ensaios clínicos (Fase 1: segurança e farmacocinética; Fase 2: dose-efeito; Fase 3: 
eficácia comparada (placebo/produto de referencia)) 
4. Comercialização (Fase 4: farmacovigilância e fármaco-epidemiologia) 
5. Patente 
 
Todo este processo pode demorar entre 10 a 17 anos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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O que se passa a nível celular e molecular? 
 
 
Comunicação Intercelular 
 
 Comunicação química: Pequenas moléculas/Iões + Macromoléculas 
 
 Quando esta comunicação química é alterada, pode conduzir a estados 
patológicos, que conduz à necessidade de definir os alvos a atingir para corrigir/curar 
essa patologia. 
 
ALVOS 
 
 
A nível estrutural: 
 
1 . Receptores: 
 - de membrana 
 - intracelulares 
 - nucleares 
 Não envolvem reacção química: o mensageiro liga-se ao local activo, há 
alteração conformacional do receptor e a mensagem é passada, sendo que o receptor 
saí deixando o receptor intacto. 
 
2. Enzimas 
 Envolvem reacção química. 
 
3. Canais Iónicos 
 Podem formar poros hidrofílicos e funcionar como alvos para anestésicos 
locais. 
 9 
4. Transportadores 
 São muito usados como alvos de antidepressivos, porque bloqueando o 
transportador que recoloca os neurotransmissores no neurónio pré-sináptico, vamos 
conseguir aumentar a concentração destes na fenda sináptica. 
 A Glicoproteína P (Pgp) é uma bomba de efluxo para retirar compostos tóxicos 
(e por vezes fármacos) do interior da célula pelo que o seu bloqueio é útil como 
anticancerígenos. 
 
5. Ácidos Nucleícos 
 (Doxorrubicina e Daunorrubicina, derivados da Idarubicina) 
 
6. Mitocôndrias. 
 Ainda não é muito usado como alvo, mas poderá ser muito útil no tratamentos 
de doenças tumorais, neurodegenerativas e prevenção de cardiopatias. 
 
 
A nível molecular: 
 
1. Proteínas 
 - Receptores 
 - Enzimas 
 - Transportadores 
 - Estruturais (tubulina) – a tubulina é um dos constituintes do citoesqueleto, 
constituído por microtúbulos; em situações tumorais ou neurodegenerativas há 
problemas na tubulina, pelo que está pode ser um alvo (Taxol estabiliza microtúbulos e 
há morte celular – anticancerígeno; Vinblastina destabiliza os microtubulos e destrói 
células tumorais) 
 
2. Lípidos 
 Alvos para anestésicos gerais. 
 
3. Carbo-hidratos 
 Glicoproteínas/Glicolípidos = Glicoconjugados 
 Funcionam como etiquetas à superfície da membrana, porque permitem o 
reconhecimento. 
 
4. Ácidos Nucleícos 
 No Homem, fármacos que actuam no DNA enquanto agentes antitumorais; em 
bactérias fluoriquinolonas formam complexos com o DNA e topoisomerase. 
 
 10 
RECONHECIMENTO MOLECULAR 
 
 
 
Pequenas moléculas: 
 - substrato 
 - ligandos 
 - fármacos 
 
 Para que o reconhecimento molecular seja eficaz, tem de haver 
complementaridade de: 
 - Forma 
 - Tamanho 
 - Características electrostáticas 
 
 Quando o receptor é uma molécula quiral, e a pequena molécula se trata de 
uma mistura de dois enantiómeros, apenas um destes se liga ao receptor. 
 
 
Tipos de interacções: 
 
1. Electrostáticas 
 - ião-ião 
 - ião-dipolo 
 - dipolo-dipolo 
 
2. Ligações de H (dipolo-dipolo) 
 
3. Hidrofóbicas 
 - entre duas cadeias apolares ou dois aromáticos. 
 - induzem dipolos instantâneos. 
 
 11 
4. Complexos de transferência de carga 
 - empilhamento ∏. 
 - depende dos substituintes (NO2 – retirador de densidade electrónica; CH3 – 
dador) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 - no empilhamento aresta-face o electrão do H é puxado pelo sistema ∏ do 
outro anel. 
 
 
Interacções não covalentes: 
 
 - As superfícies moleculares têm de estar próximas, dependendo as ligações 
da distância. 
 - Interacções fracas 
 - Efeitos resultantes são reversíveis e a acção é limitada no tempo 
 - em estimulantes do SNC. 
 
 
Interacções covalentes: 
 
 - Estabelecem-se com DNA ou algumas enzimas 
 - Ligações muito fortes 
 - Formação de complexo muito estável 
 - em anticancerígenos e fármacos suicidas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 12 
Mudanças Conformacionais 
 
 Estas mudanças conformacionais são importantes para que a macromolécula 
ou a pequena molécula adquiram a conformação bioactiva. 
 
 Por exemplo, a progesterona encontra-se na conformação bioactiva quando 
está em conformação de “meia-cadeira”. 
 
 
Fármacos: 
 
 Fundamentalmente não são mais do que pequenas moléculas que modulam 
patologias por ligação a proteínas alvo e nesse local alteram o comportamento destas 
(por ex: agonistas, antagonistas). A proteína pode ser do organismo humano ou de um 
organismo invasor. 
 
 
HIT: 
 
 Estrutura não optimizada obtida a partir de um processo de screening numa 
proteína alvo. Os compostos sujeitos ao screening podem ser de origem natural ou 
sintética. 
 - Ensaios “clássicos”; 
 - Screening de alta eficiência (High-Throughput Screening=HTS) 
 
 Geralmente, o HIT ideal é aquele que consiste num ligando com uma ligação 
não covalente, reversível, com alta afinidade e que depois poderá ser convertido num 
bom líder, com grande probabilidade de optimização. 
 
 
LÍDER: 
 
 Estrutura geralmente derivada de um HIT e, embora continue sem ser 
optimizada, possui características apropriadas para ser percursor de um fármaco. 
 - Estrutura química definida; 
 - Actividade biológica/farmacológica pretendida – pode apresentar 
características indesejáveis (toxicidade, insolubilidade, problemas metabólicos) pelo 
que se efectuam modificações sintéticas, fazendo-se assim a optimização do 
composto Líder. 
 Descoberta de um composto líder: identificação de novas entidades químicas 
que, por subsequentes modificações químicas, podem ser transformados em 
fármacos. 
 
 
Assim, para se obter um fármaco: 
 
 - Extracção de compostos; 
 - Identificação; 
 - Ensaios in vitro; 
 - Selecção do HIT; 
 - Maior variedade estrutural; 
 - Determinação da REA (relação estrutura-actividade); 
 - O HIT tem de ser optimizado para chegar ao Líder (“filtros”); 
 - O Líder (que geralmente parte do HIT)ainda tem de ser optimizado para 
chegar a fármaco 
 13 
O Ácido Salicílico 
 
 É um exemplo de um bom líder que é um mau fármaco, porque apresenta um 
mau sabor e é tóxico para a mucosa gástrica. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Percurso de um fármaco no organismo 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Absorção – passagem do local de administração para a corrente sanguínea 
(etapa inexistente em administração endovenosa). 
 Tecido terapêutico = Local de acção terapêutica. 
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 Metabolização e Eliminação – após exercerem a sua actividade ou durante a 
distribuição (a última etapa não é obrigatória). 
 
 No caso dos pró-fármacos, a metabolização ocorre antes do efeito terapêutico 
pretendido. 
 
 O fígado é o principal órgão de metabolização. É nele que ocorre o efeito de 
primeira passagem, que consiste na metabolização dos fármacos antes de estes se 
dirigirem para locais alvo. 
 
 
 
 
Existem duas fases: 
 
1. Fase farmacocinética: Absorção, distribuição, biotransformação e eliminação; 
2. Fase farmacodinâmica: Formação do complexo fármaco-receptor. 
 
A intensidade da resposta biológica depende da: 
 - concentração do fármaco; 
 - afinidade do fármaco para o receptor. 
 
Esta afinidade é expressa pela constante de dissociação KD. 
 
 
 
 
 
 
 15 
 Quanto menor for o valor de KD maior será a afinidade do fármaco para o 
receptor e maior a concentração do complexo F-R. Está relacionado com a Potência 
do fármaco. 
 
Factores que influenciam a acção dos fármacos: 
 - via de administração 
 - modo de administração 
 - período de latência (intervalo de tempo entre administração e efeito 
terapêutico). 
 
 
Fármaco Ideal 
 
 Implica o equilíbrio entre as propriedades bio-físico-químicas para o composto 
atingir o local de acção no organismo, a uma dada concentração, durante uma 
duração de acção necessária e com uma janela de segurança adequada para dar a 
resposta terapêutica esperada. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 16 
FACTORES QUE INFLUENCIAM A ACTIVIDADE DE FÁRMACOS 
 
 
 Influenciam a forma de interacção com o receptor (Fase Farmacodinâmica), 
ADME, biodisponibilidade – proporção da dose do fármaco que efectivamente atinge a 
corrente sanguínea (fala-se sobretudo na via oral, embora exista em todas as vias 
excepto endovenosa) – e tempo de vida no organismo (Fase Farmacocinética) 
 
 
1. Propriedade Físico-Químicas 
 
1.1. Solubilidade (Lipofilicidade; Hidrofobicidade) 
 O organismo humano possui meios aquosos e meios não aquosos 
(membranas), pelo que os fármacos têm de conseguir dispersar-se em ambos os tipos 
de meios. Isto exige uma espécie de “equilíbrio” entre lipofilicidade e hidrofilicidade. 
 
Hidrofilicidade: 
 É a tendência que um determinado composto exibe para ser solvatado pela 
água (relaciona-se com ligações de H e ião-dipolo) 
 
Hidrofobicidade: 
 Traduz-se pela associação de grupos ou moléculas não polares num ambiente 
aquoso e que surge na tendência exibida pela água para excluir moléculas não 
polares. 
 
Lipofilicidade: 
 Representa a afinidade de uma molécula ou porção dela para um ambiente 
lipofilico. É habitualmente medida pelo seu comportamento de distribuição num 
sistema bifásico, seja líquido-líquido (ex: coeficiente de partilha em 1-octanol/água) ou 
sólido-líquido (ex: retenção em HPLC ou num sistema de TLC). 
 
 
Coeficiente de partilha (P) 
 
P = [fármaco] óleo / [fármaco] água 
 
- é difícil fazer in vivo 
- realiza-se em ampolas (in vitro: n-octanol / tampão fosfato pH 7,4) 
 
- Solubilidade (Lipofilicidade): 
Log P = log [fármaco] óleo / [fármaco] água 
 
1.2. Coeficiente de Ionização (pH, pKa) 
- Maior parte dos fármacos são ácidos fracos ou bases fracas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 17 
- Apenas a forma não ionizada (sem carga) é que consegue atravessar as 
membranas, já que a forma ionizada é solvatada pela água. 
- Grande parte dos fármacos contém grupos amina. 
- Forma ionizada facilita a distribuição em meio aquoso, bem como as interacções. 
 
 
A pH fisiológico 7,4: 
 
- Os fármacos ácidos encontram-se sobretudo na forma aniónica. 
 
 
 
- Os fármacos básicos encontram-se sobretudo na forma catiónica. 
 
 
 
 
 
 
 
O grau de dissociação é expresso pelo pKa: 
 
pKa = pH + log [RCOOH] / [RCOO-] 
 
pKa = pH + log [RNH3+] / [RNH2] 
 
 
A constante de ionização afecta: 
 - a Farmacocinética: as formas ionizadas geralmente não atravessam as 
barreiras lipídicas. 
 - a Farmacodinâmica: se os fármacos interagem com o receptor na forma 
ionizada, o pKa e o pH afectam a sua actividade. 
 
 
2. Topografia e Estereoquímica dos Fármacos 
 
2.1. Isomeria Conformacional 
 Um fármaco pode possuir uma grande variedade de confórmoros e o receptor 
apenas ligar-se a um deles (conformação bioactiva). 
 
2.2. Isomeria Geométrica 
 Dietilestilbestrol (Honvan®) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 18 
2.3. Quiralidade 
 Nos mamíferos, os aminoácidos que constituem os alvos são constituídos por 
L-aa (quirais) pelo que podem actuar de forma diferente ou até mesmo discriminar 
certos enantiómeros → Enantiosselectividade. Esta enantiosselectividade encontra-se 
portanto muito presente em fenómenos enzimáticos, processos metabólicos e 
interacções receptor-mensageiro/fármaco. A quiralidade neste contexto é então tida 
como uma propriedade intrínseca das moléculas. 
 Os enantiómeros caracterizam-se por serem estruturas não sobreponíveis, que 
são o objecto/imagem no espelho e por ausência de um plano de simetria. 
 É preciso ter em conta que existem moléculas quirais sem centros 
estereogénicos (os designados atropisómeros – exemplo: 2 anéis aromáticos com 2 
grupos volumosos em cada anel, que se encontram ligados por uma ligação simples, 
não pode rodar totalmente). 
 Os enantiómeros apresentam propriedades físicas e físico-químicas idênticas 
excepto na rotação específica. 
 
 
 
 
 
 
 O reconhecimento molecular, pelos motivos descritos, pode portanto ser mais 
eficiente para um determinado enantiómero, o que é explicado pelo Modelo dos “3 
pontos de ligação”, que afirma que um receptor pode diferenciar enantiómeros se 
houver, pelo menos, 3 locais de ligação (ex: enantiómero R (-) da Epinefrina). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Actividade Biológica e Farmacológica 
 
R ou S 
 - Situação ideal, contudo pouco comum. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 19 
 
R = S 
 - Situação pouco comum (Prometazina é um anti-histamínico). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
R ≠ S 
 - É o caso do Propoxifeno 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Da Cetamida e da Penicilamina 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- E um dos casos mais divulgados é o da Talidomida, uma vez que foi comercializada 
na forma racémica e depois descobriu-se que a (R)-(-)-Talidomida tinha uma acção 
sedativa e a (S)-(+)-Talidomida uma acção teratogénica. A administração do 
enantiómero R puro não é viável uma vez que à racemização reversível dos 
enantiómeros no organismo. 
 
 
 
 
 
 
 20 
R < S / R > S 
 - Trata-se da situação mais comum, e os 2 enantiómeros têm o mesmo tipo de 
acção terapêutica contudo um é muito mais activo – o Eutómero – em comparação 
com o outro – o Distómero. Ou seja, só muda a acção em termos quantitativos. 
 
 
- Dexclorfeniramina é um anti-histamínico em que o isómero (S) é 200 vezes mais 
potente que o (R). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Ciclofosfamida é um antineoplásico em que o enantiómero (S) tem actividade 2 
vezes mais efectiva. 
 
 
 
 
 
 
- Salbutamol é um broncodilatador em que o enantiómero (R) é 80 vezes mais activo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
- O Verapamil tem dois tipos de acção: cardio-depressora em que o enantiómero (R) é 
8 a 10 vezes menos potente; vasodilatadoraem que ambos os enantiómeros são 
equivalentes na potência. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Razão Eudísmica = Potência (afinidade) do eutómero 
 Potência (afinidade) do distómero 
 
 
 Quanto maior a potência do eutómero, maior será esta razão. 
 
 Quando o centro estereogénico está localizado na região crítica de ligação ao 
receptor verificam-se razoes eudísmicas elevadas; quando fora dessa região, 
verificam-se razões baixas. 
 21 
 Fármacos enatioméricamente puros patenteados nos últimos anos (“Quiral 
Switching”): 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Comercialização de racematos/misturas racémicas: 
 - Actividade semelhante nos 2 enantiómeros; 
 - Difícil síntese e resolução dos enantiómeros; 
 - Difícil isolar enantiómeros puros ou estes reconvertem-se; 
 
 
Vantagens da comercialização de fármacos enantiomericamente puros: 
 - Doses menores; 
 - Produtos mais activos; 
 - Menos efeitos indesejáveis; 
 - Simplificação da monitorização do fármaco; 
 - Rapidez da relação dose-resposta. 
 
Obtenção de enantiómeros puros: 
 - Abordagem Quiral: síntese enantiosselectiva. 
 - Abordagem racémica: separação da mistura racémica (mais fácil). 
 
 
Resolução de enantiómeros 
 
- Método Indirecto 
 A uma mistura de enantiomeros adicionamos reagente opticamente puro, que 
origina uma mistura de diastereoisómeros (que têm propriedades físico-químicas 
diferentes). De seguida, é efectuada uma separação convencional, por exemplo, por 
cristalização, cromatografia, destilação, etc. Depois de separados os 
diastereoisómeros, faz-se uma reconversão e obtemos então os enantiómeros 
separados. 
 É um processo demorado e com muitos critérios. É preciso ter em atenção que 
quando o reagente não apresenta 100% de pureza óptica, obtemos pares de 
enantiómeros. 
 22 
- Método Directo 
 Trata-se de um processo cromatográfico, em que se efectua uma eluição por 
coluna (não convencional), em que esta tem de ser quiral para separar os 
enantiómeros – selector quiral (na fase estacionária ou móvel). 
 - Selector quiral + enantiómero = complexo diastereoisómerico (transitório). 
 Selector quiral: componente quiral do sistema de separação capaz de 
interactuar de forma enantiosselectiva com os enantiómeros a serem separados. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
HPLC (High Performance Liquid Chromatography) 
 
Fases estacionárias quirais em HPLC disponíveis no Mercado: 
Classificação das FEQs para HPLC baseada na formação do complexo analito-FEQ 
(Wainer, 1993): 
 
 
 
 
 23 
FEQ Tipo I 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Base da estratégia de Pirkle 
 
 
 Um anel aromático com substituintes retiradores de electrões designa-se π 
ácido; quando possui substituintes dadores de electrões chama-se π básico. 
 
 
Os trabalhos de Pirkle permitiram: 
 - Conhecer mecanismos responsáveis pela resolução enantiomérica; 
 - Desenvolvimento de FEQs para analítos específicos; 
 - Aumento da selectividade enantiomérica devido a aperfeiçoamento das FEQs 
anteriormente concebidas. 
 24 
METABOLISMO 
 
 
- Biotransformação de substancias endógenas; 
- Mecanismo de defesa contra xenobióticos de baixo PM; 
- Geralmente envolve processos enzimáticos (sobretudo de enzimas hepáticas); 
- Facilita a excreção; 
 
 
Xenobióticos: 
 Todos os compostos estranhos/exógenos ao organismo que não 
desempenham funções fisiológicas, ou seja, após exercerem a sua acção têm de ser 
excretados. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Há cerca de 30 enzimas/sistemas enzimáticos responsáveis pela transformação dos 
xenobióticos (enzimas promíscuas); 
- Metabolitos são, por norma, mais hidrossolúveis, o que facilita a sua eliminação; 
- Há contudo fármacos que são eliminados intactos. 
 
As enzimas intervenientes no metabolismo de fármacos estão a concentrações 
diferentes consoante o órgão: 
 - [ ] alta – Fígado; 
 - [ ] média – Pulmões, Rins, Intestino; 
 - [ ] baixa – Pele, Testículos, Placenta, Adrenais; 
 - [ ] muito baixa – Sistema Nervoso. 
 
As alterações metabólicas conduzem a: 
 - aumento da polaridade, hidrossolubilidade e excreção renal; 
 - diminuição da actividade. 
 
 
O metabolismo envolve 2 tipos fundamentais de reacções: 
 
1. Reacções de Fase I 
 - São reacções de funcionalização; 
 - Aumentam a polaridade e alteram os grupos funcionais. 
 25 
1.1. Oxidação 
 - Envolve/exige presença de C, N ou S; 
 - Catalizada pela Citocromo P450 e por várias oxidases que promovem 
reacções de hidroxilação ou epoxidação em vários substratos; 
- Oxidases de função mista (requer O2 e NADPH – agente redutor). 
 
 
 
 Sistemas enzimáticos como a Flavina Monoxigenase, MAO A e B, 
Prostaglandina Sintase, Aromatase, Xantina Oxidase são responsáveis por processos 
oxidativos sobretudo em substâncias de origem endógena. 
 
1.1.1. Oxidação Alquílica 
 
- Origina álcoois e/ou ácidos carboxilicos. 
 
 
 
 
 
 
 
1.1.2. Oxidação Olefínica 
 
- Origina a formação de epóxidos, que são altamente reactivos e não raras vezes 
tóxico/cancerígeno. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1.1.3. Oxidação Aromática 
 
- Leva à formação de fenóis (intermediários: epóxidos). 
 
 
 
 
 
 
 26 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1.1.4. N-Oxidação 
 
- Libertação de cetona ou aldeído; 
- N-desmetilação / N-desalquilação oxidativa. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Semelhante para fármacos com S (são raros). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 27 
 
 
 
 
 
 
 
 
1.2. Redução 
 - Envolve/exige grupos carbonilo, nitro, azo ou sulfóxido. 
 - Catalizada por várias reductases e são reacções mais raras que as 
oxidações. 
 
- Cetorredutases: transformação de cetona em álcool. 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Azorredutases (no caso do Prontosil – 1º pró-fármaco): transformação de grupo azo 
em grupo amina. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Nitrorredutases (no caso do Cloranfenicol, que é um antibiótico): transformação de 
grupo nitro em amina. 
 
 
 
 
 
 
- Sulfóxidorredutases: transformação de grupo sulfóxido em tioéter. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 28 
1.3. Hidrólise 
 - Envolve/exige ésteres ou amidas e as reacções são catalizadas por esterases 
e amidases consoante o substrato (estas últimas promovem as reacções de uma 
forma mais lenta). 
 - Os ésteres originam um álcool e um ácido carboxílico. 
 - As amidas originam uma amina e um ácido carboxílico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2. Reacções de Fase II 
 - São reacções de síntese. 
 - São reacções de conjugação (da molécula do fármaco ou de um seu 
metabolito da Fase I com uma molécula endógena polar (ácido glucurónico, sulfato, 
aminoácidos, glutationa). 
 - Há fármacos que não precisam de fase I. 
- Catalizadas por várias transferases. 
 
 
 
 
 
 29 
Substrato (xenobiótico) Reagente Endógeno Reacção de Conjugação 
Ác. carboxílicos, álcoois, 
fenóis, aminas 
Ác. glucurónico Glucuronidação 
Álcoois, fenóis, aminas Sulfato Sulfatação 
Aminas Acetil-CoA Acetilação 
Fenóis, aminas, tióis S-adenosinametionina Metilação 
Ác. carboxilicos Glicina, glutamina 
Epóxidos, óxidos de areno, 
compostos clorados, 
quinona-imina 
glutationa 
 
 
2.1. Glucuronidação 
 - É das mais frequentes; 
- Enzima: UDP-glucuronosiltransferase. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2.2. Sulfatação 
 - Enzima: sulfotransferase; 
 - Ocorre no ácido salicílico. 
 
 
 
 
 
2.3. Acetilação 
 
2.4. Metilação 
 
 
 
Processos metabólicos são estereosselectivos 
 
 
Consequências: 
 - Moléculas aquirais podem ser transformadas em metabolitos quirais; 
 - Dois enantiómeros podem dar origem a dois metabolitos diferentes, por 
passos metabólicosdiversos; 
 - Um racemato pode sofrer metabolismo como se se tratasse de 2 
xenobióticos, em que cada enantiómero tem a sua farmacocinética e farmacodinâmica 
própria. 
 
 30 
Caso: Propanolol (quiral; racemato) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Por via oral, o produto final é o da via 2 (porque sofre metabolização de 1ª 
passagem). 
 Via 2 é mais selectiva para enantiómero R; vias 1 e 3 são mais selectivas para 
enantiómero S. 
 
 
Locais de Metabolismo: 
 - Fígado; 
 - Rins e Intestinos (Fase II); 
 - Sangue e Plasma (hidrólise de amidas e ésteres). 
 
 
Factores que afectam o metabolismo 
 
 
1. Dose 
 
 - Dose exagerada – metabolitos tornam-se tóxicos (porque o conjugante 
endógeno normal foi esgotado); ocorre um novo tipo de conjugação. 
 - No caso do Paracetamol, uma overdose conduz a uma saturação, em que a 
formação de metabolitos tóxicos leva a hepatotoxicidade. 
 
 
2. Via de Administração 
 
 - No caso da administração oral, por acção da microflora intestinal, das 
enzimas digestivas e devido ao efeito da 1ª passagem no fígado leva a circulação 
sistémica (baixa concentração). 
 
Exemplo: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 31 
3. Idade 
 
 - A acção de algumas enzimas varia de acordo com a idade. 
 
 
4. Certas Patologias 
 
 - Sobretudo patologias hepáticas; 
 - Dificuldades de previsão da influência na excreção de fármacos. 
 
 
5. Interacções com outros fármacos 
 
 - Competição para o mesmo sistema enzimático; 
 - Muitos fármacos são capazes de inibir/induzir o metabolismo de outros 
fármacos; 
 - Interacções fármaco-fármaco; 
 - Inibição do metabolismo (por destruição do citocromo P-450; por formação de 
complexos inactivos com o citocromo P-450). 
 
 
6. Factores Genéticos 
 
 - Diferenças individuais na expressão de isoenzimas (ex: 3A4 do Citocromo P-
450). 
 
 
7. Espécie 
 
 - Variações quantitativas na Fase I (velocidade); 
 - Variações qualitativas na Fase II. 
 
 
8. Sexo 
 
 - As enzimas metabólicas actuam de forma diferente em homens e mulheres 
(alguns antibióticos, cardiotónicos, analgésicos), 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 32 
DESCOBERTA DE UM COMPOSTO LÍDER… 
 
 
Bioensaio 
 
- Meio de determinar, num sistema biológico e em relação a um composto controlo, se 
o composto em estudo possui Actividade desejada e qual a sua Potência; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Iniciados em testes in vitro, podendo também ser executados testes in vivo. 
 
 
Metodologias para Obtenção de Novos Fármacos 
 
1. Extracção a a partir de fontes naturais; 
2. Síntese (ureia foi o 1º composto orgânico a ser sintetizado). 
 
1. Produtos Naturais 
 - Origem vegetal (mais significativa); 
 - Origem marinha; 
 - Compostos de bactérias e fungos (ex: penicilina); 
 - Venenos e toxinas de origem animal. 
 
Metabolitos secundários de origem vegetal 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Efeito biológico 
ou farmacológico 
pretendido 
Dose do fármaco requerida para produzir 
um efeito específico de dada intensidade 
quando comparado com um padrão de 
referência. 
Quanto maior a afinidade fármaco-alvo, 
maior a potência 
Usados tal e qual ou 
servindo de modelo. 
Extraído a partir da Vinca - (Catharantus roseus) 
 33 
PENICILINA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Metabolitos secundários de fungos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Toxinas 
(+) - Epibatidina é líder para analgésicos fortes. É obtida através de uma 
espécie de rã. 
 
 
 
 
 
 
 
Venenos 
 O veneno da jararaca (uma serpente), formado por péptidos, podem ser 
usados enquanto agentes anti-hipertensores, tendo uma actividade inibitória sobre a 
ECA. 
 
Metabolitos secundários de origem marinha 
 As Briostatinas são lactonas macrocíclicas obtidas a partir de uma esponja 
marinha. Em monoterapia não exercem actividade anti-cancerígena. Contudo, 
associada ao Taxol, parece aumentar a actividade anti-cancerígena deste em certos 
tipos de cancro, nomeadamente cancros da mama, ovário e pulmão. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
TAXOL 
Actua a nível dos microtúbulos, apresentando act. 
antitumoral. 
Foi isolado em 1969 e introduzido na terapêutica 
em 1994. Extraído a partir do Teixo (Taxus 
baccata). 
 34 
 Os produtos naturais podem portanto ajudar a resolver problemas no 
reconhecimento molecular. 
 
 
2. Síntese 
 
Há 3 métodos sintéticos: 
 
2.1. Síntese Clássica 
 Envolve vários passos e muito controlo das condições experimentais. 
 
2.2. Síntese Biomimética 
 Visa mimetizar o que ocorre na natureza (fornecedora de blocos construtores 
chave), envolvendo controlo mais brando das condições reaccionais, menos etapas e 
maiores rendimentos. 
 
Exemplo: 
 Kielcorinas (xantonolignóides) = Xantona + álcool 
E nvolve reacções de acoplamento oxidativo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 De 10 kielcorinas iniciais, depois do bioensaio, foi obtido um composto “hit”, 
que apresentava quiralidade, que por cromatografia, sofreu posteriormente bioensaio 
quer do racemato, quer de cada enantiómero, para o estudo da inibição do 
crescimento de linhas celulares tumorais humanas. 
 
2.3. Síntese Combinatória 
 A química combinatória tem por finalidade a obtenção de bibliotecas de 
compostos através da síntese de todas as combinações possíveis de um conjunto de 
pequenas moléculas (blocos construtores). Podem ser aplicadas tecnologias de 
robótica para química em fase sólida ou solução, assim como equipamento para de 
alta eficiência (“high-throughput”) em purificação. 
 35 
 - Processo mais rápido e mais barato; 
 - Sabe-se a estrutura o que nem sempre ocorre em extractos naturais; 
 - A síntese em fase sólida usa resina insolúvel à qual se liga o produto final; 
 - Pode envolver síntese em conjunto ou em paralelo (individual mas 
simultânea). 
 
 
NOVOS FÁRMACOS 
 
Serendipismo 
 - Descobertas “acidentais”. 
 - É o caso da descoberta das penicilinas, por contaminação de uma placa com 
Staphylococcus aureus com Penicillium notatum. 
 
 
Estratégias para Descoberta de Novos Fármacos 
 
1. Clássicas 
 As estratégias clássicas usam moléculas naturais como modelo para novos 
fármacos. É o caso da utilização da morfina, a sua conversão em Meperidina, entre 
outros analgésicos opióides; e da cocaína, cuja conversão em Procaína leva à 
obtenção de um anestésico local. 
 Pode ocorrer Screening de intermediários de síntese, que possuem 
“semelhança molecular” com os compostos bioactivos e que são sujeitos a ensaios 
biológicos e/ou farmacológicos. Ocorre por exemplo na conversão de quinazolina 
(benzodiazepina) em clordiazepóxido, que é um tranquilizante. Deste composto foi 
desenvolvido o Diazepam (Valium®). 
 Outra estratégia é a melhoria de fármacos já existentes, na qual, conhecendo-
se o princípio activo, se desenvolvem-se novas moléculas, tendo por principais 
objectivos aumentar a potência, melhorar a especificidade e aumentar a segurança. 
Geralmente há 3 tipos de intervenção que podem ser efectuadas em fármacos já 
existentes: 
 1. Pequenas alterações – mascarar sabor, novas formas de administração, 
aumento da duração da acção, aumento da potência (novas moléculas Pró-fármacos); 
 2. Exploração dos efeitos laterais – desenvolvimento de novas moléculas com 
a mesma aplicação terapêutica e menos efeitos secundários ou a transformação de 
um efeito secundário numa aplicação terapêutica útil; 
 3. Fase I das vias metabólicas – com origem de novos compostos bioactivos 
(metabolitos activos). 
 
 O conceito de “Mee too drugs” surgiu pela utilização de fármacos 
desenvolvidos por outras empresas farmacêuticas como compostos líder de série, 
para o desenvolvimento de novos fármacos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 36 
 A exploração dos efeitos secundários levou ao aparecimento de inúmerosfármacos, tal como a Tolbutamida (a partir da Carbutamida), de anti-hístaminicos H1 
clássicos (Fenbenzamina, Prometazina, Difenidramina), assim como do Sildenafil 
(Viagra). Este último foi inicialmente concebido como agente anti-hipertensor e 
antianginoso inibidor da fosfodiasterase (PDE-5), contudo não mostrava os efeitos 
desejados durante os ensaios clínicos. 
 
Mecanismo de acção do Sildenafil: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O Viagra apresenta uma estrutura semelhante ao cGMP: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 A utilização da Fase I de vias metabólicas como origem de novos compostos 
bioactivos consiste na utilização dos metabolitos activos resultantes do metabolismo 
de Fase I de um fármaco como origem de novos fármacos (é o caso de 
antidepressivos tricíclicos Imipradina => Desipramina; e das benzodiazepinas). 
 
 
 
 37 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2. Planeamento Racional 
 Este baseia-se na estrutura da pequena molécula ou na estrutura da 
biomacromolécula, implicando o conhecimento a nível molecular dos processos 
fisiológicos e bioquímicos associados a uma dada patologia e envolve ensaios in vitro 
e in vivo adequados e fiáveis. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Só é possível devido a avanços em diferentes áreas, tais como a Biologia 
Molecular, técnicas cristalográficas de alta eficiência, fontes de synchroton de alta 
energia, RMN, Química Combinatória, screening de alta eficiência e Química 
Computacional. 
 
2.1. Planeamento racional baseado na pequena molécula 
- Inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA) como agentes anti-
hipertensores (veneno da jararaca). 
 
 
 
 
 
 
 
 38 
 Angiotensina II é o agente hipertensor e o veneno contém péptidos que 
impediam a formação desta, nomeadamente o teprotide (9 aa). A ECA é uma 
zincometaloproteinase difícil de isolar. Usando o teprotide como líder de série, chegou-
se ao fármaco Captopril, IECA de natureza não peptídica e o primeiro a poder ser 
administrado por via oral. 
 
2.2 Planeamento racional baseado na biomacromolécula 
 Este tipo de planeamento necessita de um conhecimento prévio da estrutura 
tridimensional do alvo, para estudo da topografia das superfícies complementares dos 
ligandos e das respectivas proteínas alvo, para assim ser possível sintetizar 
compostos optimizados para formar melhores interacções, permitindo uma maior 
potência e selectividade. 
 
 O planeamento racional levou ao desenvolvimento de antivirais baseados na 
estrutura do ácido siálico, que fossem reconhecidos pela neuraminidase mas que a 
bloqueasse, que levou à obtenção de fármacos como o Zanamavir (Relenza®) e o 
Oseltamivir (Tamiflu®). O Zanamivir é administrado por inalação por ser muito polar. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 O planeamento racional utiliza ferramentas como a Química Computacional, a 
Cristalografia de Raios X e a RMN (permite saber se há interacção). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 39 
ESTRATÉGIAS E METODOLOGIAS 
DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR 
 
 
Modificação Molecular: 
 Pode ser usada para: 
 - tornar um “hit” em líder; 
 - optimizar um líder; 
 - proceder a estudos de relação estrutura-actividade; 
 - contribuir para a identificação do farmacóforo; 
 - modular a actividade de um fármaco (aumentar a potência, alterar 
sabor, modificar biodisponibilidade ou farmacocinética, etc). 
 
 
Métodos de Modificação Molecular: 
1. Simplificação 
2. Associação 
 2.1. Adição Molecular 
 2.2. Replicação Molecular 
 2.3. Hibridação Molecular 
3. Replicação Moduladora 
 
1. Simplificação (variação estrutural disjuntiva) 
 - Moléculas de complexidade estrutural significativa, principalmente de origem 
natural; 
 - Visa eliminar componentes que não interessam, não alterando o farmacóforo; 
 - Envolve muitas vezes a supressão de anéis. 
 Através da optimização molecular, podemos melhorar as propriedades de 
compostos com baixa actividade e baixa selectividade. 
 
2. Associação Molecular 
 - União de duas estruturas com uma determinada actividade com o objectivo de 
a potenciar; 
 2.1. Adição Molecular 
 - Implica a associação de moléculas diferentes por ligações débeis, de 
natureza electrostática. 
 2.2. Replicação Molecular 
 - Envolve a associação covalente de unidades idênticas. 
 2.3. Hibridação Molecular 
 - Associação covalente de duas ou mais unidades diferentes. 
 
3. Replicação Moduladora 
 - É a estratégia mais frequente; 
 - Substituição ou introdução de determinados grupos, segundo critérios 
determinados, tendo como base um composto líder; 
 - Alteração das propriedades físico-químicas dos compostos (pka, polaridade, 
flexibilidade). 
 
Critérios Clássicos para a Modificação Molecular 
1. Abertura e formação de anéis; 
2. Introdução de ligações duplas; 
3. Homologia; 
4. Introdução de grupos volumosos; 
5. Isosterismo 
 40 
No planeamento de análogos é importante considerar: 
 - Evitar introduzir demasiadas modificações na molécula líder simultaneamente; 
 - Alterações estruturais simples na molécula líder originam informação útil; 
 - A acessibilidade sintética das moléculas. 
 
1. Abertura e formação de anéis 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Uma cadeia fléxivel, por anelação, pode apresentar a mesma actividade, mas 
está mais rígida. 
 A abertura de um anel geralmente leva a alteração da actividade. 
 
2. Introdução de insaturações 
 - Aumento da rigidez molecular; 
 - Modificação das propriedades físico químicas; 
- Possibilidade de alteração das propriedades farmacológicas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Princípio da Vinilogia 
Dois substituintes (X e Y) unidos por uma cadeia vínilica, polivinílica ou anel 
benzénico comportam-se, sob o ponto de vista electrónico, como se estivessem 
unidos directamente. 
 
 O grupo vinilo ou combinações deste pode(m) transmitir os efeitos electrónicos 
característicos de grupos conjugados – Efeito de Ressonância. 
Cortisona 
Prednisona 
Glucocorticóides 
Complexo mais estável 
com o receptor. 
 41 
 Quando a acção farmacológica está ligada ao efeito electrónico, a actividade 
mantém-se nos vinílogos do composto de referência. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3. Homologia 
Série homóloga: uma série de compostos que diferem uns dos outros por uma 
unidade repetida, geralmente um grupo metileno. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 A actividade farmacológica pode ser alterada se a homologia afecta uma parte 
da molécula que participa na união ao receptor. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4. Introdução de grupos volumosos 
Relação Agonista Antagonista 
 
 - Há diminuição da potência, ligação com reconhecimento molecular mas não 
vai elicitar a resposta biológica correspondente. 
 
Interrupção da conjugação 
 42 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5. Isosterismo 
Numa molécula activa, a substituição de um átomo ou grupo de átomos por outro que 
apresente um arranjo electrónico e estérico comparável é baseada no conceito de 
isosterismo. 
 
 
Isosterismo Clássico: 
 
 O conceito de Langmuir (1919) – duas moléculas são consideradas isostéricas 
se contêm o mesmo número de átomos e o mesmo número e arranjo de electrões, 
apresentando propriedades físico-químicas semelhantes: 
 O2-, F-, Ne, Na+, Mg2+, Al3+ → 1 átomo, 8 electrões de valência. 
 ClO4-, SO42-, PO43- → 5 átomos, 32 electrões de valência. 
 
Isósteros isoelectrónicos: -C=O e - N=N - ; CO2 e NO2 
 
O conceito de Grimm (1925) – “Lei de Deslocamento de Hidreto” – um 
determinado átomo será isóstero de uma espécie que resulta da adição de hidreto 
(H: -) ao átomo que o precede no sistema periódico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 O conceito de Erlenmeyer (1932) – Expansão doconceito de isosterismo – 
isósteros como “elementos, moléculas ou iões nos quais as camadas periféricas de 
electrões pudessem ser consideradas idênticas”. 
 
 
 
 
 
 43 
Expansões do conceito de isosterismo de Erlenmeyer: 
 - Todo o grupo de elementos presente numa dada coluna da tabela periódica; 
 - Grupos que, à primeira vista, parecem totalmente diferentes mas, que na 
prática, possuem propriedades similares (-Cl, -CN, -SCN); 
- Equivalentes anelares. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Conceito de Bioisosterismo 
 - Friedman: “Bioisósteros são compostos que correspondem à definição mais 
larga de isóstero e têm o mesmo tipo de actividade biológica, mas que exibam 
propriedades opostas (antagonistas)”. 
 - Thornber: “Bioisósteros são grupos de moléculas que têm semelhanças 
químicas e físicas e produzem, de um modo geral, efeitos biológicos similares”. 
 
Conceito actual de Isosterismo 
 O principal conceito para isosterismo é que duas moléculas isostéricas devem 
apresentar volumes e formas semelhantes ou idênticas. 
Os isósteros são muitas vezes mais semelhantes nas suas propriedades 
biológicas que nas suas propriedades físicas e químicas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Isosterismo “Não Clássico”: 
Aspectos a ter em consideração: 
 - Posição relativa de certos grupos; 
 - Densidade electrónica; 
 - Acidez, solubilidade, capacidade de ligações de H; 
 - Tridimensionalidade. 
 
Modificações Isostéricas mais frequentes 
1. Substituição de átomos ou grupos univalentes 
 
 
 
 
2. Substituição de átomos ou grupos bivalentes 
 
 
 
 
 
Análodos de 
Meperidina 
(Hipnoanalgésico) 
 44 
3. Substituição de átomos ou grupos trivalentes 
- Antidepressivos tricíclicos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4. Equivalentes anelares 
 - Sulfonamidas antibacterianas 
 
 
 
 
 
 
 
 - Anti-histamínicos H2 
 
5. Substituição por grupos com efeitos polares similares 
 5.1. Da função do ácido carboxílico 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 5.2. Da função éster 
 - Anestésicos locais 
 
 
 
 
 
 
 
 
Procaína Procaínamida 
 45 
 5.3. De amidas e péptidos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 5.4. Inversão da posição de grupos funcionais 
- Anestésicos locais 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 46 
 
 
 
Alterações resultantes de Substituições Isostéricas 
1. Parâmetros Estruturais 
Respeitantes à forma global da molécula, são importantes quando a porção da 
molécula envolvida na substituição isostérica serve para manter determinados grupos 
funcionais numa geometria particular. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2. Parâmetros Electrónicos 
Relacionados com a natureza das interacções ligando-receptor alvo, através de 
efeitos indutivos, polarizabilidade e capacidade de formar ligações de hidrogénio. 
 
 
 
 
 
 
 
3. Parâmetros de Solubilidade 
 Quando o grupo funcional envolvido na mudança isostérica desempenha um 
papel importante na absorção, distribuição e excreção da molécula activa, é preciso ter 
em atenção os parâmetros hidrofilia-lipofilia. 
 
 
Assim, a abordagem do isosterismo só tem interesse se tiver por consequência: 
 - Aumento da potência, selectividade e melhoria da disponibilidade e/ou; 
 - Diminuição da toxicidade e efeitos laterais indesejáveis. 
 
Modificação Molecular – caso prático 
HIT 
 47 
 
 
 
 
 
Adição de grupos lipofílicos volumosos. 
Formação de anéis melhora actividade e 
ligações duplas contribuem para 
aumentar a planaridade da molécula. 
 48 
MODULAÇÃO FARMACOCINÉTICA 
 
 
 
 
 
 
 
Pró-Fármacos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Pró-fármaco é… 
 - qualquer composto que sofre biotransformação antes de exibir a respectiva 
actividade farmacológica; 
 - considerado como fármaco contendo grupos “protectores” não tóxicos, 
usados de uma forma transitória, para alterar ou eliminar propriedades indesejáveis da 
molécula base. 
 
 Há 3 tipos fundamentais de objectivos - Farmacêuticos, Farmacocinéticos e 
Farmacodinâmicos: 
Ex: lipófilo em 
solução aquosa. 
Ex: acumulação 
em tecidos não 
terapêuticos. 
Enzimática ou 
Química (ex:pH) 
 49 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tipos de Pró-Fármacos 
- Com Carregador 
 - Bipartido 
 - Tripartido 
- Bioprecursores 
 
 
Pró-Fármaco com Carregador 
 - Contém na sua constituição uma ligação temporária de um dado composto 
activo com um grupo carregador, que leva a uma mlehoria das propriedades físico-
químicas ou farmacocinéticas, e que pode ser facilmente removido in vivo geralmente 
por quebra hidrolítica. 
 - O carregador, por norma, não é tóxico, é quimicamente estável, de fácil 
obtenção e transporta o fármaco até ao alvo adequado. 
 
Exemplos: 
- Prontosil; 
- Estradiol; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Melhor aceitabilidade 
Melhor biodisponibilidade 
Efeito de 1ª passagem. 
Relaciona efeito terapêutico 
com efeito tóxico. 
 Mútuo 
O fármaco é obtido in vivo 
Act. estrogénica 
Maior duração da 
acção porque há 
aumento da lipofilia, 
o que dificulta a 
absorção. 
 50 
- Cloranfenicol 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Pró-fármaco Mútuo 
 - Corresponde à associação numa única molécula de 2 fármacos, geralmente 
sinergistas, em que um deles funciona como carregador para o outro e vice-versa. 
 
Exemplos: 
- Benorilato 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Pró-fármaco Tripartido 
 - O carregador está ligado ao fármaco activo por uma ponte química. Ocorre 
geralmente quando o carregador é demasiado estável ou demasiado frágil. 
 
 
 
 
Antibiótico 
Melhor sabor porque 
a cadeia alifática 
diminui a dissolução 
na saliva. 
Paracetamol 
Ácido 
Acetilsalicílico 
 51 
Pró-fármaco tripartido mútuo 
Exemplo: 
- Penicilina associada a um inibidor de β-lactamases 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Pró-fármacos Bioprecursores 
 - Não implica ligação a um grupo carregador, mas resulta de uma modificação 
molecular de um composto. 
- Esta modificação gera um novo composto, com capacidade de ser 
transformado metabólica ou quimicamente, sendo o composto resultante o próprio 
composto activo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Obtenção de pró-fármacos 
 
1. Pró-fármacos de ácidos carboxílicos, álcoois e fenóis 
 
 
 
 
 
 
 
 
Via oral Injectável 
Apenas 15 a 20% do 
fármaco seria absorvido 
(baixa biodisponibilidade). 
Pró-fármaco aumenta a 
absorção. 
Pró-fármaco é 18x mais 
hidrofílico. 
Éteres (R-O-R) 
Menor hidrofilicidade 
Ésteres (Esterases) 
Modulação da solubilidade 
e estabilidade 
 52 
Exemplo: 
Metilprednisolona (R=H) 
 - corticoesteróide; 
- aumenta lipofilicidade com acetato (R=COCH3); 
 - aumenta hidrofilicidade com succinato sódico 
(R=COCH2CH2COO- Na+). 
 
 
Tamiflu 
 - anti-viral; 
 - pró-fármaco – éster; 
 - composto activo (g. carboxílico) – maior interacção com receptor. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2. Pró-fármacos de Aminas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Exemplo: 
Eritromicina 
 - tem sabor amargo e é alterada em pH ácido. 
 - o pró-fármaco, formado por esterificação, leva a um melhor sabor e maior 
estabilidade em meio ácido, assim como a uma maior lipofilia, facilitando a absorção. 
 
 
 
 
 
 
 
→ Muito estáveis (formadas por N-acilação). 
→ Envolve enzimas plasmáticas. 
 53 
Progabide 
 - anticonvulsionante; 
 - pró-fármaco muito lipófilo porque precisa de atravessar a barreira 
hematoencefálica. 
 
3. Pró-fármacos de Aldeídos e Cetonas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Exemplo: 
PGE2 
 - havia problemas no armazenamento, uma vez que o compostosólido se 
liquefazia; 
- a formação de um acetal origina um sólido estável. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Modulação Metabólica 
 
- O metabolismo como base para o planeamento de fármacos menos tóxicos. 
 
 O metabolismo oxidativo (Hepático) conduz à formação de intermediários muito 
reactivos (epóxidos, radicais livres) que são tóxicos. 
 Para evitar esta toxicidade há 2 tipos de estratégia: 
 
- Suprimir o metabolismo: 
 - Fármacos de eliminação rápida; 
 - Fármacos resistentes à metabolização. 
 
 - Promover metabolismo não oxidativo 
 
 
Fármacos “duros”/”Hard Drugs” 
Fármacos “brandos”/”Soft Drugs” 
 54 
Obtenção de fármacos “duros” 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 A finalidade dos fármacos “duros” é obter uma molécula farmacologicamente 
activa que seja resistente à biotransformação e excretada sem alteração. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Obtenção de fármacos “brandos” 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Éster Amida Dificilmente são 
hidrolizadas. 
 55 
 
 Uma forma de evitar/minimizar os problemas de toxicidade relacionados com o 
metabolismo oxidativo é através da criação de fármacos activos com o metabolismo 
controlável e previsível que originem metabolitos não tóxicos depois de produzir o 
efeito farmacológico adequado. 
 Os fármacos “brandos” funcionam quase como o oposto dos pró-fármacos, 
uma vez que o fármaco administrado está na sua forma activa e o metabolismo leva a 
produtos não tóxicos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 “Antedrug” é definido como derivado sintético activo localmente que é 
desenhado de forma a sofrer biotransformação para a forma inactiva eliminável assim 
que entra na circulação sistémica, minimizando efeitos laterais. 
 
 
 
 56 
QUIMIOTERAPIA 
 
 
Definição: 
 Utilização de fármacos para combater (matar ou inibir o crescimento) 
organismos estranhos (bactérias, parasitas, vírus, protozoários, metazoários) e células 
aberrantes (células cancerígenas). 
 Baseado no princípio da quimioterapia, originalmente o conceito de “bala 
mágica” de Ehrlich, sendo que os principais agentes quimioterápicos são: 
 - Antibacterianos; 
 - Antifúngicos; 
 - Anti-parasitários; 
 - Antivirais; 
 - Anticancerígenos; 
 - Imunomoduladores. 
 
 Geralmente actuam por inibição de enzimas específicas, intervenientes em 
processos de: 
 - Deficiência/excesso de metabolito (ex: GABA, ácido úrico); 
 - Infecção por organismos estranhos; 
 - Crescimento de células aberrantes; 
em que a normalização ou destruição da actividade provocam uma melhoria do estado 
de saúde. 
 
 Assim, a actividade de um fármaco deveria ser de um inibidor “ideal”, capaz de 
uma inibição selectiva. Como tal é difícil de encontrar, é necessário explorar as 
diferenças entre o microrganismo e o hospedeiro: 
 - Enzimas únicas, que apenas existem no microrganismo; 
 - Enzimas compartilhadas, podemos aproveitar quando o hospedeiro possui 
uma via alternativa, à qual este recorre quando a via afectada pelo fármaco é inibida, 
resultando assim em diferenças qualitativas; 
 - Propriedades farmacológicas diferentes, resultantes por exemplo do facto de 
a enzima ser igual mas o composto ter maior afinidade para a enzima do 
microrganismo (diferenças qualitativas). 
 
 Estes três pontos são importantes para se entender a toxicidade selectiva, 
baseada em diferenças qualitativas ou diferenças cinéticas (esta última ocorre, por 
exemplo, nas células cancerígenas, que apresentam um maior metabolismo). 
 
 Assim, de acordo com estas características, um agente quimioterápico ideal 
apresenta toxicidade selectiva para o parasita (especificidade total para uma enzima 
alvo) e é simultaneamente inócuo para o hospedeiro. 
 
As características do fármaco podem ser avaliadas através de: 
Índice Quimioterápico = Dose máx. tolerada pelo hospedeiro/Dose mín. terapêutica 
 
Índice Terapêutico = LD50(dose letal)/ED50(dose efectiva) 
 
Os agentes quimioterápicos podem apresentar 2 tipos de efeito: o efeito cida(ex: β- 
-lactâmicos) ou efeito stático(ex: sulfamidas, que podem ter efeito cida em doses mais 
elevadas). O efeito apresentado depende de vários factores: 
 - Concentração do fármaco; 
 - Temperatura, pH; 
 - Espécie do organismo estranho; 
 - Fase do crescimento desse organismo. 
 57 
Outro conceito a ter em conta é o conceito de “Reacções Adversas”, que podem ser: 
 - Alérgicas; 
 - Biológicas; 
 - Tóxicas. 
 
Quanto ao Espectro de Acção, este pode ser largo ou estreito. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Para uma mesma dose de fármaco, que deveria ter actividade terapêutica, por vezes 
verifica-se a ausência desta actividade. Isto indica que foram desenvolvidos 
“Mecanismos de Resistência”, tais como: 
 - Alteração do uptake do fármaco que pode dever-se, por exemplo, a alteração 
da carga da membrana; 
 - Overprodução ou alteração da enzima alvo; 
 - Produção de uma enzima destruidora do fármaco (ex: β-lactamases); 
 - Depleção da enzima que activa o pró-fármaco; 
 - Overprodução do substrato da enzima alvo (competição impede que o 
fármaco iniba a enzima); 
 - Nova via de formação do metabolito para enzima alvo. 
 
O uso simultâneo de dois fármacos pode levar a efeitos sinergistas, aditivos, 
antagonistas, etc. No caso do sinergismo, este tem por principais mecanismos: 
 - Inibição da enzima destruidora do fármaco; 
 - Bloqueio sequencial; 
 - Inibição de enzimas em diferentes fases metabólicas; 
 - Uso de vários fármacos para o mesmo alvo. 
 
 
 
SULFAMIDAS ANTIBACTERIANAS 
 
 Em termos históricos, a primeira sulfonamida foi obtida por Gerhard Domagk 
em 1935, obtida a partir do Prontosil, utilizado para infecções estreptocócicas). Em 
1948 já haviam sido identificadas 4500 novas sulfamidas. 
 
Metabolismo do Prontosil 
 
 
 
 
 
 
 
 58 
Síntese de Azocompostos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Síntese da Sulfanilamida 
1º Passo: 
I) Sulfonação da acetilanilida; 
II) Formação do cloreto de p-acetamidobenzenosulfonilo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2º Passo: 
 Síntese da p-acetamidobenzenosulfonamida. 
 
 
 
 
 
 
 
 
3º Passo: 
 Síntese da p-aminobenzenosulfonamida. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 59 
Nomenclatura das Sulfamidas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Modificações Moleculares (obtenção de análogos) 
 
Os objectivos das modificações moleculares são: 
 - Melhorar as propriedades farmacocinéticas; 
 - Aumentar a actividade; 
 - Diminuir a toxicidade; 
 - Alargar o espectro de acção; 
 - Conferir maior especificidade. 
 
Relação Estrutura-Actividade 
 
 
 
 
 
 
R1 
- Grupo amino na posição para é essencial, pelo que não deve ser substituído; 
- Quando num pró-fármaco este é substituído, in vivo tem de estar livre; 
- Anel aromático e grupo sulfonamido, sendo que o anel só pode ser para-substituído. 
 
R2 
- Forma activa = ionizada; 
- Substituição ↑ 2-6 X, monossubstituído por heterocíclicos e aromáticos; 
- ↓ sulfona, carboxamida e cetona. 
 
Apresenta um pKa = 6,6 – 7,4. 
 
Análogo das Sulfonamidas 
 
 
 
 
 
 
 60 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- De rápida acção ou acção intermédia (rapidamente absorvidas e eliminadas). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 61 
As sulfamidas de rápida eliminação são geralmente utilizadas em infecções urinárias. 
 
- De longa duração (rapidamente absorvidas e lentamente excretadas) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Grupos lipofílicos (metilos, alcoxilos, cloro); 
- Não devem ser administrados a doentes com comprometimento renal pois pode 
ocorrer cristalúria (formação de cristais nos tubos renais). 
 
- Pró-fármacos (pouco absorvidas).- Utilizados em infecções intestinais (acção local), colites ulcerosas e redução da flora 
bacteriana. 
 A razão pela qual as sulfas em pró-fármacos são pouco absorvidas pode ser 
explicada pelo que se passa com o Succinilsulfatiazol. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
In vivo 
Substituições no azoto amínico por 
grupos benzoílo (hidrofobicidade). 
 62 
Mecanismo de Acção 
 
 
 
 
 63 
 Há cofactores/coenzimas que são importantes para a síntese de piridina (dos 
ácidos nucleicos), uma vez que estes transferem um átomo de carbono para a síntese 
desta molécula. As sulfamidas vão inibir a produção destes cofactores. 
 A vantagem do uso destes compostos é que, como pode ser visto pelo 
esquema anterior, o Homem apresenta uma via alternativa para sintetizar os 
cofactores, pelo que as sulfamidas apresentam uma toxicidade selectiva, uma vez que 
a enzima diidropteroato sintetase apenas existe nas bactérias. O 
Metotrexato/Trimetropim actua numa enzima comum aos dois organismos, a 
diidrofolato redutase, contudo apresenta maior afinidade para a das bactérias, pelo 
que a sua acção se baseia em diferenças qualitativas. 
 
 
 O que as sulfamidas fazem é mimetizar o substrato natural (o ácido p-
aminobenzóico – PABA), bloqueando a enzima. Conseguem produzir este efeito 
porque as estruturas, características electrónicas e distâncias são semelhantes como 
vemos na imagem que se segue: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 A imagem que se segue mostra exactamente a acção do composto no centro 
activo da enzima diidropteroato sintetase, através do modelo do receptor: 
 
 
 
 
 
 
 
 64 
Podemos então caracterizar as Sulfamidas Antibacterianas da seguinte forma: 
 - Antimetabolitos clássicos; 
 - Similares ao substrato (PABA); 
 - Inibidores Competitivos (inibição reversível); 
 - Toxicidade selectiva; 
 - Actividade bacteriosctática. 
 
Antimetabolitos do ácido fólico: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 As principais aplicações terapêuticas desta classe de fármacos são em 
infecções urinárias, oculares, intestinais e das mucosas. Apresentam contudo 
limitações ao uso, a nível de toxicidade, por provocar cristalúria, danos renais, 
hematúria, hipersensibilidade e convulsões por hipoglicemia (teste sensibilidade). 
 Os principais mecanismos de resistência a este tipo de fármacos consistem no 
aumento da produção do PABA, a síntese de diidropteroato sintetase mediada por um 
plasmídeo menos sensível e o decréscimo da permeabilidade da membrana celular. 
 
 Os efeitos secundários das sulfamidas antibacterianas podem ser aproveitados 
na terapêutica. A partir das convulsões por hipoglicemia, através de modificações 
moleculares adequadas, foi possível produzir sulfamidas hipoglicemiantes. Por outro 
lado, a partir do facto de produzirem alcalinidade da urina, aumentarem a diurese, 
provocarem acidose sistémica e aumentarem [anidrase carbónica], e procedendo a 
modificações moleculares adequadas, produziram-se sulfamidas diuréticas. 
 
Anidrase Carbónica 
 Esta enzima é responsável pela manutenção do balanço iónico e aquoso entre 
os tecidos e a urina e degrada o CO2. 
 
 
 
 
 
 
 
 65 
 Trata-se de uma metaloenzima, tendo o ião Zn2+ em 4 resíduos de histidina e 
ainda uma molécula de água. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Nesta imagem vemos o que ocorre quando a enzima não é inibida. Neste caso, 
o Na+ acompanha HCO3-, sendo que este último é reabsorvido, enquanto que o Na+ é 
trocado por H3O+ ou K+. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 66 
 Na imagem que se segue vemos o que ocorre quando a AC é inibida, que leva 
a diminuição do H+ e HCO3-, sendo que tanto este último e o Na+ não são 
reabsorvidos. Ocorre ainda excreção de Na+ (e K+) H2O em grandes quantidades 
(efeito osmótico) aumentando portanto a diurese. O HCO3- é eliminado pela urina o 
que leva à sua alcalinidade. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Assim, é importante reter que o grupo SO2NH2 livre é importante para a 
actividade antidiurética. Por sua vez o grupo NH2 livre é importante para a actividade 
antibacteriana. 
 
 Os compostos que se seguem são exemplos de sulfamidas inibidoras da AC: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 As aplicações terapêuticas deste tipo de compostos são, por exemplo: 
 - o tratamento do glaucoma (diminuição do humor aquoso e da pressão intra-
ocular, por acção sobre a AC presente nos olhos). 
 - controlo de certas formas de epilepsia (em combinação com 
anticonvulsionantes). 
 
 
 
 67 
 
 
 
 
 
 Este composto é a Carbutamida, que provoca convulsões por hipoglicemia. 
Tornou-se então num composto líder que através de modificações moleculares foi 
transformado em sulfamidas hipoglicemiantes (importantes no tratamento da diabetes 
tipo II sobretudo). 
 Estas sulfamidas hipoglicemiantes são também designadas por sulfonilureias, 
sendo que da sua metabolização origina a formação de compostos activos (não 
administrar a doentes com problemas hepáticos). Dos compostos abaixo, verificou-se, 
por exemplo, que a troca de CH3 por Cl aumenta o tempo do composto na corrente 
sanguínea. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 A relação estrutura-actividade (REA) indica que: 
 - a actividade máxima é atingida quando R’ contém uma cadeia entre 3 a 6 
átomos de carbono; 
 - substituintes arílicos em R’ originam compostos tóxicos; 
 - substituintes em R influenciam sobretudo a duração da acção. 
 
 O Mecanismo de Acção destes compostos baseia-se na capacidade de 
inibirem a saída de K+ e permitir a entrada de Ca2+, que a nível das células β do 
pâncreas permite que o ATP passe a cAMP (aumento da relação ATP/ADP) por acção 
dos receptores β2 e permite a libertação da insulina. 
 Actualmente há uma série de compostos em estudo, que são novos análogos 
das sulfamidas, com actividade antitumoral e antiviral. 
 68 
Antibióticos β-Lactâmicos 
 
 Por definição, os Antibióticos são compostos químicos específicos derivados de 
organismos vivos ou produzidos por eles, bem como análogos estruturais obtidos por 
síntese, capazes de inibir, em baixas concentrações, processos vitais de outros 
microrganismos. 
 
 A Classificação dos antibióticos pode ser de duas formas: 
1. Mecanismo de Acção: 
 - Inibidor da síntese da parede celular; 
 - Inibidores da síntese proteica; 
 - Inibidores na transcrição e replicação dos ácidos nucleicos; 
 - Antimetabolitos, como as Sulfonamidas (que são antimetabolitos do PABA e 
bacteriostáticas). 
 
2. Química: 
 - β-lactâmicos clássicos: 
 - Penicilinas; 
 - Cefalosporinas. 
 - β-lactâmicos não clássicos: 
 - Tienamicinas; 
 - Norcadicinas; 
 - Monobactâmicos; 
 - Ácido clavulânico. 
 - Aminoglicosídeos; 
 - Tetraciclinas; 
 - Macrólidos; 
 - Cloranfenicol; 
 - Quinolonas. 
 
PENICILINAS Naturais 
 
Esta molécula é o ácido 6-
aminopenicilânico (6-APA). 
A sua síntese é muito difícil, 
devido à existência de 3 C 
estereogénicos e uma 
grande tensão angular. Os 
anéis condensados não são 
coplanares (117º). 
Contudo trata-se de uma 
boa molécula a partir da 
qual podem ser obtidos 
análogos da penicilina. 
 
 
 
Estes compostos inibem a 
síntese da parede celular 
bacteriana, sendo 
Bactericidas. 
 69 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
As penicilinas possuem dois tipos de nomenclatura: sistemática e simplificada. 
 
 A influência da tensão anelar e torcional do anel β-lactama é muito importante 
na grande reactividade destes compostos. Por exemplo, leva facilmente à abertura do 
anel em meio ácido, o que inactiva o composto. Estes compostos apresentam uma 
grande sensibilidade aos nucleófilos. 
 
 O grupo carbonilo da cadeia lateral é muito importante paraa sensibilidade 
demonstrada por estes compostos ao meio ácido, que ao sofrer alteração/inactivação 
a pH baixo, justifica o facto destes compostos não poderem ser administrados por via 
oral. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Assim, as principais reacções de inactivação das penicilinas são: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 70 
Síntese (ou semi-síntese) do 6-APA: 
A benzilpenicilina é um composto de origem natural (penicilina G) que pode 
sofrer semi-síntese. Neste processo usa-se a piridina para captar os protões, para que 
o pH não desça e degradar o anel β-lactâmico. Ocorre por 4 passos fundamentais: 
esterificação, cloração (para haver um bom grupo abandonador), metilação e posterior 
hidrólise para obter o 6-APA. A hidrólise enzimática é um processo mais simples e 
directo, contudo é menos executado porque tem baixo rendimento, exige a 
manipulação de microrganismos potencialmente perigosos e demora mais tempo. 
 
A partir do 6-APA podemos passar à semi-síntese da ampicilina: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Assim, o método químico de obtenção do 6-APA é vantajoso porque elimina a 
manipulação de microrganismos, reduz a duração do processo e aumenta o 
rendimento. 
 Em termos de REA, é importante o COOH livre, pois é o local onde se podem 
obter pró-fármacos, já que se podem formar sais de ácidos (orgânicos e inorgânicos) e 
ésteres. 
 As modificações moleculares que podem ser feitas para a obtenção de 
análogos apresentam várias vantagens, tais como: 
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- diversificar a via de administração; 
- melhorar as propriedades farmacocinéticas; 
- aumentar a resistência ao pH ácido; 
- aumentar a resistência às β-lactamases; 
- alargar o espectro de acção. 
 
Os grupos a introduzir em R para atingir 
estes objectivos são sobretudo de 3 tipos: 
1) Volumosos – por impedimento estérico, 
aumentam a resistência às β-lactamases; 
2) Electrofílicos – diminuem a reactividade do 
carbonilo lateral, permitindo a administração 
por via oral, pois aumenta a resistência ao pH baixo; 
3) Hidrofílicos – permitem a passagem por canais de purina de Gram -, aumentando o 
espectro de acção. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Para a sensibilidade da benzilpenicilina aos ácidos, a tensão do anel é 
essencial, bem como o carbonilo altamente reactivo desse mesmo anel. A reactividade 
do grupo carbonilo da cadeia lateral também é um factor importante. 
 
A. Penicilinas de Administração Oral. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
B. Penicilinas Resistentes às Penicilases (β-lactamases) 
 
 
 
 
 
 
 
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No caso da Meticilina, embora resistente às penicilases, não é resistente a pH ácido. 
 
C. Penicilinas Resistentes às Penicilases e ao pH ácido 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O espectro de actividade de cada penicilina é assim dependente de vários factores; 
- estrutura; 
- facilidade para atravessar membrana exterior das bactérias Gram -; 
- susceptibilidade às enzimas β-lactamases; 
- afinidade para a enzima alvo; 
- velocidade com que é bombeada para fora da célula (Gram +). 
 O aumento da actividade contra Gram – é maior quanto o grupo hidrofílico 
(NH2, OH, COOH) está ligado ao C7α do carbonilo da cadeia lateral. 
 
Grupos hidrofílicos em C6 da cadeia lateral: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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1) Aminopenicilinas (Penicilinas de largo espectro) 
 Estas penicilinas são resistentes a ácidos, não são tóxicas, são sensíveis às β-
lactamases e têm fraca absorção a nível intestinal. 
 Para melhorar a absorção intestinal são transformadas em pró-fármacos que 
depois sofrem a acção de esterases. Não são usados ésteres muito pequenos porque 
não impedem a acção de esterases por impedimento estérico em locais inadequados, 
mais próximos dos anéis (o que ocorre com ésteres maiores). 
 Eis alguns exemplos de pró-fármacos da Ampicilina: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 A hidrólise que estes pró-fármacos sofrem in vivo pelas esterases ocorre do 
seguinte modo: 
 
 
 
 
 
 
 
 Os pró-fármacos da benzilpenicilina, caracterizam-se pela introdução de grupos 
lipófilos, que diminuem a solubilidade em água: 
 
 
 
 
 
 
 
2) Carboxipenicilinas (Penicilinas de Largo Espectro) 
 Quando vemos que ocorre a administração da Ticarcilina com o ácido 
clavulânico, é porque este é um antibiótico não clássico que destrói as β-lactamases. 
 
 
 
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3) Ureídopenicilinas (também Penicilinas de Largo Espectro) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Em termos de Modificações Moleculares em C3, sabe-se que estas modificam a 
Absorção e Libertação do fármaco e que são feitas sobretudo 2 tipos: 
1) Sais 
 - Com bases inorgânicas (sódica e potássica): 
 - rapidamente absorvidas; 
 - Com bases orgânicas (procaína e benzaína): 
 - limitam a solubilidade em água; 
 - formas “depôt” ou de latenciação, isto é, o fármaco é libertado/usado 
quando necessário. 
 
2) Ésteres 
 - Obtenção de pró-fármacos por esterificação: 
 - hidrolisados enzimaticamente após absorção pela mucosa intestinal a 
fármaco activo. 
 
Em termos de efeitos laterais, aqueles que se verificam mais envolvem: 
- reacções alérgicas; 
- reacções de hipersensibilidade cutânea; 
- toxicidade hepática; 
- toxicidade renal; 
- perturbações gastro-intestinais. 
 
 
 
 
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CEFALOSPORINAS 
 Trata-se do 2º maior grupo, e verificou-se que o composto sintetizado pelo 
Cephalosporium acremonium, a Cefalosporina P1 (esteroídica) não tinha actividade 
anti-bacteriana. 
 O segundo composto, a Cefalosporina N (Penicilina N) verificou-se que não 
apresentava grande actividade anti-bacteriana. 
 Por sua vez, a Cefalosporina C, com cadeia lateral distinta das penicilinas, bem 
como um anel diferente, embora apresentasse baixa actividade, tinha uma maior 
resistência às lactamases a baixo pH, transformando-se no composto líder. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 O núcleo mais importante, o 7-ACA, não é sintetizável. 
 As Cefalosporinas são compostos que apresentam uma tensão angular menor 
que as penicilinas, bem como menor reactividade. Seguem um sistema de 
nomenclatura semelhante às penicilinas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
As cefalosporinas podem sofrer vários tipos de reacções de inactivação: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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 No caso da inactivação por acção de H+/esterases, verifica-se a redução do 
grupo acetoximetilo (bom abandonador), que leva à formação de um álcool ou cetona 
(inactivos). 
 
 A síntese do 7-ACA e dos análogos de cefalosporinas ocorre do seguinte 
modo: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 O primeiro passo reaccional para a formação do grupo cloroimino ocorre do 
seguinte modo: 
 
 
 
 
 
 
 
 
A REA deste tipo de compostos indica que o átomo de enxofre não é essencial, 
contudo é essencial: 
- o anel β-lactama e o sistema biciclo; 
- o grupo carboxilato ionizado na posição 4; 
- a cadeia acilamino na posição 7; 
- a estereoquímica dos grupos e do anel biciclo é importante (cis). 
 
As modificações moleculares executadas nestes compostos têm por objectivos: 
- diversificar a via de administração; 
- melhorar as propriedades farmacocinéticas; 
- aumentar a resistência a pH ácido; 
- aumentar a resistência às β-lactamases; 
- alargar o espectro de acção. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 As substituições em R’’ afectam sobretudo a farmacocinética e metabolismo 
dos compostos (r. nucleofílica ou r. de redução), havendo formação de sais e ésteres. 
 No caso da Cefalotina, a acção das esterases leva à inactivação do composto, 
o que implica que hajam modificações moleculares em C3 (1): 
 
 
 
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- Carboiloximetilo 
 - aumenta a estabilidade metabólica e os níveis séricos. 
- Metilo 
 - aumenta a estabilidade metabólica e a absorção oral.