ESTUDO DIRIGIDO DE IMUNOLOGIA RESPONDIDO

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ESTUDOS DIRIGIDOS DE IMUNOLOGIA
IMUNIDADE INATA – RECEPTORES TIPO TOLL
O que são receptores Tipo Toll?
		Os receptores tipo Toll pertencem a uma família de 12 receptores transmembrana com resíduos de leucinas na porção extracelular. Eles são receptores de padrão (PRRs), isto é, detectam moléculas associadas a patógenos (padrões moleculares associados a patógenos – PAMPs) e iniciam a resposta imunológica. O PAMPs podem ser moléculas solúveis ou associadas à superfície do patógeno.
		Estes receptores podem estar localizados na porção intracelular no retículo endoplasmático e endossomos (TLR 3, 7, 8 e 9) e na membrana plasmática (TLR 1, 2, 4, 5 e 6).
Qual o papel dos receptores Tipo Toll na resposta contra infecções?
		Os TLRs, após o reconhecimento dos padrões, induzem da expressão de genes que codificam a produção de proteínas com atividade antimicrobiana e pró-inflamatória. Sendo assim, eles atuam pode duas vias de sinalização: gerando citocinas inflamatórias ou controlando o crescimento viral. 
Por que a deficiência em receptores Tipo Toll torna o hospedeiro mais susceptível a infecções?
		A ausência dos TLRS leva a uma resposta imunológica ineficiente, uma vez que não haverá o reconhecimento de moléculas associadas a patógenos e o consequente desencadeamento da resposta efetora.
Qual o papel de receptores Tipo Toll na indução da resposta adaptativa?
		Os ligantes dos receptores Tipo Toll, presentes nas membranas das células da resposta inata, estão realcionados com a ativação de linfócitos T. Na célula dendrítica são expressas algumas proteínas de membrana, denominadas CD86 ou CD80 (B7), após a sua ativação por ligantes de TLRs. Quando estas proteínas são expressas, há um estímulo para a ativação de macrófagos. Estes macrófagos, após ativados, irão fagocitar e processar os patógenos, convertendo-os a peptídeos que serão expressos pelas suas moléculas de MHC e apresentados para os linfócitos T. Dessa maneira, os TLRs são capazes de ativar e produzir os linfócitos T, induzindo uma resposta adaptativa. 
TECIDO LINFÓIDE ASSOCIADO A MUCOSAS
Discuta o que são células M e qual o seu papel no processo de entrada de macromoléculas no intestino.
	As células M são células presentes nas Placas de Peyer, que possuem uma bolsa onde alberga as células do sistema imune. Estas células tem como função o transporte transepitelial vesicular (através das bolsas) de antígenos. Ou seja, as células M endocitam o antigo para realizar o seu transporte, por meio de vesículas, de fora para dentro do epitélio. 
Uma das características importantes do tecido linfoide associado a mucosas é a presença de uma grande quantidade de células com papel na defesa inespecífica no tecido linfoide difuso. Comente sobre as funções de algumas dessas células: macrófagos, células dendríticas e mastócitos.
	Os micro-organismos são captados pelas células M e transportados para o tecido. Quando os patógenos chegarem ao epitélio, encontrarão com macrófagos, mastócitos e células dendríticas, que vão endocitá-los, processá-los e migrarão para a Placa de Peyer ou para o folículo linfoide associado à mucosa, onde irão apresentar os peptídeos para as células T. Estas, após ativadas, irão liberar citocinas, um sinal químico, que vão induzir a proliferação das células B. Sendo assim, as células B e T irão conter a infecção.
Explique a organização celular da Placa de Peyer (um agregado linfoide organizado) e do tecido linfoide difuso.
	As Placas de Peyer são constituídas por um agregado de células B e T, dendríticas e macrófagos. Como as células se encontram agregadas, a resposta é mais rápida.
	Já o tecido linfoide difuso é constituído por uma porção epitelial e lâmina própria. Na região da lâmina própria há infiltrados de células imunes (macrófagos, células dendríticas, IgA etc.). 
MIGRAÇÃO CELULAR EM MUCOSAS
Descreva como e onde ocorre a ativação de uma célula T CD4+ dirigida a antígenos presentes no intestino.
	As células T naive ficam circulando pelos linfonodos até encontrarem as suas células dendríticas, isto é, aquelas que irão lhe apresentar o seu antígeno específico. Caso uma célula T CD4 encontre no GALT uma dendrítica com antígeno específico, ela será ativada na região da Placa de Peyer. Isto ocorre, pois as células neste tecido encontram-se mais próximas, além de ter a presença da célula M que auxilia o processo. 
Como esta célula T CD4+, após ser ativada, volta a sítios mucosos?
	Quando o linfócito naive encontra a sua dendrítica deixa de expressar o CCR7 e a L-selectina. Esta célula sofre uma mudança fenotípica e passa a expressas outras proteínas, a CCR9 e a alfa-4-beta-7. Essa mudança, conhecida como endereçamento, é muito importante, pois a presença da quimiocina CCL25 garante que o linfócito T que expresse em sua membrana CCR9 retorne para o intestino, local onde foi ativado. Além disso, o alfa-4-beta-7 se liga ao MAdCAM-1, que é exclusivamente expressa nos vasos endoteliais que revestem o intestino. Então, o endereçamento é importante para garantir que as células T retornem para o seu sitio de ativação para produzir respostas efetoras.
Quais as formas pelas quais um antígeno presente na luz do intestino conseguem ultrapassar a barreira epitelial para entrar em contato com o sistema imune?
	Um antígeno presente na luz do intestino pode ultrapassar a barreira epitelial para entrar em contato com o sistema imune a partir das células M. Estas irão realizar a sua fagocitose e transportá-los para o interior do epitélio, onde entrarão em contato com as células APCs. As células APCs irão processar os antígenos e apresentá-los às células T, induzindo a reposta imune. Além disso, as células dendríticas também são capazes de emitir seus dendritos entre as células epiteliais e captar antígenos que se encontram na luz do intestino. 
PRODUÇÃO DE IgA EM MUCOSAS E PAPEL DA IgA SECRETÓRIA NA DEFESA
Em que locais do organismo a IgA é encontrada e qual a estrutura da IgA presente nos diferentes locais do organismo?
	A IgA é comumente produzida nas mucosas, sendo encontrada predominantemente nestes locais. Ela também pode aparecer nas secreções em sua forma dimérica, e na circulação sanguínea. 
	A IgA pode aparecer em 2 estruturas:
IgA 1 – encontrada nas mucosas (possui grande quantidade de prolina na região de dobradiça, o que a torna resistente à proteólise);
IgA 2 – encontrada na circulação sanguínea.
Como a IgA é transportada para a mucosa?
	O transporte pelo epitélio é realizado através do processo de transcitose, que consiste na ligação da IgA em um receptor Fc especial, chamado de receptor poli-Ig, que realiza a sua endocitose nas vesículas e as transporta para a superfície do lúmen. Na mucosa, o receptor sofre clivagem por meio de uma protease e a IgA é liberada, então. Para se proteger, a IgA liberada no intestino realiza a neutralização: a molécula de IgA se liga a toxinas e impede a sua interação com a mucosa. Sendo assim, impede a entrada de patógenos. 
Como a IgA é produzida?
	A IgA é produzida pelos linfócitos B. Contudo, para que isso ocorra é necessária a ajuda dos lifócitos T. Os linfócitos T, após serem apresentados ao seu antígeno específico pela dendetrítica e ativados, passam a produzir a liberar citocinas (TGF-β) que vão estimular a produção de IgA.
Qual o papel da IgA na defesa? Qual o papel da IgA presente no leite materno?	
	A IgA produzida nos tecidos linfoides mucosos exerce função de defesa ao se ligar a micro-organismos que entram nos órgãos mucosos e neutralizá-los. Ou seja, a IgA se liga ao envoltório microbiano ou às moléculas de parede celular e impede a infecção ou colonização microbiana no hospedeiro.
	O papel da IgA presente no leite materno é o de imunizar o neonato, oferecendo-lhe maior proteção contra patógenos, pois este anticorpo transferido da mãe para o recém-nascido vai agir como em um adulto. 
MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO QUE UTILIZAM ANTICORPOS E SEU USO NO DIAGNÓSTICO DE CONTAMINAÇÃO ALIMENTAR
Como anticorpospodem ser usados como reagentes para técnicas de diagnósticos?
	Para serem utilizados como reagentes, é necessário que se faça um antisoro produzido por imunização de animais com o antígeno de interesse. Ou seja, introduz-se o antígeno de interesse no animal, este vai reagir contra este antígeno. Então, coleta-se o sangue do animal contendo os anticorpos de interesse e purifica-se este sangue, através de cromatografia de afinidade, produzindo um antisoro. 
Como contaminantes presentes nos alimentos (micro-organismos e seus produtos) podem ser diagnosticados utilizando técnicas de imunodiagnóstico?
	Esses contaminantes podem ser diagnosticados através das técnicas de reação de precipitação em gel, de aglutinação, ensaios imunoenzimáticos e radioimunoenzimáticos e por separação imunomagnética. 
Como funcionam as técnicas de imunoprecipitação, de aglutinação, imunoenzimáticas e imunomagnéticas utilizadas para diagnóstico de contaminação alimentar?
Imunoprecipitação – precipitação feita em gel de agarose. O anticorpo é diluído no gel de agarose e a amostra é colocada no centro da placa. A amostra vai se difundir junto com o anticorpo e quando reagirem formarão um precipitado e um halo fixo. Entretanto, amostra e anticorpos devem estar numa proporção adequada para que isso ocorra. 
Obs.: A agarose evita a destruição do halo. Só funciona com substâncias em alta concentração na amostra.
Aglutinação – neste teste é realizado previamente o enriquecimento em cultura para que se aumente a quantidade de bactérias. Após esta etapa, faz-se o teste de aglutinação, ou seja, o anticorpo, que pode ser IgG ou IgM, se liga à bactéria formando agregados visíveis. Ela pode ser:
Direta – são formados agregados visíveis a olho nu na superfície;
Indireta – realizada com esferas de látex (ou hemácias), o anticorpo liga patógeno/proteínas nessas esferas, formando agregados. É indireta porque o anticorpo deve ser adsorvido em uma grande partícula.
Obs.: IgM tem maior capacidade aglutinante.
Imunoenzimática – essas técnicas são baseadas na utilização de antígenos ou anticorpos marcados com enzimas e permitem a detecção, titulação e quantificação de substâncias de interesse biológico. Detecta a presença de toxinas microbianas em alimentos. Podem ser:
Radioimunoensaio – utiliza isótopos radioativos como marcadores anticorpos. É pouco utilizado devido à segurança.
ELISA – é uma alternativa ao radioimunoensaio. O seu princípio básico é a imobilização de um dos reagentes em uma fase sólida, enquanto outro reagente pode ser ligado a uma enzima. Pode ser:
- Direto: detecção de antígenos – pega-se uma placa contendo anticorpos para a patologia a ser analisada aderida na parte sólida e coloca-se o soro do paciente na placa. Caso exista a presença de antígenos, esses se ligarão aos anticorpos presentes na placa formando um complexo anticorpo-antígeno. 
- Indireto: detecção de anticorpos - pega-se uma placa contendo antígenos para a patologia a ser analisada aderida na parte sólida e coloca-se o soro do paciente na placa. Se existir a presença de anticorpos, esses se ligarão aos antígenos presentes na placa formando um complexo antígeno-anticorpo. 
Obs.: Quanto mais escura for a placa, maior a quantidade de toxinas presentes.
Imunomagnética - utiliza partículas de látex magnetizadas, cobertas com anticorpos poli ou monoclonais, para remoção dos microrganismos de culturas líquidas através de um magneto. As bactérias removidas são, então, depositadas na placa de agar e incubadas. Esta técnica é utilizada para a detecção de um sorotipo específico de bactéria em um determinado alimento. É utilizada para enriquecimento de micro-organismos.
ONTOGENIA DOS LINFÓCITOS
	Na medula óssea são encontrados os progenitores (células tronco hematopoiéticas) da linhagem mieloide e linfoide. As células da linhagem linfoide B sofrem a sua maturação na própria medula, contudo, as células T são formadas na medula, mas migram e apenas são maturadas no timo. No timo ocorre a seleção positiva e negativa, em que apenas os linfócitos T capazes de se ligar aos antígenos próprios com baixa afinidade são viáveis e distribuídos na periferia.
Síndrome de DiGeorge – é uma doença autoimune congênita em que ocorre a deleção no cromossoma 22. Esta deleção leva à má formação da paratireoide, coração e timo. Como há defeitos na formação do timo, este não será capaz de realizar a maturação dos linfócitos T. Portanto, indivíduos com essa síndrome têm sérios problemas na defesa contra patógenos. 
Caso Clínico – Pessoa com problema cardíaco, na paratireoide e ausência do timo. Cariótipo com deleção do cromossoma 22. Esse paciente não possui células T, pois não possui timo para realizar a maturação. Contudo, células B e NK não foram alteradas, uma vez que não há problemas na medula. 
	O tratamento inclui o transplante de timo, uma vez que o paciente possui os progenitores, pois sua medula óssea está intacta. Este timo transplantado pode não ter compatibilidade total que não haverá rejeição. Isso ocorre, pois o paciente não possui células T, logo suas células serão apresentadas ao MHC do timo novo.
	Além do déficit de linfócitos T, o paciente também pode apresentar déficit de anticorpos, uma vez que as células B não terão o auxilio as células T CD4, ou seja, essas células não liberarão as citocinas necessárias para a ativação dos linfócitos B e consequente produção de Ig.
Síndrome da Imunodeficiência Disseminada – o paciente não possui enzima rag, por isso não realiza maturação de células T e B. Sendo assim, o mesmo fica suscetível a infecções e pode chegar ao óbito. 
SKID (Imunodeficiência sistêmica) – o tratamento dessas deficiências inclui o transplante de medula, pois esta garantirá a reconstituição do sistema imune, que está totalmente comprometido nesta doença.
Imunodeficiências Adquiridas
Desnutrição – não há correta formação das células;
AIDS – o vírus entra na célula T CD4 a partir do co-receptor. Como esta é uma célula T auxiliar, seu déficit afeta de forma importante o indivíduo, pois não serão secretadas as citocinas necessárias para a ativação das demais células de defesa. Além disso, as células T CD8 e NK ativadas irão realizar a execução das células infectadas.
	As imunodeficiências deixam o nosso organismo mais suscetível a infecções. Isso ocorre, pois possuímos sistema de vigilância, isto é, células que irão rastrear tanto antígenos exógenos quanto a proliferação inadequada (formação de tumores). Sendo assim, como os imunodeprimidos possuem comprometimento nessas células, eles ficam mais suscetíveis a infecções e crescimento tumoral, por exemplo. 
Explique como o processo de maturação de linfócitos B e T está envolvido com a tolerância central.
	Tanto os linfócitos T quanto os B são produzidos na Medula Óssea. Contudo, após a sua produção, as células T migram para o Timo, onde serão maturados. Durante a sua maturação, as células T devem reconhecer as células APC expressando MHC e antígenos próprios com baixa avidez, sendo selecionados positivamente e tornando-se viáveis. Entretanto, caso os linfócitos T reconheçam células APC contendo MHC e antígenos próprios com alta avidez, ou seja, sejam linfócitos autorreativos, eles serão eliminados, uma vez que podem causar danos. 
	Este mesmo processo pelo qual as células T passam no Timo é observado nas células B na Medula Óssea. Sendo assim, apenas os linfócitos capazes de reconhecer MHC e antígenos self com baixa avidez são compatíveis com a vida.
	A Tolerância Central é caracterizada pela deleção clonal que ocorre no timo durante o amadurecimento dos linfócitos T, em que são eliminados os clones autorreativos que podem causar dano. Contudo, alguns desses clones não são deletados, mas transformados em células T reguladoras naturais (formada no próprio timo). Outros linfócitos T que foram positivamente selecionados, vão para a periferia, onde serão convertidos a T reguladores induzidos, pois a célula dendrítica que vai lhe apresentar o antígeno vailiberar citocinas (TGF-β ou RA) modificando seu fenótipo.
	Portanto, as seleções dos linfócitos T e B realizadas no Timo e na Medula Óssea, respectivamente, são importantes para que sejam formados linfócitos T reguladores capazes de suprimir as respostas inflamatórias contra peptídeos que não são patógenos, mas exógenos, e para que os linfócitos B não produzam anticorpos contra estes mesmos peptídeos.
Como o organismo elimina os clones que reconhecem antígenos de tecidos periféricos?
	As células T imaturas duplo-positivas, ou seja, que expressam tanto T CD4 quanto T CD8, cujos receptores reconhecem fortemente o complexo peptídeo-MHC no timo passam pelo processo de apoptose. Esse é o processo de seleção negativa, e visa a eliminação dos linfócitos T autorreativos, isto é, que poderiam reagir de maneira perigosa contra proteínas próprias que estão presentes no timo e, consequentemente, nos tecidos periféricos também. 
 
IMUNODEFICIÊNCIAS ADQUIRIDAS: DESNUTRIÇÃO DE IMUNIDADE
O que são imunodeficiências e como são classificadas?
	Imunodeficiências são quadros de doenças associados ao mal funcionamento do sistema imune. Elas podem ser:
Primárias – associadas a defeitos nas células de defesa (crescimento e função) Ex.: Síndrome de DiGeorge.
Secundárias – adquiridas. Ex.: Associada ao HIV, remoção do baço etc.
A desnutrição proteico-calórica severa é classificada como uma Imunodeficiência Secundária. Qual a relação entre nutrição e imunidade?
	O indivíduo desnutrido não possui uma resposta imunológica adequada. Isso ocorre, pois uma serie de produtos do metabolismo de patógenos altera o funcionamento deste sistema. O sistema imunológico de crianças desnutridas é caracterizado pelo mal funcionamento das células T de defesa, sendo assim, elas perdem a capacidade de induzir uma resposta efetiva contra os patógenos.
O que acontece com a resposta de linfócitos T durante a desnutrição?
	Os linfócitos T são as células mais afetadas no quadro de desnutrição. Quanto menor o percentual de peso, maior a dificuldade dos linfócitos T responderem aos estímulos. Se os as células T não funcionam bem, não há a ativação dos macrófagos, que atuam contra bactérias intracelulares e demais patógenos. Caso os linfócitos T não funcionem corretamente, a célula Th1 que secreta interferon-gama induzindo a célula T a expressar ligante de CD40 que se ligará ao CD40 do macrófago ativando-o não exercerá a sua função de ativação. Do mesmo modo, os linfócitos T helper (T CD8) precisam das células Th para serem ativadas e realizar a eliminação de vírus.
O que acontece com a resposta de linfócitos B durante a desnutrição?
	Em função de defeitos nas células T durante a desnutrição, não há a liberação das citocinas responsáveis pela ativação e estimulação dos linfócitos B a produzirem plasmócitos. Sem a produção dos plasmócitos, não há produção de imunoglobulinas. Sendo assim, a vacinação em crianças neste quadro é ineficaz, pois as mesmas demorarão muito mais para produzir IgA, ou não produzirão.
O que você esperaria observar em relação à resposta contra infecções virais e contra bactérias intracelulares durante a desnutrição?
	Durante a desnutrição o que se espera é um quadro agravado/extremo de desnutrição, uma vez que as células T, de suma importância para a indução da resposta imune, não são capazes de exercer sua função de forma plena. 
Ex.: HIV – quando o vírus invade células T CD4, essas células morrem. Sendo assim, o timo estimula produção de novas células que também morrerão após serem invadidas. Isso ocorre sistematicamente, até o ponto em que o timo não é mais capaz de produzir essas células com eficiência, diminuindo a sua concentração no sangue. Então, o paciente passa a apresentar quadros extremos de infecção, uma vez que a célula T CD4 controla a resposta de outras células também, ao liberar citocinas.
HIPERSENSIBILIDADE INDUZIDA POR GLUTEN
Qual o efeito da dieta sem glúten na evolução do quadro de Doença Celíaca? Como esta doença pode ser tratadas utilizando medicamentos?
	O diagnóstico da Doença Celíaca consiste na biópsia do intestino, em que é encontrado o espessamento da parede com infiltrados de linfócitos T intraepiteliais em grande quantidade. Sendo assim, a doença causa perda na absorção de nutrientes. 
	Para que o glúten seja digerido, as proteínas (glúten é rico em prolinas) são quebradas em peptídeos com cerca de 33 aminoácidos que são modificados e desaminados pela tranglutaminase. Entretanto, certas pessoas possuem MHC de classe II, apresentados por HLA DQ2, que vão ativar os linfócitos T CD4. Estes vão produzir citocinas que vão ativar outras células de defesa e causar lesão nos enterócitos ao induzir uma resposta inflamatória. Sendo assim, o ideal é que se suspenda a ingestão de glúten nestes pacientes. 
	Quando o paciente não segue corretamente a dieta, a doença cronifica e o próprio sistema imunológico vai combater o problema, entrando num quadro inflamatório cíclico. Então, nestes casos, é indicado o uso de corticoides. Portanto, a dieta é capaz de tratar e melhorar o quadro clínico, e os corticoides devem ser utilizados apenas em casos graves, crônicos.
A Doença Celíaca é classificada como uma hipersensibilidade do tipo IV. Qual o mecanismo de indução e patologia deste tipo de doença?
	Há vários mecanismos de indução desta doença e todos confluem para o mesmo desfecho: indução de processo inflamatório com perda de enterócitos. 
	Um dos mecanismos é a presença de MHC de classe II apresentado por HLA DQ2, expresso por certas pessoas, que ativa o linfócito T CD4 estimulando-o a produzir citocinas que irão ativas outras células de defesa causando lesões no enterócito. Outra parte da perda dos enterócitos é mediada pelas células T CD8 citotóxicas que são específicas para o glúten e ativados no local. 	
	O glúten também pode levar a ativação de linfócitos B que vão produzir anticorpos contra a enzima transglutaminase, que realiza a desaminação dos peptídeos do glúten, proteínas endógenas etc. 
Que fatores predispõem ao aparecimento da Doença Celíaca?
A presença do MHC de classe II HLA-DQ2 e 8;
Presença de genes que codificam interferon-gama, que aumenta a produção de IL-4, citocinas pró-inflamatórias etc.
	Sendo assim, a Doença Celíaca pode ser uma doença autoimune, mas há fatores que levam a apresentação do quadro da doença.
ALERGIA ALIMENTAR
Que características uma molécula deve ter para induzir alergia alimentar?
	As moléculas que irão induzir alergias alimentares devem ser proteínas que obedeçam aos seguintes critérios:
Devem ser consumidas baixas doses e por tempo prolongado do alergeno;
A molécula deve ser de baixo peso molecular, para melhor absorção, por exemplo;
Devem ser estáveis;
Devem ser solúveis;
Devem conter peptídeos capazes de ativar e se ligar ao MHC de classe II;
Quais são os principais alimentos associados a quadros de alergia alimentar?
	
	Em crianças pequenas, o que se observa é que 90% das reações são causadas por: leite (caseína e proteínas do soro), ovos, trigo, soja, amendoim, crustáceos e frutas oleaginosas. Já em adultos, são observadas reações a partir do consumo dos seguintes alimentos: peixes, crustáceos, amendoim e frutas oleaginosas.
Qual o mecanismo de indução de alergia alimentar?
		A indução da alergia alimentar se inicia com a exposição do indivíduo à proteína que siga as características específicas dos alergenos. Esta primeira exposição irá induzir uma resposta do sistema imunológico, uma vez que os linfócitos T serão ativados e se diferenciarão em Th2. Estes, por sua vez, irão secretar IL-4 induzindo a produção de IgE pelos linfócitos B. Esta IgE produzida irá se ligar aos mastócitos e provocar sua degranulação. Essa primeira exposição não gera uma resposta inflamatória patogênica, apenas causa sensibiliza o indivíduo.
Que tipos de reações imunológicas os alimentos podem induzir. Quais os sintomas da alergia alimentar?
	Após a sensibilização, caso o indivíduo se submetaa outras exposições ao alergeno, será observada uma produção em grande escala de IgE, uma vez que este indivíduo já teve uma resposta imunológica similar anterior. No indivíduo alérgico, a produção de IgE é muito maior do que a quantidade de mastócitos, saturando-os, de modo que eles não serão mais capazes de reter essas imunoglobulinas nos tecidos e poderão alcançar a circulação sanguínea. A ligação de muitas imunoglobulinas nos mastócitos irá causar a degranulação dos mesmos, ocasionando a liberação de histamina. A histamina, uma vez liberada nos tecidos, irá provocar o aumento da permeabilidade vascular e a vasodilatação.
	Após a degranulação dos mastócitos, podem ser observados diversos sintomas que variam desde os casos graves até os mais intensos tais como: dor abdominal, náusea, vômitos, diarreia, dermatite atópica, coceira, urticária, anafilaxia. Destes, o choque anafilático é o mais perigoso, uma vez que pode levar ao edema de glote e consequente morte do indivíduo alérgico.
Como é feito o diagnóstico e tratamento das alergias alimentares?
	O diagnóstico de alergias alimentares pode ser feito de diversas maneiras. Laboratorialmente, podem ser realizados primeiramente um imunoensaio específico para IgE, que consiste na contabilização de IgE na circulação sanguínea, característica de indivíduos alérgicos (ou com infecção parasitária). Após este teste pode ser realizado o teste cutâneo ou intradérmico, que consiste no depósito de extratos de substâncias contendo alergenos na superfície da pele ou intradérmico e a verificação de reação positiva.
	Além os exames laboratoriais, podem ser realizados diagnósticos a partir da dieta do paciente, juntamente com um nutricionista capacitado. Primeiramente é estabelecida uma dieta em que o suposto componente alergeno é retirado totalmente por certo tempo. Então, após o tempo estabelecido o mesmo possível patógeno é reintroduzido na dieta do paciente e, então, é verificado se serão relatados os mesmo sintomas relatados no inicio do tratamento pelo paciente. 
	O tratamento das alergias alimentares pode ser realizado com a introdução de dietas que não contenham o alergeno identificado. Entretanto, deve-se atentar para o fato de que a duração da dieta varia de pessoa para pessoa. Ou seja, certas pessoas podem deixar de responder a certo alergeno ao longo dos anos, enquanto outras pessoas continuam respondendo a ele.
TOLERÂNCIA ORAL
Tolerância é o estado não responsivo do sistema imune a antígenos específicos. Ela pode ser:
Central – deleção clonal que ocorre no timo durante o amadurecimento dos linfócitos T. São eliminados os clones autorreativos que podem causar dano.
	As células T reguladoras vão regular as respostas imunes desencadeadas pelas células T efetoras, então, as células Treg vão realizar a resposta imune supressora. 
	Quando a célula T reconhece antígeno com muita avidez, ela será deletada. Contudo, algumas não são deletadas, mas transformadas em células T reguladoras natural (formada no próprio timo). 
	Outros linfócitos T que foram positivamente selecionados, vão para a periferia, onde serão convertidos a T reguladores induzidos, pois a célula dendrítica que vai lhe apresentar o antígeno vai liberar citocinas (TGF-β ou RA) modificando seu fenótipo.
Periférica – clones de linfócitos T fogem da seleção no timo e encontram um antígeno self na periferia. Com isso, pode ocorrer:
Anergia – inativação funcional dos linfócitos T.
Deleção – morte induzida por ativação repetida de células T. Linfócito T autorreativo vai para a periferia e sofre ativação repetida, com isso, passa a expressar receptores Fas e Fas-l, que vão se unir causando a apoptose da célula.
	A supressão realizada pelas células Treg visa suspender a proliferação de células T. Para isso, essas células liberam citocinas anti-inflamatórias, como TGF-β, que inibe a proliferação das células efetoras; IL-10, que inibe as funções das células APCs, ou seja, diminui a secreção de IL-12, que vai inibir a proliferação de linfócitos T pró-inflamatórios e inibe a expressão de proteínas co-estimulatórias, como a B7; diminui a secreção de IL-2, para inibir a proliferação.
Entramos em contato com grandes quantidades de antígenos extrínsecos, como os presentes na alimentação todos os dias, no entanto não fazemos uma resposta imune ativa contra eles. Explique.
	O intestino é um órgão tolerogênico, uma vez que possui altas concentrações de ácido retinóico (RA) e TGF-β, que favorecem a diferenciação de células Treg induzidas. Estas, por sua vez, produzirão IL-10 e TGF-β, que irão suprimir a resposta imune no intestino contra os patógenos exógenos (nossos alimentos). É importante também se ter em mente as doses dos antígenos, isto é, altas doses na alimentação causam anergia e deleção, enquando doses menores com exibição ao trato gastrointestinal continua levam a presença de células Treg induzidas que vão frear as respostas.
Quais as características das células dendríticas associadas à mucosa intestinal?
	As células dendríticas associadas à mucosa intestinal são caracterizadas pela sua capacidade de secretar certas citocinas reguladoras, como o TGF-β, IL-2 e ácido retinoico (RA). Estas irão atuar de modo a ativar e induzir a diferenciação das células T reguladoras, que irão agir de modo a suprimir a resposta inflamatória, favorecendo a formação da tolerância oral.
Como se explica uma resposta intestinal que leva a inflamação, sabendo-se da existência da tolerância oral?
	Os indivíduos se alimentam sempre da mesma variedade de alimentos. Estes, como são ingeridos frequentemente, já tiveram seus peptídeos devidamente apresentados aos linfócitos T e a tolerância já foi criada. Entretanto, a ingestão de Salmonella, por exemplo, não faz parte da nossa dieta. Sendo assim, apesar do nosso intestino ser um órgão tolerogênico, é capaz de induzir uma resposta efetora caso algum antígeno não próprio seja ingerido em altas doses uma única vez.
Como você usaria a tolerância oral para tratar doenças?
	A tolerância oral pode ser utilizada em doenças autoimunes, por exemplo. A proposta é que se administre oralmente o antígeno, que chegará no GALT e induzirá a produção de linfócitos Treg. Estes irão suprimir a resposta inflamatória e posteriormente alcançarão a circulação sistêmica, em função da recirculação de linfócitos. Sendo assim, esse mesmo antígeno, para o qual já foi adquirida tolerância, poderá ser inoculado por outras vias sem que ocorram reações inflamatórias, uma vez que terão células Treg circulantes.