Adrenocorticosteroides e antagonistas adrenocorticais Diogão

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Adrenocorticosteroides e antagonistas adrenocorticais
Acadêmico : Diogo Henrique Vaz de Souza (Diogão)
Introdução
Os hormônios adrenocorticais de ocorrência natural consistem em moléculas naturais ou sintéticas sintetizadas pelo córtex da suprarrenal.
São usados em uma variedade de processos anti-inflamatórios
A secreção desses hormônios é controlada pelo hormônio adenocorticotrófico ou ACTH
A angiotensina regula a secreção do hormônio aldosterona que é o hormônio retentor de sal
Esses medicamentos também avaliam a função renal
Adrenocorticosteroides
Os glicocorticoides são liberados pelo córtex da suprarrenal e eles podem ser classificados como esteroides hormonais
Esteroides que possuem uma atividade de retenção de sal ( mineralocorticoides )
E aqueles que apresentam atividade androgênica ou estrogênica
O principal glicocorticoide no Humanos é o cortisol
Adrenocorticosteroides
E o principal mineralocorticoide é a aldosterona
E o principal androgênio suprarrenal é o androstenediol
Os androgênios suprarrenais são os principais precursores de estrogênio para a mulher na menopausa ou para as mulheres jovens com prejuízo na função ovariana
Clicocorticoide de ocorrência natural – Cortisol ( Hidrocortisona )
Farmacocinética
O cortisol ou hidrocortisona exerce importantes efeitos fisiológicos no corpo dos seres humanos entre esses encontramos : crescimento, imunidade, função cardiovascular e regulação do metabolismo intermediário.
Sua síntese e liberação estão estreitamente reguladas pelo sistema nervoso central.
É sintetizado a partir do colesterol
Alcançam a liberação pico de ACTH nas primeiras horas da manhã e após a alimentação
No plasma liga-se a proteínas circulantes, mais precisamente a globulina e frouxamente à albumina
Farmacocinética da Hidrocortisona 
Quando os níveis de cortisol ultrapassam os 20 a 30 mcg/dl ocorre saturação da globulina ligadora de cortisol e a concentração de cortisol livre aumenta muito rapidamente, ocorre isso na gravidez, com o uso de estrogênio, bem como no hipertireoidismo
Para fins práticos o cortisol ligado a albumina deve ser considerado livre
A dexametasona se liga a albumina e não a globulina
A meia vida do cortisol na circulação é de 60 a 90 minutos pode ser aumentada quando se administra hidrocortisona (cortisol)
Apenas 1% do cortisol é excretado na urina cerca de 99% da hidrocortisona é convertido em cortisona
Em algumas espécies a corticosterona constituem o principal glicocorticoide
Farmacodinâmica
Mecanismo de ação
Os glicocorticoides interagem com receptores intracelulares, o complexo esteroide-receptor formam dímeros (pares) e a seguir, interagem com DNA.
Com isso, modificam a transcrição gênica, induzindo a síntese de algumas proteínas, como a lipocortina-1 que é importante na retroalimentação e como anti-inflamatório pois inibe a fosfolipase A2 que é responsável pela degradação dos fosfolipídios da membrana celular com formação de ácido aracdônico. Este ácido é o substrato das ciclo-oxigenases na formação dos eicosanóides: quimiotaxinas, lipoxinas, prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos. Além disso, inibe a síntese de outras substâncias tais como a COX-2, fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), interleucin a-1, interleucina-4, as citocinas e NOS
Efeitos fisiológicos
Efeitos metabólicos
Os efeitos relacionados ao metabolismo estão relacionados com os efeitos relacionados ao efeitos colaterais, alguns graves
Os glicocorticoides estimulam a gliconeogênese e a síntese de glicogênio que no jejum são necessários para a ocorrência de ambos os processos
Os glicocorticoides aumentam os níveis séricos de glicose, e portanto estimulam a liberação de insulina, e inibem a captação de glicose pelas células musculares, ao mesmo tempo em que estimulam a lipase sensível ao hormônio
A secreção aumentada de insulina estimula a lipogênese e ao mesmo tempo inibe a lipólise
Efeitos fisiológicos
Efeitos catabólicos e antianabólicos
Exerce esses efeitos no tecido linfoide e conectivo, no músculo, na gordura periférica e na pele
Em doses suprafisiológicas os glicocorticoides provocam redução da massa muscular e fraqueza além do adelgaçamento da pele
Nas crianças os glicocorticoides reduzem o crescimento, esse efeito pode ser evitado pela administração do hormônio de crescimento em altas doses porém isso não é recomendado
Efeitos fisiológicos
Efeitos anti-inflamatórios e Imunosupressores
Esses medicamentos reduzem drasticamente a inflamação
Essa função causa uma redução profunda de leucócitos periféricos, bem como seus efeitos supressores nas quimiocinas inflamatórias e em outros mediadores da inflamação
A inflamação independente de sua causa, caracteriza-se pela infiltração de leucócitos no tecido afetado
Os glicocorticoides inibem esses processos que ocorrem na inflamação
Após a administração de uma dose única de glicocorticoides os neutrófilos aumentam ao passo que ocorre a redução de linfócitos, monócitos, eosinófilos e basófilos.
Efeitos fisiológicos
Efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores
A redução das células de defesa no sangue resulta da sua migração para o tecido inflamado
E o aumento dos neutrófilos resulta ao maior influxo de neutrófilos para o sangue a partir da medula óssea e sua migração diminuída nos vasos
Os glicocorticoides também inibem a função dos macrófagos teciduais e de outras células apresentadoras de antígenos
Tanto macrófagos como neutrófilos produzem menos interleucina que são fatores determinantemente importante para a resposta imunológica
Efeitos fisiológicos
Efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores
Os glicocorticoides provocam vasoconstrição quando aplicados à pele
Além disso reduz a quantidade de histamina liberada dos mastócitos e basófilos e diminui a permeabilidade vascular
Os efeitos do sistema complemento nos seres humano é alterado com o uso de costicosteroides
A produção de anticorpos e fortemente reduzida, com grandes quantidades de esteroides, embora não seja afetada em doses moderadas
Efeitos fisiológicos
Outros efeitos
Causa insuficiência supre-renal
Em quantidades aumentadas causam nos seres humanos alteração no comportamento, inicialmente euforia e insônia e finalmente a depressão
Em grandes doses podem aumentar a pressão intracraniana
Quando administrados de forma crônica eles suprimem a liberação do horomônio adrenocorticotrófico ou ACTH, hormônio do crescimento, hormônio estimulante da tireoide e hormônio luteinizante
Pode em grandes doses causar úlcera péptica pela supressão da resposta imunológica à Helicobacter Pylori
Efeitos fisiológicos
Outros efeitos
Além disso promove aumento da distribuição da gordura no corpo
Aumento da gordura visceral, facial, na nuca, e supraclavicular
Parecem antagonizar o efeito da vitamina D na absorção de cálcio
Aumentam o número de plaquetas e leucócitos
A deficiência de cortisol na corrente circulatória resulta na capacidade diminuída de excretar a carga hídrica
Corticosteróides sintéticos
Farmacocinética
Os corticosteroides são obtidos apartir do ácido cólico obtido de bovinos, modificações adicionais desses esteroides levam à comercialização desse grupo
Quando administrados pela via oral eles são absorvidos com rapidez de forma completa
Existem pró-fármacos desse medicamento
Corticosteróides sintéticos
Farmacodinâmica
As ações desses medicamentos assemelhan-se às do cortisol
Eles se ligam a proteínas intracelulares e produzem o mesmo efeito porém apresentam diferente potência entre mineralocorticoide e glicocorticoide
Farmacologia clínica
Diagnóstico e tratamento das alterações da função suprarrenal
1. insuficiência adrenocortical
A. crônica ( doença de addison ) :20 a 20mg de hidrocortisona ao dia com aumento da quantidade durante período de estresse, usar juntamente a fludrocortisona, os hidrocorticoides de longa ação e desprovidos da atividade retenção de sal não devem ser administradas nesses pacientes
B. aguda : grandes quantidades de hidrocortisona pela viaparenteral, além de correção das anormalidades hidroeletrolíticas e tratamento dos fatores determinantes, susccinato em doses de 100mg intravenosa de 8 em 8 hrs até que o paciente fique estável, em seguida dose é reduzida até que o paciente fique com uma dose de manutenção dentro de 5 dias
Farmacologia clínica
Diagnóstico e tratamento das alterações da função suprarrenal
B. aguda : a administração de hormônio de retenção de sal é reiniciada quando a dose total de hidrocortisona estiver reduzida para 50mg/dia
Farmacologia clínica
Hipo e hiperfunção adrenocorticais
A. Hiperplasia suprarrenal congênita : esse grupo caracteriza-se por defeitos na síntese de cortisol, o feto pode ser protegido pela administração de dexametasona à mãe, com essa diminuição ocorre o aumento compensatório de ACTH, então ocorre uma atividade compensatória e a suprarrenal fica hipeplásica, então isso pode viralizar e tornar uma genitália ambuígua. Então isso resulta em pregnanetriol que é extrado no fígado nesses casos.
Trata-se esses casos com repositores hidroeletrolíticos e doses intravenosas de cortisol em doses para situações de estresse
Uma vez estabilizado o paciente, inicia-se a administração de hidrocortisona oral 12 a 18mg/m2/dia em duas doses fracionadas
A terapia com prednisona faz supressão do ACTH
Farmacologia clínica
Síndrome de cushing
Essa enfermidade resulta da hiperplasia suprarrenal bilateral secundária à um adenoma hipofisário secretor de ACTH (doença de cushing), em certos casos e causada pela produção extópica de ACTH pelo tumor ou pelo próprio tumor; as manifestações são aquela associadas à presença de corticoides em excesso, outros distúrbios graves podem ser transtornos metais, diabetes e hipertensão. Esse distúrbio é tratado com remoção cirúrgica, esse pacientes devem receber grandes quantidades de cortisol no dia e depois da cirurgia, no dia da cirurgia pode ser administrada até 300mg de cortisol na forma de infusão intravenosa continua, as doses devem ser diminuídas lentamente até os níveis normais de reposição para que o paciente não sinta abstinência, incluindo febre e dores articulares.
Farmacologia clínica
Resistência primária generalizada aos glicocorticoides (Síndrome de Chrousus)
Essa mutação genética rara costuma ser causada mutações inativadoras do receptor de glicocorticoides, o eixo hipotálamo-hipofisse-suprarrenal passa a hiperfuncionar na tentativa de compensar o defeito, a produção acentuada de ACTH resulta em níveis circulantes elevados de cortisol e seus precursores, bem como androgênios suprarrenais, esse níveis aumentados podem resultar e hipertensão com ou sem alcalose hipopotassêmica, e hiperandrogenismo, a terapia para essa síndrome é expressa em forma de altas doses de cortisol sintético como dexametasona sem atividade mineralocorticoide inerente.
Farmacologia clínica
Aldosteronismo
O aldosteronismo em geral resulta na produção exagerada de aldosterona por um adenoma suprarrenal, entretando também pode resultar de produção anormal a partir de um tumor maligno, esse pacientes apresentam quantidade reduzida de renina plasmática e de angiontensina II, os pacientes melhoram quando são tratados com espironolactona, uma agente bloqueador dos receptores de aldosterona.
Toxicidade
Causa efeitos disseminados em todas as partes do organismo
Os principais efeitos indesejados resultam da síndrome hormonal ou síndrome de cushing iatrogênica
Quando os corticoides são usados em um curto período de tempo não é comum que apresentem efeitos colaterais intensos, esse período de tempo de 2 semanas ou menos, mesmo com o uso de doses mais elevadas
Porém em certas ocasiões observa-se ocorrência de insônia alteração no comportamento e úlceras pépticas
A pancreatite consiste em um efeito adverso raro, porém pode acontecer.	
Efeitos metabólicos
Os efeitos metabólicos quando o paciente passa de 2 semanas utilizando os glicocorticoides é que eles apresetam a síndrome de cushing, com redistribuição da gordura corporal com a face tumefada, ocorre o maior crescimento de pelos finos da facem nas coxas e nos troncos, a cicatrização de feridas também fica comprometida nas circunstâncias de excesso de corsticosteroides. A dieta dos pacientes tratados com corticosteroides deve ser hiperproteica e enriquecidas com potássio.
Outras complicações
Outros efeitos colaterais graves dos glicocorticoides incluem úlceras pépticas
Achados clínicos bacterianos podem ser massacrados pelos corticosteroides, de modo que os pacientes devem ser monitorados pelo uso elevado desses mecaimentos
A administração desses compostos tem sido associados a náuseas, vômitos, tonturas e perda de peso de alguns pacientes
O tratamento desses efeitos consiste em mudar os fármacos, reduzir a dose e aumentar o aporte de potássio e de proteína.
Pode ocorrer hipomania ou psicose aguda nos pacientes que recebem doses muito elevadas de corticosteroides
Terapia prolongada está associada a depressão
Outras complicações
Pode ocorre a elevação da pressão intraocular e o surgimento do glaucoma
Além dos efeitos já mostrados os glicocorticoides ainda apresentam retenção de sódio e líquido e perca de potássio.
Em pacientes com hipoproteinemia, pode ocorrer edema
Em pacientes com doenças cardíacas pequenos graus de retenção de sódio podem resultar em insuficiência cardíaca
Esses efeitos podem ser minimizados com o uso de esteroides sintéticos que não provocam a retenção de sódio
Supressão suprarrenal
Quando usados corticosteroides por mais de duas semanas podem ocorrer a supressão suprarrenal
Se houver a necessidade de reduzir a dose isso deve ser feito de modo lento ou gradual pode ser necessário de 2 a 12 meses para terminar o término da diminuição da dose e de 6 a 9 meses para normalizar o cortisol sérico
A supressão induzida não apresenta problema hipofisário e o tratamento com ACTH não diminui o tempo necessário para que ocorra a normalização da função.
Se a dose for reduzida com muita rapidez os sintomas dos distúrbios causados pelo corticosteroides podem aumentar (anorexia, náusea, vômito, perda de peso, letargia, cefaleia, dor articular ou muscular e hipotensão postural
Contraindicações e precauções
Os pacientes que recebem corticosteroides devem ser rigorosamente monitorados quanto ao possível desenvolvimento de hiperglicemia, glicossúria, retenção de sódio com edema ou hipertensão, hipopotassemia, úlcera péptica, osteoporose e infecções ocultas
Contraindicações
Devem ser usados com muita cautela em pacientes com úlcera péptica, doenças cardíaca ou hipertensão com iinsuficiência cardíaca, certas doenças infecciosas, como varicela e tuberculose, psicose, diabetes osteoporose ou glaucoma
Mineralocorticoides
Nos seres humanos a aldosterona é o mineralocorticoide mais importante
A fludrocortisona um corticoisteriode sintético, é o hormônio de rentenção de sal mais comumente descrito
Aldosterona
É sintetizada especificamente na zona glomerular do córtex da suprarrenal
O ACTH produz uma estimulação moderada à sua liberação
Na ausência de ACTH a secreção de aldosterona diminui para cerca da metade da taxa normal, indicando que outros fatores como a angiotensina são capazes de manter a sua secreção
Efeitos fisiológicos e farmacológicos
Promove reabsorção de sódio no túbulos proximais
Ainda reabsorve sódio nas glândulas sudoríparas e salivares bem como na mucosa gastrintestinal e nas membranas celulares
O receptor de aldosterona tem a mesma afinidade com o cortisol
Aldosterona
Metabolismo
Não está fortemente ligado a proteínas plasmáticas
São excretados na urina
DOC – desoxicorticosterona
É um precursor da aldosterona
Quando injetada na circulação humana tem meia vida de cerca de 70 minutos
O controle da sua secreção se encontra sobre o controle do ACTH
Os carcinomas aumentam a secreção dessa substância
Fludrocortisona
É um potente glicocorticoide com potente atividade mineralocorticoide e também glicocorticoide
É o mineralocorticoide mais amplamente usado
São doses muito pequenaspara exercer qualquer efeito anti-inflamatório ou anti-crescimento importante
Antagonistas dos agentes adrenocorticais
Inibidores da síntese e antagonistas dos glicocorticoides
Um antagonista de glicocorticoide atua a nível do receptor
Aminoglutetimida
Bloqueia a conversão do colesterol em pregnenolona e provoca a redução da síntese de todo os esteroides hormonalmente ativos
Tem sido usado na administração com dexametasona para diminuir a produção de estrogênios no câncer de mama
Hoje esse fármaco em pacientes com câncer de mama foi substituído pelo tamoxifeno
A aminoglutetimina pode ser usada juntamente com cetoconazol para reduzir a secreção de esteroides em pacientes com síndrome de cushing causada pelo câncer adrenocortical que não responde ao mitotano
Esse fármaco intensifica o metabolismo da dexametasona
Cetoconazol
É um derivado imidazólico e antifúngico, é um inibidor potente da síntese de esteroides suprarrenais e gonadais
Com o uso desses medicamento em altas doses ele inibem a síntese dos esteroides gonadais
Tem sido usado no tratamento de pacientes com a síndrome de cushing
Esse fármaco produz certo grau de hepatotoxicidade e pode aumentar a dose aos poucos começando de 200mg/dia a cada 2 a 3 dias até uma dose diária de 1000mg
Etomidato
É um fármaco usado para a indução da anestesia geral e sedação
Em doses sub-hipnoticas esse fármaco inibe a esteroigênese suprarrenal e tem sido usado como o único tratamento parenteral na síndrome de cushing
Metirapona
É um inibidor seletivo de esteroides que interfere na síntese de cortisol e de corticosterona
Pode provocar tontura, distúrbios transitórios gastrintestinais
Esse agente não tem sido usado no tratamento da síndrome de cushing
Pode reduzir a produção de cortisol em paciente com a síndrome de cushing
A metirapona é o único medicamento que pode ser administrado em pacientes que tem a síndrome de cushing e que esteja grávidas
Ele tem a capacidade de diminuir síntese de cortisol
Ele pode aumentar a retenção de sódio e de água além de causar o hirsutismo (crescimento anormal de pelos no rosto nas costas e no peito de uma mulher)
Trilostano
Interfere na síntese de hormônios suprarrenais e gonadais sendo comparado a aminoglutetimidina
Os efeitos colaterais do trilostano são gastrintestinais
Ocorre em cerca de 50% dos pacientes que usam trilostano e aminoglutetimidina
Abiraterona
É o mais recente inibidor as síntese de esteroides
Reduz a síntese de cortisol nas suprarrenais e de esteroides gonadais nas gônadas
Ocorre o aumento compensatório da síntese de ACTH e de aldosterona, porém isso pode ser evitado pela administração concomitante de dexametasona
Abiraterona é um pró-fármaco que está aprovado no tratamento do câncer de próstata refratário.
Mifepristona
É um antagonista dos receptores de glicocorticoides
É um antagonista dos receptores de esteroides
Tem forte atividade antiprogestina, e no início foi proposto com agente contraceptivo-contragestivo
Em altas doses oferece ação antiglicocorticoide pois se liga aos receptores de glicocorticoides
O rim tem papel mínimo de 1% na excreção desses medicamentos
Meia vida longa devido a forte interação com proteínas plasmáticas
Pode se ligar à albumina
Nos humanos esse medicamento provoca resistência generalizada aos glicocorticoides
Mifepristona
Pela via oral causa produção ectópica de ACTH
Mitotano
Faz redução da massa tumoral em pacientes com câncer da suprarrenal
Efeitos tóxicos exigem a diminuição da dose
Esses efeitos são : diarreia, náusea, vômito, depressão, exantema
Antagonistas do mineralocorticoides
Competem com a aldosterona pelos receptores diminuindo seu efetio perifericamente, a progesterona é levemente ativa nesse aspecto
Espironolactona
É utilizada no tratamento do aldosteronismo primário
É usada também como antagonista dos androgênios, e por essa ração e usada no tratamento do hirsutismo em mulheres
Possui efeitos diuréticos
Efeitos benéficos na insuficiência cardíaca
Efeitos colaterais : hiperpotassemia, arritmia cardíaca, anormalidades menstruais, ginecomastia, sedação, cefaleia, distúrbios gastrintestinais e exantemas
Eplerenona
Antagonista da aldosterona aprovado para tratar a hipertensão
Reduz a taxa de mortalidade para insuficiência cardíaca
Não possui qualquer efeito sobre os receptores androgênicos
E é mais seletivo que o espironolactona
Dose para hipertensão é de 50 a 100mg/dia
Toxicidade mais comum costuma ser hiperpotassemia que costuma ser leve
Drospirenona
Progestina incluída em um anticoncepcional oral também antagoniza os efeitos da aldosterona
Glicocorticoides para uso oral e parenteral
Acetato de hidrocortisona
Acetato de metilprednisolona
Acetato de prednisolona
Betametasona
Budesonida
Cortisona
Dexametasona
Fosfato sódico de metametasona
Fosfato sódico de dexametasona
Fosfato sódico de hidrocortisona
Fosfato sódico de prednisolona
Hidrocortisona ( Cortisol )
Nomes genéricos
Metilprednisolona
Prednisolona
Prednisona
Succinato sódico de hidrocortisona
Succinato sódico de metilprednisolona
Triancinolona acetonida
Triancinolona exacetonida ( Acetato fludrocortisona )
Inibidores esteroides suprarrenais
Cetoconazol
Etomidato
Mifrepristona
Mitotano
Referências bibliográficas
Farmacologia Básica e clínica 13° edição lange – Bertram G. Katsung; Anthony J. trevor; cap. 39 – adrenocorticosteroides e antagonistas adrenocorticais pg. 680 - 695