Resumo Farmacocinética

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Farmacologia
É dividida em farmacocinética e farmacodinâmica.
A farmacocinética,é a entrada e saída do fármaco do organismo. É basicamente o que o corpo faz com o fármaco. Vai da entrada do fármaco na corrente sanguínea, que é distribuído nos tecidos, eliminado, podendo ser excretado ou eliminado.
A farmacodinâmica, é o que o fármaco faz com o corpo. A concentração do fármaco em um local de ação causará um efeito farmacológico, com ou sem resposta clinica, podendo gerar toxicidade caso a dosagem seja muito alta, ou sendo eficaz no tratamento.
Absorção e vias de administração
O fármaco segue determinados caminhos, dependendo de sua via de administração. Essas vias podem ser:
Oral: Segue pelo TGI, chega no intestino e sofre absorção, passando pela via porta hepática e depois vai para a CS;
Retal: Segue pela veia cava e também, parcialmente pela via porta hepática.
Sublingual: Sofre absorção, cai na veia cava, passa pelo coração e atinge a circulação sanguínea.
Venosa: Diretamente na circulação sanguínea, sem sofrer absorção, já está com 100% de biodisponibilidade*
Pulmonar: Sofre absorção nos alvéolos e vai direto para a corrente sanguínea.
Intradermica: se deposita na derme, e é liberado gradativamente na corrente sanguínea.
*Biodisponibilidade: É a quantidade disponível do fármaco no sangue.
Metabolismo de primeira passagem: fármacos que vão direto do intestino para o fígado, que pode ou não metabolizar esses fámacos pela ação de enzimas,isso antes de ir para a corrente sanguínea. 
O transporte dos fármacos através da membrana através de difusão, é melhor para fármacos que são apolares, polares de baixo peso molecular, sem cargas parcias que interagem com as cargas da superfície da membrana; Logo, fármacos com características lipofílicas, de baixo peso molecular, sem carga formal e sem estar na forma iônica, são os que são absorvidos com maior facilidade.
O movimento pode ser através da membrana(transcelular) ou entre os espaços(paracelular, usados por fármacos polares, já que estes não são lipofílicos o suficiente para atravessar a membrana).
Na via transcelular, há:
Difusão simples
Transporte passivo, mediado por canal/transportador
Transporte ativo, contra o gradiente de concentração
Na difusão simples, quanto maior a concentração do fármaco, maior a absorção, devido a sua passagem ser direta e com facilidade.
Na difusão facilitada, mesmo com um grande aumento da concentração do fármaco, a quantidade de transportadores será limitante para a absorção do fármaco.
Lei de Fick: A magnitude da difusão é proporcional a área da membrana, a diferença da substancia em difusão nos dois lados da membrana. Se aumentar a área superficial, reduz o fluxo.
A lipossolubilidade é caluclada pelo coeficiente de partição octanol/agua, e quanto mais lipossolúvel, mais absorvido o fármaco será, mais ele passará pela membrana.
O grau de ionização dos fármacos( que são ácidos ou bases fracas) irá definir se ele será mais, ou menos absorvido. A porção ionizada é menos absorvida, logo, a porção não ionizada é a que irá ultrapassar a membrana por difusão.
Os fármacos serão absorvidos no estado não ionizado, segundo as suas características no pH adequado; Exemplo:
Fármaco ácido é mais absorvido em pH ácido, e fármaco básico é mais absorvido em pH básico.
Obs: Mesmo com o estomago possuindo o pH ácido, mesmo os fármacos ácidos serão absorvidos mais no intestino do que no estomago, já que o intestino possui essa função, devido ao tipo de tecido que possui.
O tipo de epitéio e sua espessura altera a taxa de absorção do fármaco:
Quando a região vascular é ligada intimamente ao tecido, em capilares fenestrados, há mais absorção;
Quando há a membrana entre o sangue e o tecido, há permeabilidade e a taxa é limitada.
Transportadores de efluxo, como a PTNG também influenciam na concetração de fármaco livre:
Ex: No cérebro, há um equilíbrio, em que a quantidade que passa por difusão simples, dif facilitada e o que sofre efluxo pela barreira hematoencefálica, faz com que a fique a mesma quantidade de fármaco livre no lado do sangue e no lado do cérebro; Quando o efluxo é muito grande, a quantidade de fármaco livre no cérebro fica muito reduzida.
Um exemplo é paciente com Parkinson, que tem falta de dopamina, que não passa pela barreira. O tratamento é feito com um precurssor, a L-DoPA.
O transporte de efluxo apical + enzima metabolizadora intracelular, diminui a absorção sistémica de fármacos administrados por via oral.
Limitação pela permeabilidade:
Musculo rins e coração: Muito fármaco passa do sangue para o fluido intersticial, e uma pequena quantidade passa para o fluido intracelular
SNC: pouco passa para o fluido intersticial e pouco passa para o fluido intracelular
Em um paciente com meningite, a penicilina consegue chegar a bHE, por causa do comprometimento da mesma, porém em pacientes sem comprometimento, a penicilina só atuará na periferia. Condições normais, somente fármaco apolar passa facilmente, a menos que esteja com alguma ptn transp.
Por que tem mais propofol no SNC do que em músculos, e na penicilina é o contrário?
Porque o propofol é um fármaco que passa facilmente pela BHE, já que é lipossolúvel o suficiente, e a perfusão no cérebro é maior no que nos músculos, e por isso tem mais propofol no céebro do que nos músculos, onde a perfusão é menor.
Já a penicilina é limitada pela permeabilidade da BHE.
Fármacos que são muito lipossolúveis, passam mais facilmente pela BHE, mas também podem se acumular em tecido adiposo, dificultando a metabolização total mais rápida para o indivíduo.
Reversibilidade do transporte
O metabólito é removido diretamente a partir do sangue através da membrana intestinal, evitando sua reabsorção após excreção biliar.
Carvão ativado adsorve todo o fármaco no tgi, e faz com que seja eliminado nas fezes.
Intoxicação com barbitúrico é mais difícil de tratar, pois não há agonista.
Vias de administração
Os fármacos são eliminados, pela mesma forma que são administrados.
Fármacos mais lipossolúveis interagem com glicoptn acida alfa 1 ou albumina para serem transportadas mais facilmente pela circulação, sendo carreadas para sua eliminação.
Objetivo: Produzir uma concentração de fármaco desejada no organismos, utilizado em regime de doses, uma adequada via de adm e uma correta forma farmacêutica
A aplicação do fármaco pode ser de diferente formas:
Aplicação direta no local de ação, que porem tem dificuldade de acesso. Ex: Uso tópico
Adm a distancia( farmacocinética, processo de perdas)
Escolha da via de adm(tipo de tratamento e forma farmacêutica-líquido,sólido,semisolido)
Via de adm enteral(pelo TGI) ou parenteral(fora do tgi)
Via Oral: Tem como vantagens ser de fácil utilização, econômica e desvantagens sua absorção variável, que fármacos podem ser inativados por enzimas ou pH ácido, interagir com alimentos, processos biofarmaceuticos
Via Sublingual: Absorção em baixo da língua. Proporciona fácil absorção, que cai diretamente na veia cava, via pulmonar e cai na CS. Aumenta a concentração plasmática mais rapidamente, sem metabolismo de primeira passagem.
Via retal: vai para o sistema(porção inferior média) sem passar no ID, já que vai pela veia cava e cai direto por essa via, e sistema que é absorvido pelo ID. É indicado para crianças com crise convulsiva, problemas de deglutição ou enjoos.
Via intravenosa: possui disponibilização completa, e é bom pra emergências ou quando tem que ser administrado grande volume. Porém, sua desvantagem é que é difícil de contornar uma superdosagem, além da lise de hemácias e liberação de substancias endógenas, com alto risco de efeitos colaterais. Não pode ser oleosa também. A via intravenosa pode ser de 2 formas:
Lenta, por gotejamento de soro
Em bolus, que é mais rápido que o normal, para ser administrado mais medicamento de forma não muito rápida para não formar embolos. Mesmo sendo rápido, ainda assim é “lento”.
Via intramuscular: Solução oleosa pode ser administrada, porém causa dor, e possuiliberação diferenciada pelo frio ou calor(vasoconstrição ou dilatação), massagem e dependendo da vascularização.
Via subcutânea: possui absorção lenta, e serve para suspensões insolúveis. Seu grande problema é que causa dor, necrose tecidual, e só podem ser aplicados pequenos volumes. Em anestesias sem vasoconstritores, o tempo é limitado, permitindo que se difunda e seja degradado mais rapidamente por esterases; Anestesicos com adrenalina, atua como vasoconstritor local, mantendo o anestésico no local, no ditio de administração, diminuindo a ação de esterases e aumentando o tempo de ação; 
Via intradermica: teste cutâneo( não se administra fármacos)
Intrarterial: Agentes para detecção de antineoplasicos/pequenos volumes e concentrações altas
Pulmonar: Aplicação local, com efeito sistêmico. Possui difícil reversão do efeito, e também é difícil regular a dose; Normalmente administra-se anestésicos voláteis, que rapidamente atingem o SNC. Ex: para pacientes com asma, a concentração do fármaco no tratamento, é dada pra ele atuar só nesse nível, e não passar para a circulação sistêmica.
Tópico: Pode ser local ou sistêmico, de fácil aplicação e a absorção é proporcional a área e a solução. Usado na pele e mucosas, como cremes ou pomdas; Concentrações pequenas, com efeito local e pequena absorção. Se aumentar muito a área de contato, o efeito que era pra ser local, passa a ser sistémico, mesmo sendo um creme ou pomada.
Absorção dos fármacos
É a transferência do local de administração do fármaco, até a circulação. É influenciado por fatores como:
Propriedades químicas: Concentração, peso molecular, Solubilidade e o grau de ionização.
Variações fisiológicas: Fatores como a vascularização local, área de superfície de absorção, motilidade gástrica, pH no sítio de absorção, fluxo sanguíneo no mesentério, eliminação pré sistémica, ingestão com ou sem alimentos;
Motilidade gástrica: Com ela normal, o fármaco é capaz de sofrer todos os processos farmacocinéticos para uma boa absorção; Com uma má adm, o fármaco não passará por esses processos;
Com estase gástrica( com redução da mg), todo o fármaco ficará no estomago, e não adiantará ser tomado. Quando um agente prócinético é adm, há um aumento na motilidade gástrica. 
Quando há uma infecção em alguma ferida ou alguma parte do corpo, o pH fica muito mais ádcio, e não adianta aplicar anestésico, já que costumam ser ácidos, e se ionizarão muito e não haverá absorção
O fluxo sanguíneo no mesentério é importante para absorção via oral, já que com uma diminuição no fluxo sanguíneo
Eliminação pré sistémica: um metabolizador lento faz com que demore a degradar o fármaco e tenha uma concentração muito maior na corrente sanguínea.
Com um aumento de alimento no estomago, a absorção é reduzida.
Por via oral, há atrasos com perdas na absorção, causando variabilidade da resposta e um controle do perfil de concentração plasmática. Já na via intramuscular e subcutâneo, a absorção é limitada pela perfusão. Por exemplo, a Gentamicina possui uma base polar e é muito ionizada, logo não tem absorção satisfatório por via oral. Ela é absorvida por via IM, já que não tem muita resistência das membranas capilares dos músculos. Macromoléculas passam pelo sistema linfático.
A absorção em locais não vascularizados parenterais(absorção de macromoléculas e ptns), se prolongam por muitas horas.O tempo de entrada no organismo é lento, e precisa de uma menor frequência de adm que no IV. A adm por via subcutânea se dá por no máximo 42h, enquanto no intravenoso em bolus por no máximo 12h. A vantagem das moléculas pequenas, é que sua disponibilidade sistémica é quase completa, enquanto macromoléculas tem pouca disponibilidade, já que nos nódulos linfáticos existem muitas enzimas proteolíticas.
Em moléculas pequenas, a velocidade de absorção depende do local da infusão, além da temperatura local e a massagem local faz com que o fármaco se mova para dentro do sistema vascular mais rapidamente.
Na liberação transdermica, a entrega sistémica de moléculas lipofílicas e pequenas, requerem uma velocidade de entrega baixa e constante, já que geralmente desejam um tempo efetivo maior. Polipeptídios e fármacos proteicos geralmente são adm dessa forma. Ex: Estradiol , que serve como repositor de estrogênio, principalmente na menopausa-Aplicação 1-2 vezes por semana, com 14-16 dias de intervalo;
Absorção no TGI
Vários fatores determinam a liberação cinética, como características de liberação da forma farmacêutica, desintegração/desagregação, dissolução do fármaco a partir da forma, propriedades físico químicas, ionização, coeficiente de partição octanol/agua(lipofilicidade) ,hidrofilicidade, fisiologia do tgi; Uma retenção no colón não é desejada, pois todas as massas fecais pré formadas vao interagir com o fármaco; esvaziamento gástrico, motilidade intestinal, perfusão do TGI(quando come-se demais, é diminuída), permeabilidade da parede intestinal, anormalidades ou doenças no TGI, ressecação gástrica ou obesidade.
Dissolução: o fármaco em solução é mais rapidamente absorvido; o fármaco no medicamento sofre dissolução, fica em solução e assim é absorvido.
A permeabilidade limita a absorção, quando a maior parte do fármaco já foi dissolvida antes que uma fração apreciável tenha sido absorvida
A velocidade de dissolução limita a absorção, quando a dissolução é lenta, porém o fármaco dissolvido atravessa prontamente o epitélio.
Como o pH não influencia em fármacos adm vo, a área do intestino ser maior, e por ele possuir a função de absorção, terá muito mais absorção nele do que no estomago, para qualquer fármaco. Além disso, o fluxo sanguíneo, que no intestino é de 1l/min, enquanto no estomago é 150ml/min. Quanto maior o fluxo, muito maior a velocidade de absorção.
Hipovolemia diminui o fluxo sanguíneo, diminuindo a velocidade de absorção, enquanto alimentos leves aumentam o fluxo, melhorando a velocidade de abs.
Motilidade gastrointestinal é o tempo de esvaziamento gástrico.
Um aumento na motilidade, faz com que o tempo para ocorrer o esvaziamento gástrico seja MENOR(ou seja, se esvaziará mais rapidamente) e a velocidade de absorção será MAIOR. Porque: Isso favorece a chegada do conteúdo gástrico no intestino; Uma diminuição da motilidade fará com quem o tempo de esvaziamento gástrico seja maior(demore mais tempo) e a absorção seja menor.
O esvaziamento gástrico demora de 1min a 4h ou mais, e depende do volume, viscosidade e natureza do conteúdo gástrico, além de, atividades físicas, e posição do corpo, assim como características físico químicas dos fármacos administrados.
Mulheres possuem um esvaziamento gástrico mais lento que o homem. Mulheres em pré menopausa tem um esvaziamento gástrico mais lento que o homem. Alguns fármacos podem aumentar o EG, assim como outros podem diminuir(comidas gordurosas ou em grande quantidade também diminuem o EG, além de enxaqueca dentre outros).
Área sobre a curva
Quantidade disponível de um fármaco após sua administração. É dado pela concentração plasmática máxima pelo tempo para atingir.
No gráfico, em todas as áreas tudo ocorre, porém:
Fase ascendente: Tudo ocorre, mas a absorção que prevalecerá.
Concentração plasmática máxima: todos os parâmetros se igualam.
Fase descendente: Biotransformação e secreção em maior quantidade, prevalescendo.
Administração: VO x IV
Na administração intravenosa, não há o tempo de absorção e distribuição pela corrente sanguínea, já que vai direto para a CS. Se comparar a via oral com a iv, na primeira há uma concentração máxima menor e um tempo de absorção maior, porém na iv, há uma concentração máxima maior e um tempo menor.
Alteração da dose: se todos os demais fatores permanecerem ctes, o aumento da dose ou fração da dose absorvida produz um aumento proporcional na concentração plasmática, em todos os tempos. Os valores de tempo máximo permanece inalterado, ms a concentração máxima e a área sobre a curva, aumentará proporcionalmente com a dose.
Aleteração da cinética deabsorção em função da troca farmacêutica ou adm no medicamento com alimentos: uma alteração no perfil da concentração plasmática por tempo.
Biodisponibilidade(F): Fração da dose do fármaco adm por via extravascular que alcança a circulação sistémica.
F- sempre menor que 1 por via oral
Por outras formas, o F se aproxima de 1, enquanto na IV, F=1.
O intestino possui enzimas metabolizadoras, além do met de primeira passagem, que o fígado é responsável pela biotransformação, gerando grande quantidade de metabolitos. O que chega de fármaco no sangue é o que possui de biodisponibilidade, e o quanto depende do fármaco.
Em um pró-fármaco, a biosdiponibilidade aumenta após a metabolização, já que possui grupos que o protegem da degradação e somente no fígado, enzimas removerão esse grupo e deixarão o fármaco propriamente dito biodisponível.
Distribuição dos fármacos
Quando o fármaco chega na corrente sanguínea, se distribui por diversos tecidos, e alcança um equilíbrio dinâmico, que depende das propriedades dos fármacos e um mecanismo de distribuição.
O fármaco disponível para chegar no tecido alvo, para ser metabolizado novamente nas proxmas passagens pelo fígado, e para, se possível ser eliminado.
Quando administrado, inicialmente vai para a região de maior fluxo sanguíneo, que é o cérebro, coração, fígado e rins e regiões com menor fluxo sanguíneo recebem menores concentrações. 
Parametros avaliados:
Ligação a ptns plasmáticas: Quando os fármacos estão na corrente sanguínea, eles se ligam a ptns(principalmente os apolares) que são a albumina e a glicoptn ácida alfa 1. Novamente há um equilíbrio dinâmico, e a fração ligada a ptns e a fração ivre para todos os outros processos. Ligados a ptns servem como um “estoque”.
Acúmulo dos tecidos: fármacos tendem a ficar acumulados e depois vão para a corrente sanguínea novamente. Ex: Lipossolúveis no tecido adiposo, demoram a chegar e a sair devido a pouca circulação.
Recirculação: Quandi há uma concentração grande em um local, após um tempo sai e vai para outras áreas do corpo. O volume de distribuição é a capacidade de um fármaco se manter ou não em regiões plasmáticas ou ir para outras áreas. Quando maior o Vd, mais fácil ir para outros tecidos.
A concentração de um fármaco bastante lipossolúvel no corpo, de acordo com o tempo e seu Vd. Ex: Tiopental: por iv em bolus.
No tecido adiposo, o fármaco demora muito a chegar, e por isso em um gráfico continuaria na ascendente, até um momento que ele cairá lentamente também.
No fígado, há um grande Vd, logo a concentração chegaria rapidamente, porém decresceria rapidamente, assim como no plasma. Os músculos não são muito irrigados, e por isso há um aumento devagar da concentração das drogas e depois começa a eliminar.
A captação tecidual do fármaco a partir do sangue(extravasamento) continua em direção ao equilíbrio das formas difusíveis do fármaco, entre o tecido e o sangue que perfunde o mesmo.
Ex: como há um acumulo grande nos tecidos adiposos, o paciente tende a dormir e acordar até a total eliminação do fármaco. O paciente continua entubado pois pode causar parada respiratória.
Fatores que determinam o padrão de distribuição:
Liberação do fármaco no sangue
Capacidade de atravessar a membrana
Ligação do f´rmaco a componenetes do sangue
Porção na gordura do tecido adiposo
Controle/limitação de distribuição
Perfusão sanguínea
Permabilidade: diminui a velocidade de entrada
 Importante para fármacos polares
Ligação a ptns plasmáticas: podem ou não estar ligados
Afinidade fármaco x ptn: frações estão em equilíbrio dinâmico: ligação reversível forte ou fraca
Razão 0-1 (se maior que 0,9 considera-se altas ligações)
Sítios de ligação limitados e dependente da concentração
A albumina possui vários sítios. 
A fração disponível para atuar no tecido é a porção livre, assim como também estará disponível para sofrer eliminação* 
*Alguns fármacos precisam estar ligados a ptnsT, que removem a porção do fármaco ligado a ptns.
As proteínas que fazem essa ligação são:
ALBUMINA
GLICOPROTEÍNA ÁCIDA ALFA 1
LIPOPROTEÍNAS HDL E LDL
GLOBULINA DE LIGAÇÃO DO CORTISOL E GLICOCORTICOIDES(TRANSPORTADORES)
GLOBULINA DE LIGAÇÃO DOS HORMONIOS SEXUAIS
A proporção entre fração de fármacos livres e fração ligada a proteínas varia muito de acordo com fármaco; Estpa ligado distribui a ação farmacológica do fármaco; Disponibilidade de água;
Deficit de albumina: Maior fração livre do fármaco, fazendo com que haja uma toxicidade maior, já que a concentração ira para depois no nível terapêutico e passará para faixa tóxica. O nível terapêutico é o mesmo. Nesse caso, para que não ultrapasse a faixa tóxica, realiza-se um ajuste na dose, uma diminuição da mesma fazendo com que só a dose terapêutica seja alcançada.
Insuficiencia renal, queimaduras, cirrose hepática causam uma diminuição da albumina, como no caso acima.
Porém, insuficiência renal, assim como artrite, cirurgias, infarto do miocárdio, stress e trauma causam um aumento na quantidade de glicoptn acida alfa 1, que faz com que o fármaco vá para a dose subterapeutica e necessita o aumento da dose. Geralmente é dificl se ajustar somente por essas ptns em casos clínicos. Em casos de queimadura ou insuficiência renal se ajusta a dose por causa dessas condições.
A ligação depende da concentração de fármaco e da concentração de ptns, assim como a afinidade por estas. Quando o fármaco se liga a proteína, na medida em que sua fração livre é utilizada, o fármaco ligado já é liberado pra repor, enquanto no fármaco que não se liga a ptns, na medida que chega a circulação já é biotransformado e eliminado.
Competição
Um fármaco:
Porção de fármaco ligado e um fármaco livre em equilíbrio dinâmico.
Quando há dois fármacos que se ligam a mesma proteína:
Um fármaco com mais e um com menos afinidade; O fármaco com menos afinidade terá um deslocamento para a porção livre, enquanto no fármaco que tem maior afinidade, terá a sua porção normal livre.
Deve-se tomar cuidado quando há um fármaco já se liga pouco, caso um fármaco com maior afinidade seja adm, j[a que pode aumentar a porção livre em muita quantidade(mesmo que essa seja bem pouca)
Doenças que alteram a concentração de proteínas, fazem com que se altera a concentração do fármaco, único ou mais de 1
Acumulo de tecidos:
Normalmente com substancias muito lipossolúveis. Poder levar ao prolongamento da ação, devido a recirculação do fármaco ou retorno do efeito por algum tempo.
Fármacos ficam no plasma, ligados a ptns, ou na forma livre. Quando fica na forma livre pode ir para o tecido, que pode ficar na forma livre, ou ligado a sítios do tecido.
Redistribuição do tecido para o plasma: se for mais lento, pode dar o efeito de “Rebote”/”ressaca”.
A fração do fármaco livre varia completamente entre os fármacos. Se a concentração terapêutica for alta o suficiente e a maioria dos sítios está ocupado, a fração livre é dependente da concentração parâmetro teórico que não acontece na prática.
Em relação a distribuição de fármacos, o organismo possui algumas barreiras:
BHE: Caracterpistica lipídica; é dificilmente ultrapassada, já que tem diversas células que dificultam a passagem. É importante para antimicrobianos e psicotrópicos.
Barreira placentária: Característica também lipofílica, mas é pouco eficiente e possui tecido metabolizador; A barreira pode permitir ou impedir a entrada de algum agete que não cause problema ao feto, mas por possuir um tecido metabolizador, pode produzir metabolitos tóxicos.
Sequelas por fármacos ou metabolitos:
1-2 semana- morte fetal
2-12 semana- má formação
12-38 semana- distúrbios funcionais
Distribuição:
Circulação enteroepática para manter o fármaco em lugar reservado, porém de fácil acesso.
A vesícula biliar é estimulada e os metabolitos do fármaco contidos lá, são liberados e no ID sofrem hidrolise. Volta a forma de fármaco ativo por ação de enzimas na região duodenal do jejuno; É novamente absorvido pelo sistema porta hepático sofremetabolismo em uma parte, outra volta para a vesícula biliar, para novamente sofrer esses processos.
É um reservatório melhor que o tecido adiposo, pois é mais fácil cair no intestino e sofrer a recirculação. Sem vesícula biliar não há essa circulação enteroepática. 
Dependendo do fármaco, eles podem se distribuir de formas diferentes: intravascular, intravaso e intersticial, extra e intracelular e ligada a tecidos
Volume de distribuição: relação entre a quantidade de fármaco no corpo e a sua concentração no sangue.
Volume reservatório medido é um espaço de diluição, mas esse volume não é um espaço físico e sim um espaço aparente.
V de água de org: no plasma, 3L, no liquido extracelular, 12L, intracelular 28L. (43L de água no organismo/volume real) Como o Vd não é relacionado ao espaço físico, o maior Vd não é de 43L.
Volume aparente de distribuição: volume de liquido que seria necessário para conter todo o fármaco do corpo na mesma concentração medida no sangue
A concentração plasmática após a distribuição completa em todo organismo é resultado da dose administrada, e da extensão de distribuição refletida pelo volume de distribuição.
Vd= quantidade de fármaco no organismo/ concentração plasmática do fármaco
Expresso em L/Kg
Volume de distribuição:
Alto: localizados em tecidos
Baixo: contido no espaço vascular
	Vd Calculado
	Provavel Local de distribuição
	Local
	de
	Distribuiçao
	3 a 5
	Plasma/SC
	
	
	
	10 a 20
	Fluido extracel
	
	
	25 a 30
	f. intracel
	
	
	
	40 a 70
	fluido total
	
	
	
	>70
	acumulo em territorio extravascular
Vd fármacos mais ácidos é menor do que de fármacos mais básicos: relacionado a alta ligação da base ao tecido e não a proteínas.
Fármaco de baixo peso molecular liga muito a proteínas e não tecidos: restrito ao plasma
Vd real e aparente = 3L
Fármaco de muito peso molecular possui distribuição extravascular muito lenta(difícil acesso ao espaço intravascular) ou inexistente.
Fármacos muito polares não ligam no tecido nem plasma- Vd é aproximado ao volume do liquido extracelular
Cafeína e álcool: pequenas e muito polares: passam facilmente pela membrana.
Quanto maior o Vd, menor a porcentagem no plasma; fármaco com Vd de 100L, só 3% estão no plasma.
Percentualmente, o volume de líquido intersticial é alto nos prematuros e recém nascidos(até 50%) e menor nos idoso
É preciso considerar a idade e esses volumes, pois pode causar toxicidade
Recem nascidos- dificuldade de concentração de fármacos lipossolúveis pois ficam ligados a ptns e em recém nascidos há pouca albumina. Enzimas não funcionam completamente e as biotransformações são menores, logo, é mais fácil causar toxicidade.
Geriatria- alterações fisiológicas, redução de água corporal, aumento de gordura corporal, diminuição de albumina, aumenta a concentração de glicoptn ácida alfa 1
Ex: Paracetamol(hidrossolúvel) – tem um vd baixo e uma alta concentração plasmática
 Diazepam(lipossolúvel) – tem um vd alto, logo uma concentração plasmática baixa. Como há mais fármaco no tecido adiposo, há uma liberação por mais tempo do fármaco.
Biotransformação
Quanto mais hidrossolúvel melhor para ser eliminado e quanto mais lipossolúvel, mais haverá absorção em túbulos renais.
Se define pelo conjunto de modificações estruturais da molécula de um fármaco por meio de reações metabólicas enzimáticas, gerando um metabolito de característica:
Inativa: sem efeito terapêutico
Ativo: também com efeito terapêutico
Um pró fármaco, que é inativo e esse metabolito gerado será a parte ativa.
O fígado é o local de maior importância para essa metabolização, porém pulmão, intestino e sangue também realizam, assim como a placenta, porém esta gera metabolitos muito tóxicos.
Objetivos: Inativação de substancias, aumento da polaridade , ambos com o objetivo de melhorar a eliminação; ativar uma determinada substancia, se for em um pró fármaco.
Consequencias: Inativação, ativação, metabolitos pouco tóxicos ou metabolitos muito tóxicos
No metabolismo de fármacos, há duas reações principais
Reação de fase 1, que consiste em reações de oxidação, feita principalmente pelo citocromo p450. Em fármacos mais lipofílicos que essas enzimas atuarão, gerando metabolitos inativos, ou gerando algum metabolito com atividade alterada. Funcionalizam grupos reativos para a reação de fase 2, e ocorre oxidação em 95%, redução, hidrolise.
A principal enzima responsável pelas reações de fase 1, são as CYP’s, que ficam localizados no RE, e quando o fármaco tem um acesso a essa região sofrem muito mais biotransformação. 
Na reação de fase 2, ocorrem conjugações com grupos mais hidrofílicos e dificultam interação com receptor ou enzima; principalmente realizado por transferases, que colocam grupo sulfato, ácido glicuronico, glutanioico, acetil e metil. Ocorre nos metabolitos da reação de fase 1 dos fármacos lipossolúveis, assim como em fármacos um pouco mais hidrofílicos. Após essa reação ocorre a eliminação. 
Quando os fármacos são muito hidrofílicos, eles podem ser eliminados sem nenhuma reação.
Alguns fatores podem aumentar ou inibir a expressão e ou atividade da CYP. Fatores ambientais, fármacos, alimentação etc
Indutores e inibidores enzimáticos
Nos enterócitos já começa a metabolização por CYP3A4, restando somente 30% de metabolito ativo, ainda no ID. Quando vai para o fígado, a cyp do fígado ativa e deixa somente 15% livre para a ação terapêutica. Quando a cyp está inibida, haverá muito menos metabolização desse fármaco, possuindo 90% ao sair do intestino e 45% após a passagem pelo fígado.
Raramente há a terapia de inibição ou indutor enzimático, já que geralmente a biodisponibilidade grande do fármaco pode causar mais efeitos adversos.
Fatores que alteram a metabolização de fármacos
Farmacogenomica
Polimorfismo genético
Dieta e ambiente
Idade e sexo
Doenças como insuficiência hepática só sofre ajuste terapêutico se ativa com função renal alterada.
Eliminação de fármacos
Um fármaco pode ser eliminado por excreção ou por biotransformação gerando um metabolito inativo.
Via de excreção primordial:
Renal: filtração glomerular
 Secreção tubular (urina)
Glandulas
Pulmão(voláteis praticamente sem biotransformação)
Biliar – circulação enteroepatica funciona para excreção também
Condições para que o fármaco seja eliminado
Renal: Hidrosolúvel
Biliar: conjugados que sofrem muita reação 2 e saem pelas fezes
Pulmonar: voláteis
Condições secundárias
Difusão do fármaco ou metabolito(depede da lipossolubilidade e do pH)
Fármaco ionizado é melhor para ser eliminado
Pode-se alterar o pH da urina para favorecer a eliminação. Anfetaminas, BZD, clorafenicol, sulfonamida
Forma livre x forma ligada a ptns plasmáticas
Forma livre sofre filtração glomerular
Forma ligada permanece na região plasmática
Secreção tubular ativa pode haver remoção do fármaco de ptns plasmáticas e ele ser eliminado.
Fatores dependentes do paciente
Idade do paciente
Doenças como insuficiência renal ou hepática(que pode causar uma doença renal)
Compostos polares eliminação eficaz
Lipossolúveis: mais fácil eliminada quando metabolizado em compostos mais polares
No processo de eliminação há primeira mente a filtração glomerular, que elimina mais facilmente moléculas com PM menor que 2000g/mol e fica mais difícil quando é maior que isso. A albumina sendo eliminada em quantidade elevada, é sinal de uma lesão renal pois é uma molécula grande e não deveria passar.
A secreção tubular passa ptn de membrana ou glicoptn P, e podem passar fármacos de forma livre ou de forma ligada a ptn(se desliga) já que é uma forma ativa. Possui uma menor capacidade de reabsorção posterior
Reabsorção tubular faz com que o que seja absorvido retorne para o sangue, quando possui lipossolubilidade suficiente;
Após isso, há uma excreção urinaria.
Filtração seletiva
É a filtração do fármaco livre, que é influenciado pelo PM, que quanto maior é mais difícil de ser filtrado. A carga também faz com que sejamais lenta, já que há uma interação eletrostática dificultando; ela interage com proteínas e membrana;
Fatores que alteram a taxa de filtração glomerular: inflamação de capilar glomerular- aumenta a tfg;
Como recém nascido possui muita % água corporal, faz com que o Vd de fármacos hidrosoluvei seja maior (tx de depuração reduzida);
Secreção tubular
Transferência para a luz tubular- 2 sistemas de transporte, para cátions e anions(ativo)
Mecanismos que alteram:
Saturação em maior concentração: Alguns fármacos demoram a ser eliminados já que tem altas doses, porque o mecanismo de transporte se saturam nessas altas concentrações.
Competição:
Bases orgânicas: fárcamos ácidos, ácidos endógenos, como ácido úrico.
Ex: furosemida na forma ativa, possui o mesmo mecanismo de excreção do ácido úrico; se o ácido úrico for armazenado, pode cristalizar em articulações e adquirir GOTA; Se o paciente já tiver gota ou artrite, faz tratamento para gota e para o edema de uma só vez;
Anions e cátions com cargas-ligadas a ptns plasmáticas possuem remoção eficiente;
Quando há a associação de 2 fármacos da mesma classe, haverá competição e o que estiver em maior concentrações ira ganhar.
Reabsorção tubular passiva
Se o túbulo livremente permeável ao fármaco ou metabolitos, 99% será reabsorvido passivamente.
O movimento de fármacos ou metabolitos é favorecido da luz tubular para o sangue. Desde que a solubilidade e a ionização permitam; Fármacos que são muito lipossolúveis são lentamente excretados, assim como fármacos na sua forma não ionizada.
O pH da urina influencia na eliminação dos fármacos, devido a forma não ionizada ser eliminada mais facilmente. Como um exemplo disso, fármacos mais ácidos possuem uma maior excreção na urina alcalina; Em intoxicações com barbitúricos a urina deve ser alcalinizada para ter uma maior ionização do ácido e ele ser eliminado. Alcaliniza com bicarbonato a urina.
Fármacos básicos, como a anfetamina são eliminados em urina ácida, e a diminuição do pH no túbulo favorece a eliminação. Se acidifica com cloreto de amônio
Eliminação Biliar e circulação enteroepática
Fármacos secretados pelo fígado na bili – Intestino delgado(pode sofrer hidroise e ser reabsorvido) - eliminado pelas fezes
No processo de reciclagem há absorção passiva , passa pelo fígado e alteração metabólica que permite eliminação importante para o ácido fólico, vitamina D3 e B12, estrogênio e ácidos biliares; Sequestra sais biliares e fármacos sendo administrados: carvão ativo ou resina de trocas iônicas, interrompem a circulação enteroepática e retém o fármaco no TGI
Transpotadores:
Glicoptn P(farmaco lipossolúvel), MRP2 ( Conjunto da glutationa, glucoronidases sulfatos)
Outras vias de excreção:
Leite materno: +ácido que o plasma possui maior eliminação de composto básicos (morfina e codeína)
Fármacos mais lipossolúveis possuem acumulo na gordura do leite; em fármacos não ionizados, hidrossolúveis e de baixo peso molecular , saem por difusão passiva no leite. Não eletrólitos como o etanol entram facilmente no leite e atingem igualmente a concentração plasmática sem depender do pH
Toxicidade farmacolígica inerente ou provável ação adversa sobre o lactante, a amamentação é desencorajada.
Eliminação pulmonar:
Agentes voláteis são eliminados dessa maneira, sem o sistema de transporte especializado(dif simples), e a taxa de perda de gases não é constante - depende da frequência respiratória e do fluxo sanguíneo pulmonar
Gases pouco solúveis no sangue possuem rápida excreção, enquanto os que tem alta solubilidade no sangue ou nos tecidos demoram mais a serem excretados
Suor e saliva:
Eliminação de fármacos hidrofílicos x Lipofílicos
Os lipofílicos são reabsorvidos, que geram metabolitos que podem se tormar mais hidrofílicos e serem eliminados. Se ainda assim não forem hidro o suficiente, novamente serão reabsorvidos, formarão novos metabolitos, até serem hidrofílicos o suficiente para serem bastante eliminados
Clearence ou Depuração
Diagrama de um órgão de perfusão
Qual a quantidade efetiva que é depurada e quanto volta?
Depende do fluxo sanguíneo e das características do fármaco
CL- mede capacidade do organismo em eliminar o fármaco e volume de sangue que fica livre do fármaco por unidade de tempo. Clearence é a taxa de eliminação de um fármaco do comrpo em relação a sua concentração plasmática
É determinada pelo fluxo sanguíneo para o órgão que metaboliza ou elimina e a eficiência do órgão em extrair o fármaco da corrente sanguínea.
Fármacos facilmente depurados pelo órgão de eliminação: qualquer concentração que passa pelo órgão é eliminado pela sua primeira passagem por ele. A eliminação desses fármacos irá depender principalmente da taxa de liberação dos fármacos pelo órgão de eliminação
Se um fármaco passar pelo fígado sofrer metabolismo e se torna um metabolito inativo, e mesmo estando fisicamente no sangue, ele já foi depurado
Fatores que alteram:
Fluxo sanguíneo(hidralazina aumenta; choque abaixa)
Indução ou inibição enzimática
Redução de ptns plasmáticas: interação desajustada e mais fármaco livre
Doença hepática renal
Fármacos com muita interação com ptns plasmáticas se alguma doença reduz a concentração de proteína plasmática
Aumenta o clearence
Se aumenta a dose, haverá um aumento menor do que o esperado
Para:
Trauma ou gravidez: diminuição de proteínas
Bilirrubina endógena (maior ocupação de proteínas plasmáticas) compete com o fármaco pela proteína
Fármaco competindo por ptns plasmático
Esses fatores aumentam o clearence e diminuem a concentração plasmática
Clearence intrínseco:
Fármaco com cl alto propranolol, lidocaína, morfina
Fármaco com cl baixo varfarina, diazepam, fenobarbital
A depuração intima de um órgão ou tecido corresponde a capacidade de remover o fármaco do sangue durante a sua perfusão.
Cl – extração rápida x extração lenta:
Com uma alta razão de extração- limitado pela perfusão
Com uma baixa razão de extração – limitado por algum outro parametro
1-Quando vai para o hepatócito, tem facilidade de ir para outros sítio e ser degradado por enzimas: muito mais região livre, enquanto 2, há quase que um equilíbrio entre a fração livre e a fração ligada. Limitada por qualquer outro parâmetro.
CL total(soma da depuração de diversos órgãos) = CL renal + CL hepático + CL de outras partes
A depuração tecidual é o produto da depuração intrínseca de um órgão ou tecido, pelo fluxo sanguíneo local
Cinética de eliminação:
Eliminção pode ocorrer por filtração glomerular ou secreção tubular(transporte ativo mediado por proteínas)
1º Ordem: Linear: Depuração constante na faixa de concentração em condições clinicas. Se aumenta a concentração, a depuração irá aumentar também. Taxa de depuração é diretamente proporcional a concentração: Taxa de eliminação = CL x C
Ordem 0: Segue Michaelis Menten, de acordo com a saturação; Depuração não varia de acordo com a concentração. Acontece através de transportadores:
Em concentraçãoes plasmáticas ideais, a depuração ocorre de acordo com a cinética normal. Se a concentração aumenta de forma significantiva, a depuração diminui, já que o numero de proteínas plasmáticas para fazer o transporte não será o suficiente. A concentração continua grande se a dose continuar sendo administrada em condições elevadas.
Relaçõ entre efeitos farmacológicos e concentrações disponíveis dos fármacosSeleção e modificação dos esquemas posológicos
Variáveis que determinam o ajuste das doses: F, Vd, Cl, t1/2
Objetivo: manter as concentrações de um fármaco em equilíbrios dentro da janela terapêutica, associada a eficácia e ao mínimo de efeitos tóxicos. Ex: Dramim bloqueia receptor H1 e muscarinico: com o aumento da dose, os efeitos adversos são intensificados e quem sente uma quantidade intensa de efeitos adversos, podem aumentar ainda mais. Varia de pessoa-pessoa.
Barbituricos + algum fármaco que pode causar sono ou depressão respiratoria: risco alto
O fármaco possui uma concentração em que a entrada no organismoé a mesma que sai, e é chamado de CSS(concentração no estado de equilíbrio).
Dose múltipla: t = t1/2
Acumulo, pois o fármaco administrado não é completamente eliminado no intervalo de aplicação. 3-5 meias vidas para ofármaco ser totalmente eliminado
Meia vida: é o tempo que a concentração do fármaco no sangue caia pela metade após absorção e distribuição completa
Determina o tempo para atingir Css
Determina o intervalo de doses
Dose contínua: 3-5 mv para atingir o css
Diminuição de proteína plasmática diminui o tempo de meia vida
Insuficiencia renal aumenta o tempo de meia vida
O tempo de meia vida não depende da dose adm
Modelos compartimentais
O corpo pode ser considerado como 1 compartimento ou 2
1 compartimento: fármaco, após administrado se distriubui pela corrente sanguínea, para todos os tecidos, e se equilibra rapidamente em todo o organismo
2 compartimentos: Quando o fármaco é introduzido diretamente no compartimento central, o nível sanguíneo cai de maneira bifásica. Rápida queda inicial, pela distribuição do fármaco no compartimento central para o periférico embora sua eliminação comece a ocorrer desde que é introduzido no organismo
O tempo de meia vida envolvendo 2 compartimentos cinéticos(distribuição e eliminação) divide o organismo em compartimento: central e periférico; Atinge uma concentração plasmática, depois se distribui e somente depois é eliminado.
Resumindo:
O clearence determina a concentração no estado de equilíbrio para uma dose. O tempo de eliminação de um fármaco pode aumentar, mas sempre serão de 3-5 meias vidas para o fármaco ser eliminado.
Utilidade dos parâmetros farmacocinéticos:
Volume de distribuição Clearence Absorção
 Meia vida F oral
 R. dosagem(Frequencia?) RD (Quanto?) 
Meia vida muito pequena: Infusão Perda muito elevada, dose muito maior
Dose teraupeutica
Há uma janela terapêutica, e quando o fármaco se mantem naquela concentração, que demora 3-5 meias vidas para chegar e estabilizar; Quando a concentração passa da faixa terapêutica, começa a atingir uma concentração na faixa toxica, que faz com que os efeitos adversos dos fármacos sejam maiores do que os benefícios. Se a concentração for mantida abaixo da faixa terapêutica, não tendo efeitos farmacológicos.
Dose de ataque: Quando é necessário chegar rapidamente a faixa terapêutica, para não precisar esperar as dosagens alcançarem essa concentração no tempo de 3-5 meias vidas.
Doses múltiplas de forma irregular, podem elevar ou abaixar a concentração do fármaco na corrente sanguínea, fazendo com que a mesma vá para níveis subterapeuticos ou tóxicos.
Ex: Quando se esquece de tomar o medicamento no horário certo, as concentrações abaixam, podendo se manter ou ir abaixo da JT. Quando esse medicamento volta a ser administrado, as concentrações vao se regular novamente. Porém, quando há uma compensação do medicamento, a concentração.
Em nitratos orgânicos, a administração é feita 3x ao dia (8 em 8), porém mantem-se o intervalo da ultima dose do dia e a primeira dose do dia seguinte entre 12h, porque gera muita tolerância, e assim se evita isso.
Esquema posológico: escolha da dose:
Inibidor enzimático: Diminuição da eliminação: aumenta a concentração de fármaco
Indutor enzimático: Aceleração da eliminação : diminui a concentração do fármaco
Como escolhe-se a dosagem: 600mg uma vez ao dia ou 200mg de 8 em 8h?
600mg: Quando se esquece de tomar uma dose, a concentração sai muito da faixa terapêutica, perdendo os efeitos, e quando se compensa essa dose, a concentração vai muito para a faixa toxica.
200mg: há menos possibilidade de que a dose passe para a faixa toxica, caso haja o esquecimento da dose. Além disso, dobrar a dose, não passa para tóxico , a menos que a compensação seja muito grande.
A frequência de dose controla o grau de acumulo do fármaco
Para o platô: 3-5 meias vidas – o nível de concentração pela frequência é diferente, mas para o platô sempre será o mesmo.
Regime de infusão contínua:
Dose única: rápida concentração terapêutica sem manutenção
Para manter a concentração plasmática constante, faz-se infusão IV
Entrada precisa: controlar através de bomba de infusão; calcular o gotejamento pode dar algo errado, por isso usar a bomba é melhor.
Possui fácil controle
Pode ser descontinuada rapidamente
Diminui-se a concentração plasmática pela cessação da infusão
Desvantagem: restrita a hospitais:
Infusão contínua (To = ao 0 concentração/ iv bolus ( To= x[ ])
Bolus + infusão:
Administra-se a IV, para ter um efeito mais rápido, já que terá F=1 , e a infusão será feita para manter a concentração plasmática. 
*Ativador de plasminogenio tecidual
CSS depende do tempo de meia vida e da depuração
A mesma dose em bolus e via de infusãi a 3 pacientes distintos com o mesmo vd:
Tempo de meia vida 2,5 (8,25h)
Tempo de meia vida 5 (16,5h)
Tempo de meia vida 7,5 (24,75h)
A seria um paciente normal, enquanto B e C são pacientes com insuficiência renal.
Formulação de liberação modificada reduz flutuação das concentraçãos plasmáticas quando comparando com terapia convencional
Quando o fármaco possui um tempo de meia vida pequeno, é necessário administra-lo muitas vezes ao dia; quando faz-se a liberação modificada, administra-se 1x ao dia, já que faz-se com que a motilidade gastrointestinal seja reduzida, e assim retem-se o fármaco.
Quando o tempo de meia vida é menor que 30min infusão contínua ex: heparina e esmolol (30 e 10min) possuem baixo índice terapêutico
Penicilina, tempo de meia vida 30min- adm 4-6h índice terapêutico alto, dose administrado excede a necessária
Tempo de meia vida de 30min-8h it elevado. Adm 1x a cada 1-3 tempos de meia vida ex: ibuprofeno que tem o tempo de meia vida 2h e é adm 6-8h
IT baixo- adm a cada tempo de meia vida ou infusão; Teofilina tempo de meia vida 6-8h adm 3 a 4x dia
Tempo de meia vida 8-24h administrada a cada 24h; Quando é necessário a concentração no estado de equilbrio, dose inicial administrada deve ser 2x maior do que a dose de manutenção.
Tempo de meia vida maior que 24h administrada 1x ao dia; se o tempo de meia vida é muito longo(semanas) e o índice terapêutico moderado a alto, administra 1x por semana – promove adesão
Monitoramento da concentração
Quando é útil: quando o fármaco possui pouco índice terapêutico e a farmacocinética contribui muito para variabilidade da resposta interpaciente
A concentração alvo: é o valor ou o intervalo de valores com a maior probabilidade de sucesso terapêutico
Altas doses podem ser necessárias quando condição do paciente é severa e o inverso é apropriado para condições brandas
Aspectos da adesão
Modificação no horário diário de tomada de dose
Tomada de doses extras para compensar as doses esquecidas; 
Descontinuaidade das doses por períodos (férias, viagem, etc); suspensão completa de tomada do fármaco.