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Aula Toxicocinética parte 2

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ABSORÇÃO 
Mecanismos de Transporte dos 
Xenobióticos através de Membranas 
-dependente das propriedades físico-químicas; 
*Transporte Passivo – dependente do gradiente de 
concentração e das características físico-químicas. 
 
-Filtração – passagem de moléculas polares, 
hidrossolúveis, pelos poros da membrana. 
 
-Difusão lipídica – passagem de moléculas 
hidrofóbicas, por difusão através da membrana. 
*Transporte Ativo – caracterizado pelo consumo de 
energia, movimento das moléculas contra gradiente 
de concentração e a presença de proteínas 
carreadoras de moléculas (seletivas). 
 
Ex. MDR (multidrug resistant proteins) ou 
Glicoproteína P – confere resistência a 
quimioterápicos. 
Transporte do agente químico absorvido 
novamente para o meio extracelular 
*Pinocitose – processo de passagem de partículas 
líquidas através das células, semelhante a fagocitose. 
*Difusão facilitada – substância carreada via 
transportador, sem gasto de energia e a favor do 
gradiente de concentração. 
Mecanismos de Absorção dos 
Xenobióticos 
*Passagem da substância do local de contato para a 
circulação sanguínea. 
Via Cutânea 
Via 
Respiratória 
Via Oral ou 
Digestiva 
Vias de 
Introdução 
Mecanismos de Absorção dos 
Xenobióticos 
*Passagem da substância do local de contato para a 
circulação sanguínea. 
Via Cutânea 
Via 
Respiratória 
Via Oral ou 
Digestiva 
Vias de 
Introdução 
TOXICIDADE NO 
ÓRGÃO-ALVO ??? 
TOXICIDADE NA PELE 
*Absorção Dérmica 
#Pele – múltiplas camadas de células – 10% peso 
corporal. 
 
 
 
 
Epiderme – apresenta extrato córneo – barreira 
limitante para absorção. 
Derme – camada mais interna – apresenta tecido 
adiposo, conjuntivo, vasos sanguíneos e inserção de 
glândulas sebáceas e folículos pilosos. 
*Absorção Dérmica 
#Pele – relativamente impermeável a maioria dos íons 
e soluções aquosas. 
-Permeabilidade – grande número de agentes tóxicos 
sólidos, gases e líquidos lipossolúveis. 
 
Agentes tóxicos – corrosão, sensibilização e 
mutações gênicas. 
*Efeito local – Solventes (Ex.: ácidos, brometo de etídio) 
(Variação pH, Temperatura ou Osmoralidade) 
*Efeitos sistêmicos – benzeno x danos celulares na medula 
óssea. (Absorção X perfil químico do toxicante) 
Passagem pela epiderme por difusão 
 lipossolubilidade 
 peso molecular (inversamente proporcional) 
 permeabilidade da epiderme (aumento da permeabilidade: 
ácidos, álcalis, substâncias irritantes, água). 
 espessura da epiderme 
 
Difusão através da camadas inferiores da epiderme e derme 
 fluxo sangüíneo 
 movimentação do fluído intersticial 
 interação com componentes da derme 
Toxicidade na Pele 
Fatores Importantes: 
 
1. Fatores relacionados ao organismo 
• superfície corpórea: homem é maior do que na mulher (média de 1,70 a 1,77 
m2 no homem e de 1,64 a 1,73 m2 na mulher) - pode aumentar a absorção 
trans-epidérmica no homem (maior superfície de contato com o xenobiótico); 
 
• volume total de água corpórea: quanto maior o volume aquoso corpóreo, 
maior a hidratação da pele e consequentemente, a absorção cutânea. Quando 
comparado à mulher, o homem possui maior volume aquoso total, extra e 
intracelular, o que favorece a absorção cutânea. 
 
• Gestante x não gestante 
*abrasão da pele: com a descontinuidade da pele, a penetração 
torna-se fácil; 
 
*fluxo sanguíneo através da pele: considerar a vascularização das 
áreas expostas - quanto mais vascularizada a região, maior o 
fluxo sanguíneo no local. 
 
*pilosidade: nas áreas em que existem pelos, a absorção cutânea 
pode ser 3,5 a 13 vezes maior . 
TOXICIDADE RESPIRATÓRIA 
* VIAS AÉREAS 
#via importante de entrada de substâncias tóxicas 
(Vascularização X Mucosas) 
 
- Partículas sólidas ou líquidas suspensas no ar 
atmosférico, gases e substâncias voláteis. 
 
Efeitos tóxicos mais comuns – inflamação e irritação das 
vias aéreas superiores. 
 
- Natureza Química do Toxicante: Intoxicação Aguda X 
Crônica 
Tamanho das 
partículas 
Retenção Destino 
 1 µm 
 
 
 
 
 
2-5 µm 
 
 
 
 5 µm 
Alvéolos pulmonares 
 
 
 
 
 
Traqueobronquiolar 
 
 
 
Nasofaríngea 
Absorção sistêmica 
Absorção pelo sistema linfático 
Fagocitose por macrófagos 
Remoção com muco, por meio de 
movimentos ciliares 
 
Fagocitose por macrófagos 
Remoção com muco, por meio de 
movimentos ciliares 
 
Eliminação por espirro, limpeza 
Absorção de material particulado pela via respiratória 
*Absorção pela via respiratória 
#Gases e substâncias voláteis – absorção depende da 
solubilidade no sangue – pulmão. 
 
Vapores ou gases hidrossolúveis – após inalação 
retidos parcialmente na mucosa nasal. 
 
Chegada aos alvéolos – difusão sanguínea – 
distribuição aos tecidos. 
 
Equilíbrio entre as moléculas contidas no ar e as 
dissolvidas sangue – Coeficiente de partição sangue/ar. 
TOXICIDADE SISTEMA DIGESTÓRIO 
* SISTEMA DIGESTÓRIO 
# Trato digestivo – exposição ao agente tóxico. 
 - Acidental 
 - Água contaminada 
 - Voluntária – suicídio ou ingestão de drogas por 
dependentes químicos 
 
*Absorção – estômago ou intestino – dependente da 
variação do pH, irrigação e propriedades físico-
químicas do agente tóxico. 
*Intestino – favorecido pelas vilosidades e irrigação – 
aumento da área de absorção. 
*Absorção Oral 
#Mucosa do TD e epitélios capilares – barreiras – 
substâncias lipofílicas favorecidas. 
 
*Alto teor do coeficiente de partição óleo:água – maior 
absorção; 
*Baixo teor do coeficiente de partição óleo:água – 
menor absorção; 
 
Ex.: Curare – pouco absorvido, animais 
abatidos com flechas contaminadas não 
causam intoxicação aos consumidores. 
Mecanismo de Ação do Curare 
* SISTEMA DIGESTÓRIO 
 
Fatores interferentes 
 
• pH, pKa, grau de dissociação 
• Lipossolubilidade 
• Esvaziamento gástrico e Motilidade intestinal 
 
* Carvão Ativado: Obtido a partir da queima controlada com 
baixo teor de oxigênio de certas madeiras, a uma temperatura de 800 °C a 
1000 °C, tomando-se o cuidado de evitar que ocorra a queima total do 
material de forma a manter sua porosidade. Pode ser feito a partir de cascas 
de coco, restos de cortiça ou a partir da queima de ossos bovinos em altas 
temperaturas, sendo este também chamado carvão de osso. 
 
Em tese, o carvão ativado adsorve a substância tóxica e 
diminui a quantidade disponível para absorção pelo sistema 
digestivo. Os seus efeitos colaterais são mínimos. Pode causar 
uma redução da motilidade intestinal. Logo após utiliza-se um 
catártico osmótico (sulfato de sódio, sorbitol) que minimiza a 
absorção acelerando a passagem do tóxico pelo organismo. 
 
As substâncias tóxicas adsorvidas nos poros são eliminadas 
com o carvão através das fezes . 
 
Efeito de Primeira Passagem 
Refere-se ao fenômeno em que substâncias são eliminadas 
antes de sua entrada na circulação sistêmica. Uma 
substância administrada oralmente pode ser extraída pelo 
fígado e excretada na bile com ou sem biotransformação. 
RESPOSTA TÓXICA NO SANGUE 
TECIDO SANGUÍNEO 
*Xenobióticos – transportados via sangue linfa aos tecidos – 
dependente do fluxo. 
 
Fatores interferentes: 
-ligação a proteínas plasmáticas (Albumina); 
-diferença de pH; 
-coeficiente de partição óleo/água 
 
Equilíbrio da distribuição – mais rápido em tecidos com 
grande circulação sanguínea – coração, fígadoe cérebro. 
-lento – ossos, unhas, dentes e tecido adiposo. 
- MEDULA ÓSSEA 
*Intensidade e duração do efeito tóxico dependem da 
concentração do agente tóxico nos sítios de ação. 
 
 
Ex. Monóxido de carbono – afinidade pela hemoglobina 
Chumbo – acúmulo nos ossos (Ca+2) 
 
Órgãos com maior irrigação – recebem maior quantidade 
de xenobióticos. 
 
Órgãos com menor irrigação – podem acumular maior 
quantidade do agente tóxico – afinidade e poder de 
retenção – Tecidos de depósito 
Ex. Chumbo – 2h após administração, 50% da dose está 
no fígado, 
-30 dias após administração, 90% do metal que permanece 
no organismo – ligado ao tecido ósseo. 
Intoxicação prolongada – meia-vida 20 a 30 anos. 
 
 
Introdução do xenobiótico 
na circulação 
Plasma 
 
 
 
Xenobiotico livre 
 
 
Eliminação 
Fora do Organismo 
Líquido Intersticial 
Xenobiótico ligado às 
proteínas 
 
 
Xenobiotico livre 
 
Células alvo 
Xenobióticos ligado a sítios 
inerte 
 
 
Xenobiótico livre 
 
 
Complexo xenobiótico-alvo 
Intensidade do Efeito tóxico 
#Volume de Distribuição (Vd): 
-parâmetro toxicocinético – indica extensão da distribuição 
de uma substância. 
 
*Expressa o volume teórico dos compartimentos, onde o 
xenobiótico estaria uniformemente distribuído. 
 
Vd alto – xenobiótico distribuído para várias partes do 
organismo – pequena fração permanece no plasma. 
 
Vd baixo – maior fração do xenobiótico permanece no 
plasma – ligado as proteínas plasmáticas. 
#Ligação as proteínas plasmáticas: 
 
Agente tóxico – complexado a albumina, lipoproteínas e 
glicoproteínas. 
 
 
 
 
Ex. Albumina – fenobarbital, fenilbutazona 
 Lipoproteínas – anestésicos locais, clorpromazina, 
imipramina 
 Glicoproteína - imipramina 
#Competição entre xenobióticos: 
- Ligação as proteínas plasmáticas – impede mutuamente 
a fixação – aumento das frações livres. 
Interação Medicamentosa 
Aumento do 
Efeito terapêutico 
Aumento do 
Efeito Tóxico 
Ineficácia 
Terapêutica 
#Barreiras Biológicas: 
- Membranas plasmáticas – barreiras biológicas para 
passagem de substâncias do sangue para os tecidos. 
*Barreira hemato-encefálica 
*Placenta 
*Hemato-encefálica 
-células justapostas 
-revestimento por 
astrócitos (expansões das 
células da glia) 
 
*Placenta 
-formada por tecidos fetais e maternos; 
 
*Passagem de nutrientes 
*Troca de gases 
*Produtos de excreção 
*Controle hormonal 
*Fatores que afetam a distribuição: 
Fatores ligados ao organismo: 
 
• fluxo sanguíneo – quanto maior a irrigação de um órgão, 
maior será o contato do toxicante com o mesmo. 
- órgãos como o fígado, os rins e baço - recebem cerca de ¾ 
do fluxo sanguíneo do organismo, tendem a acumular os 
agentes tóxicos. 
- os rins merecem destaque porque, embora representem 
menos de 1% do peso corporal, recebem de 20 a 25% do 
débito cardíaco. 
*conteúdo de água ou lipídio de órgãos e tecidos – os agentes 
tóxicos se fixarão em órgãos ou tecidos de acordo com sua 
afinidade por esses conteúdos. 
 
Exemplo: substâncias lipossolúveis (solventes orgânicos e 
compostos organomercuriais) - preferência por tecidos ricos em 
gordura (SNC) - os efeitos tóxicos serão decorrentes dessa 
localização. 
 
-compostos inorgânicos ionizáveis e solúveis em água fixam-se, 
preferencialmente, nos rins como 
Exemplo: o mercúrio inorgânico, que lesa o parênquima renal. 
*integridade do órgão – a lesão de um órgão pode determinar a 
acumulação do toxicante. 
Exemplo: mercúrio inorgânico -afinidade pelo tecido renal - 
danifica o néfron - causar oligúria ou anúria – dificuldade de 
eliminação e aumento da sua deposição renal. 
*biotransformação do agente tóxico – o organismo tem 
capacidade de biotransformar a molécula de alguns agentes 
tóxicos transformando-as em derivados de maior 
lipossolubilidade - dificulta sua eliminação renal e facilita sua 
acumulação. 
Exemplo: DDE (diclorodifenileteno) - produto de 
biotransformação do DDT (diclorodifeniletano) - um inseticida 
organoclorado. 
O que determina o volume de distribuição de uma droga? 
- características da droga : lipossolubilidade ou hidrossolubilidade 
estado de ionização, capacidade de ligação aos tecidos. 
- características do indivíduo: peso, sexo, patologias (edema), 
proteínas plasmáticas 
O que pode alterar o volume de distribuição em um indivíduo? 
- Constituição física - teor de gordura (obesidade; homem e mulheres) 
- tamanho corpóreo 
- Idade - crianças – maior proporção de água corpórea, menor 
 quantidade de proteínas plasmáticas 
 - idosos – menor proporção de água corpórea, menor 
 massa muscular, maior proporção de gordura 
- Patologias - problemas cardiovasculares (alteração da perfusão 
 tecidual) 
- problemas renais (edema)

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