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ABSORÇÃO Mecanismos de Transporte dos Xenobióticos através de Membranas -dependente das propriedades físico-químicas; *Transporte Passivo – dependente do gradiente de concentração e das características físico-químicas. -Filtração – passagem de moléculas polares, hidrossolúveis, pelos poros da membrana. -Difusão lipídica – passagem de moléculas hidrofóbicas, por difusão através da membrana. *Transporte Ativo – caracterizado pelo consumo de energia, movimento das moléculas contra gradiente de concentração e a presença de proteínas carreadoras de moléculas (seletivas). Ex. MDR (multidrug resistant proteins) ou Glicoproteína P – confere resistência a quimioterápicos. Transporte do agente químico absorvido novamente para o meio extracelular *Pinocitose – processo de passagem de partículas líquidas através das células, semelhante a fagocitose. *Difusão facilitada – substância carreada via transportador, sem gasto de energia e a favor do gradiente de concentração. Mecanismos de Absorção dos Xenobióticos *Passagem da substância do local de contato para a circulação sanguínea. Via Cutânea Via Respiratória Via Oral ou Digestiva Vias de Introdução Mecanismos de Absorção dos Xenobióticos *Passagem da substância do local de contato para a circulação sanguínea. Via Cutânea Via Respiratória Via Oral ou Digestiva Vias de Introdução TOXICIDADE NO ÓRGÃO-ALVO ??? TOXICIDADE NA PELE *Absorção Dérmica #Pele – múltiplas camadas de células – 10% peso corporal. Epiderme – apresenta extrato córneo – barreira limitante para absorção. Derme – camada mais interna – apresenta tecido adiposo, conjuntivo, vasos sanguíneos e inserção de glândulas sebáceas e folículos pilosos. *Absorção Dérmica #Pele – relativamente impermeável a maioria dos íons e soluções aquosas. -Permeabilidade – grande número de agentes tóxicos sólidos, gases e líquidos lipossolúveis. Agentes tóxicos – corrosão, sensibilização e mutações gênicas. *Efeito local – Solventes (Ex.: ácidos, brometo de etídio) (Variação pH, Temperatura ou Osmoralidade) *Efeitos sistêmicos – benzeno x danos celulares na medula óssea. (Absorção X perfil químico do toxicante) Passagem pela epiderme por difusão lipossolubilidade peso molecular (inversamente proporcional) permeabilidade da epiderme (aumento da permeabilidade: ácidos, álcalis, substâncias irritantes, água). espessura da epiderme Difusão através da camadas inferiores da epiderme e derme fluxo sangüíneo movimentação do fluído intersticial interação com componentes da derme Toxicidade na Pele Fatores Importantes: 1. Fatores relacionados ao organismo • superfície corpórea: homem é maior do que na mulher (média de 1,70 a 1,77 m2 no homem e de 1,64 a 1,73 m2 na mulher) - pode aumentar a absorção trans-epidérmica no homem (maior superfície de contato com o xenobiótico); • volume total de água corpórea: quanto maior o volume aquoso corpóreo, maior a hidratação da pele e consequentemente, a absorção cutânea. Quando comparado à mulher, o homem possui maior volume aquoso total, extra e intracelular, o que favorece a absorção cutânea. • Gestante x não gestante *abrasão da pele: com a descontinuidade da pele, a penetração torna-se fácil; *fluxo sanguíneo através da pele: considerar a vascularização das áreas expostas - quanto mais vascularizada a região, maior o fluxo sanguíneo no local. *pilosidade: nas áreas em que existem pelos, a absorção cutânea pode ser 3,5 a 13 vezes maior . TOXICIDADE RESPIRATÓRIA * VIAS AÉREAS #via importante de entrada de substâncias tóxicas (Vascularização X Mucosas) - Partículas sólidas ou líquidas suspensas no ar atmosférico, gases e substâncias voláteis. Efeitos tóxicos mais comuns – inflamação e irritação das vias aéreas superiores. - Natureza Química do Toxicante: Intoxicação Aguda X Crônica Tamanho das partículas Retenção Destino 1 µm 2-5 µm 5 µm Alvéolos pulmonares Traqueobronquiolar Nasofaríngea Absorção sistêmica Absorção pelo sistema linfático Fagocitose por macrófagos Remoção com muco, por meio de movimentos ciliares Fagocitose por macrófagos Remoção com muco, por meio de movimentos ciliares Eliminação por espirro, limpeza Absorção de material particulado pela via respiratória *Absorção pela via respiratória #Gases e substâncias voláteis – absorção depende da solubilidade no sangue – pulmão. Vapores ou gases hidrossolúveis – após inalação retidos parcialmente na mucosa nasal. Chegada aos alvéolos – difusão sanguínea – distribuição aos tecidos. Equilíbrio entre as moléculas contidas no ar e as dissolvidas sangue – Coeficiente de partição sangue/ar. TOXICIDADE SISTEMA DIGESTÓRIO * SISTEMA DIGESTÓRIO # Trato digestivo – exposição ao agente tóxico. - Acidental - Água contaminada - Voluntária – suicídio ou ingestão de drogas por dependentes químicos *Absorção – estômago ou intestino – dependente da variação do pH, irrigação e propriedades físico- químicas do agente tóxico. *Intestino – favorecido pelas vilosidades e irrigação – aumento da área de absorção. *Absorção Oral #Mucosa do TD e epitélios capilares – barreiras – substâncias lipofílicas favorecidas. *Alto teor do coeficiente de partição óleo:água – maior absorção; *Baixo teor do coeficiente de partição óleo:água – menor absorção; Ex.: Curare – pouco absorvido, animais abatidos com flechas contaminadas não causam intoxicação aos consumidores. Mecanismo de Ação do Curare * SISTEMA DIGESTÓRIO Fatores interferentes • pH, pKa, grau de dissociação • Lipossolubilidade • Esvaziamento gástrico e Motilidade intestinal * Carvão Ativado: Obtido a partir da queima controlada com baixo teor de oxigênio de certas madeiras, a uma temperatura de 800 °C a 1000 °C, tomando-se o cuidado de evitar que ocorra a queima total do material de forma a manter sua porosidade. Pode ser feito a partir de cascas de coco, restos de cortiça ou a partir da queima de ossos bovinos em altas temperaturas, sendo este também chamado carvão de osso. Em tese, o carvão ativado adsorve a substância tóxica e diminui a quantidade disponível para absorção pelo sistema digestivo. Os seus efeitos colaterais são mínimos. Pode causar uma redução da motilidade intestinal. Logo após utiliza-se um catártico osmótico (sulfato de sódio, sorbitol) que minimiza a absorção acelerando a passagem do tóxico pelo organismo. As substâncias tóxicas adsorvidas nos poros são eliminadas com o carvão através das fezes . Efeito de Primeira Passagem Refere-se ao fenômeno em que substâncias são eliminadas antes de sua entrada na circulação sistêmica. Uma substância administrada oralmente pode ser extraída pelo fígado e excretada na bile com ou sem biotransformação. RESPOSTA TÓXICA NO SANGUE TECIDO SANGUÍNEO *Xenobióticos – transportados via sangue linfa aos tecidos – dependente do fluxo. Fatores interferentes: -ligação a proteínas plasmáticas (Albumina); -diferença de pH; -coeficiente de partição óleo/água Equilíbrio da distribuição – mais rápido em tecidos com grande circulação sanguínea – coração, fígadoe cérebro. -lento – ossos, unhas, dentes e tecido adiposo. - MEDULA ÓSSEA *Intensidade e duração do efeito tóxico dependem da concentração do agente tóxico nos sítios de ação. Ex. Monóxido de carbono – afinidade pela hemoglobina Chumbo – acúmulo nos ossos (Ca+2) Órgãos com maior irrigação – recebem maior quantidade de xenobióticos. Órgãos com menor irrigação – podem acumular maior quantidade do agente tóxico – afinidade e poder de retenção – Tecidos de depósito Ex. Chumbo – 2h após administração, 50% da dose está no fígado, -30 dias após administração, 90% do metal que permanece no organismo – ligado ao tecido ósseo. Intoxicação prolongada – meia-vida 20 a 30 anos. Introdução do xenobiótico na circulação Plasma Xenobiotico livre Eliminação Fora do Organismo Líquido Intersticial Xenobiótico ligado às proteínas Xenobiotico livre Células alvo Xenobióticos ligado a sítios inerte Xenobiótico livre Complexo xenobiótico-alvo Intensidade do Efeito tóxico #Volume de Distribuição (Vd): -parâmetro toxicocinético – indica extensão da distribuição de uma substância. *Expressa o volume teórico dos compartimentos, onde o xenobiótico estaria uniformemente distribuído. Vd alto – xenobiótico distribuído para várias partes do organismo – pequena fração permanece no plasma. Vd baixo – maior fração do xenobiótico permanece no plasma – ligado as proteínas plasmáticas. #Ligação as proteínas plasmáticas: Agente tóxico – complexado a albumina, lipoproteínas e glicoproteínas. Ex. Albumina – fenobarbital, fenilbutazona Lipoproteínas – anestésicos locais, clorpromazina, imipramina Glicoproteína - imipramina #Competição entre xenobióticos: - Ligação as proteínas plasmáticas – impede mutuamente a fixação – aumento das frações livres. Interação Medicamentosa Aumento do Efeito terapêutico Aumento do Efeito Tóxico Ineficácia Terapêutica #Barreiras Biológicas: - Membranas plasmáticas – barreiras biológicas para passagem de substâncias do sangue para os tecidos. *Barreira hemato-encefálica *Placenta *Hemato-encefálica -células justapostas -revestimento por astrócitos (expansões das células da glia) *Placenta -formada por tecidos fetais e maternos; *Passagem de nutrientes *Troca de gases *Produtos de excreção *Controle hormonal *Fatores que afetam a distribuição: Fatores ligados ao organismo: • fluxo sanguíneo – quanto maior a irrigação de um órgão, maior será o contato do toxicante com o mesmo. - órgãos como o fígado, os rins e baço - recebem cerca de ¾ do fluxo sanguíneo do organismo, tendem a acumular os agentes tóxicos. - os rins merecem destaque porque, embora representem menos de 1% do peso corporal, recebem de 20 a 25% do débito cardíaco. *conteúdo de água ou lipídio de órgãos e tecidos – os agentes tóxicos se fixarão em órgãos ou tecidos de acordo com sua afinidade por esses conteúdos. Exemplo: substâncias lipossolúveis (solventes orgânicos e compostos organomercuriais) - preferência por tecidos ricos em gordura (SNC) - os efeitos tóxicos serão decorrentes dessa localização. -compostos inorgânicos ionizáveis e solúveis em água fixam-se, preferencialmente, nos rins como Exemplo: o mercúrio inorgânico, que lesa o parênquima renal. *integridade do órgão – a lesão de um órgão pode determinar a acumulação do toxicante. Exemplo: mercúrio inorgânico -afinidade pelo tecido renal - danifica o néfron - causar oligúria ou anúria – dificuldade de eliminação e aumento da sua deposição renal. *biotransformação do agente tóxico – o organismo tem capacidade de biotransformar a molécula de alguns agentes tóxicos transformando-as em derivados de maior lipossolubilidade - dificulta sua eliminação renal e facilita sua acumulação. Exemplo: DDE (diclorodifenileteno) - produto de biotransformação do DDT (diclorodifeniletano) - um inseticida organoclorado. O que determina o volume de distribuição de uma droga? - características da droga : lipossolubilidade ou hidrossolubilidade estado de ionização, capacidade de ligação aos tecidos. - características do indivíduo: peso, sexo, patologias (edema), proteínas plasmáticas O que pode alterar o volume de distribuição em um indivíduo? - Constituição física - teor de gordura (obesidade; homem e mulheres) - tamanho corpóreo - Idade - crianças – maior proporção de água corpórea, menor quantidade de proteínas plasmáticas - idosos – menor proporção de água corpórea, menor massa muscular, maior proporção de gordura - Patologias - problemas cardiovasculares (alteração da perfusão tecidual) - problemas renais (edema)
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