Aula 5.2 Tiofeno e Furano

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Cada um apresenta três pares de elétrons pi deslocalizados;
 São cíclicos e planares, e cada carbono no anel tem um orbital p, e a nuvem contêm três pares de elétrons pi. 
Aromaticidade:
HETEROCICLO DE 5 MEMBROS COM 1 HETEROÁTOMO
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Cada carbono contribui com 1 elétron e o heteroátomo com 2 elétrons para o sexteto eletrônico.
Tiofeno
HETEROCICLO DE 5 MEMBROS COM 1 HETEROÁTOMO - TIOFENO
- Reações eletrofílicas
- Reaçõesnucleofílicas
- Reaçõesde metalação
- Síntesedo anel tiofênico
- SíntesedeFiesselmann
- SíntesedeGewald
- SíntesedeHinsberg
- SíntesedePaal
-Síntese de derivadostiofênicos de interesse biológico
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Reações eletrofílicas
O tiofeno sofre reação eletrofílica principalmente no carbono 2 (posições α), devido a maior estabilidade dos contribuintes de ressonância quando do ataque eletrofílico nessas posições em relação ao ataque na posição 3.
Reações eletrofílicas
1) Nitração
Reagentes mais comuns:
Nitrato de acetila (formado da reação do ácido nítrico e anidrido acético);
 Tetrafluoroborato de nitrônio (NO2+BF4-).
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2) Sulfonação
Reagentes mais comuns:
- Complexo trióxido de enxofre-piridina (SO3-py), o mais usado e eficiente;
Complexo SO3-éter etílico;
SO3-dioxana e SO3-tetraidrofurano.
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3) Halogenação
Ocorre rapidamente e produtos polialogenados são facilmente obtidos;
Halogenação de tiofenos substituídos em C-2, com Cl2 ou Br2 em ácido acético, leva à formação de produtos halogenados em C-5;
 Outros reagentes: di e tetracloroiodato de benziltrimetilamônio (BTMA ICl4 e BTMA ICl2), tribrometo de benziltrimetilamônio (BTMA Br3) ;
- Produtos monossubstituídos em C-2 podem ser obtidos usando quantidades estequiométricas de N-cloro ou N-bromossucinimidas (NCS ou NBS) em ácido perclórico (HClO4) como catalisador;
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4) Acilação
 Ocorrem na posição 2 do anel; 
Acilação clássica de Friedel-Crafts: cloreto de acila e SnCl4 cat.; anidridos e diferentes cat., exs. ácido fosfórico/H3PO4.,SiO2-Al2O3.
 Acilação de Vilsmeier: DMF/POCl3 forma o 2-formiltiofeno.
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Formilação de Vilsmeier:
- São usadas formamidas, tais como N-metilformanilida (NMFA) ou N,N-dimetilformamida (DMF) e oxicloreto de fósforo (POCl3).
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5) Reação de aminometilação
 Tiofenos não substituídos: ocorre a pré-formação de um sal de imínio proveniente, por ex., da reação de uma diamina com cloreto de acetila.
Substituintes doadores aumentam a reatividade – não precisa da pré-formação do íon.
Reações nucleofílicas
 O grupo nitro ativa o deslocamento do grupo de partida auxiliando a saída do brometo.
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Reação de Metalação
Monolitiação do tiofeno com BuLi ocorre na posição 2. Este intermediário pode ser usado de várias formas, por ex., na reação com haloalcanos formando 2-alquiltiofenos.
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Alternativa para obtenção de produtos substituídos em C-3.
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Síntese do anel tiofênico
	1) Síntese de Fiesselmann
2) Síntese de Gewald
Metodologia para obtenção de 2-aminotiofenos a partir da reação de cetonas, aldeídos ou compostos 1,3-dicarbonílicos com nitrilas ativadas e enxofre elementar, na presença de uma base.
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3) Síntese de Hinsberg
Condensação de compostos 1,2-dicarbonílicos com tiodiacetatos em meio básico, formando tiofenos tetrassubstituídos, sendo os substituintes das posições 2 e 5 funções ácidos carboxílicos provenientes da hidrólise ácida dos respectivos ésteres.
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Mecanismo reacional:
Duas condensações aldólicas consecutivas formando uma lactona, a qual sofre abertura do anel induzida por base;
 Posterior ciclização do tipo Knoevenagel resulta na formação do monoéster, que é hidrolisado em meio ácido ao diácido correspondente;
 O produto diácido formado pode ainda sofrer descarboxilação térmica, eliminando CO2 e levando a formação de tiofenos dissubstituídos em C-3 e C-4 .
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4) Síntese de Paal
 Reação de compostos 1,4-dicarbonílicos com uma fonte de sulfeto e posterior desidratação;
 Fontes: os sulfetos de fósforo (P2S5 ou P4S10), sulfeto de hidrogênio, reagente de Lawesson ou sulfetos de bis(trimetil)silano.
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O uso de sulfeto de hidrogênio e ácido como catalisador também é muito eficiente para transformar cetonas em tionas.
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O composto sulfeto de p-metoxifeniltionofosfina, mais conhecido como reagente de Lawesson, também transforma de forma eficiente carbonilas de aldeídos, cetonas, amidas, ésteres e lactamas nas tiocarbonilas correspondentes.
Derivados tiofênicos de interesse biológico
Síntese de Fármacos
metacrilonitrila
ciclização
tioglicolato
oxidação
Reação de Fiesselmann
Síntese de Fármacos
Reação de Gewald
cianoacetato de metila
 propionaldeído 
Substituição nucleofílica
Redução catalítica
Síntese de Fármacos
 Tenalidina
(Anti-histamínico)
Síntese de Fármacos
Formilação de Vilsmeier
Redução: LiAlH4, H2/Fe
Síntese de Fármacos
Acilação C-2
Redução enantiosseletiva
Substituições
nucleofílicas
Aromático
 Cíclico e planar
 3 pares de elétrons pi
 É usado como um intermediário químico em reações e também como solvente
 Importância comercial: 
HETEROCICLO DE 5 MEMBROS COM 1 HETEROÁTOMO - FURANO
Cada carbono do furano contribui com 1 elétron e o O com 2 elétrons para o sexteto eletrônico.
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Furano
- Reações eletrofílicas
- Reaçõesnucleofílicas
- Reaçõesde metalação
- Síntesedo anelfurânico
- SíntesedeFeist–Bénary
- SíntesedePaal-Knorr
- Derivadosfurânicosde interesse biológico
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Reações eletrofílicas
O furano sofre reação eletrofílica principalmente no carbono 2 (posições α), devido a maior estabilidade dos contribuintes de ressonância quando do ataque eletrofílico nessas posições em relação ao ataque na posição 3.
Reações eletrofílicas
1) Nitração
Furano é decomposto na presença de ácidos.
Reagentes mais comuns:
Nitrato de acetila (formado da reação do ácido nítrico e anidrido acético).
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2) Sulfonação
Reagentes mais comuns:
- Complexo trióxido de enxofre-piridina (SO3-py), o mais usado e eficiente;
SO3-dioxana.
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produto 2,5-dissubstituído
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3) Halogenação
Ocorre rapidamente e produtos polialogenados são facilmente obtidos;
Condições controladas pode formar derivado monoalogenado;
2,5-dialcoxi-2,5-diidrofurano
4) Acilação
 Ocorrem na posição 2 do anel; 
Acilação clássica de Friedel-Crafts: haleto de acila ou anidridos e um cat. BF3.Et2O ou AlCl3.
 Acilação de Vilsmeier: DMF/POCl3 forma o 2-formiltiofeno.
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Acilação de Friedel-Crafts com ácidos carboxílicos usando catalisadores heterogêneos
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5) Alquilação
 Não ocorre com muito sucesso, geral/ leva a polimerização ou polialquilação; 
 Reagente: Haleto de t-butila e cat.SiO2 ou AlCl3;
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6) Reação de aminometilação
 Furanos sem substituintes são aminometilados com sais de imínio previamente sintetizados.
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Reações nucleofílicas
Furanos sem substituintes não reagem com nucleófilos;
 Necessita de substituinte que ative a saída do grupo de partida, ex. NO2.
Reação de Metalação
HETEROCICLO DE 5 MEMBROS COM 1 HETEROÁTOMO - FURANO
Preferencial na posição , mas litiação na posição 3 pode ocorrer partindo do 3-bromofurano.
Ácido furóico
Diidro derivado
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Reação de redução
SÍNTESE DO ANEL - FURANO
Síntese de Paal-Knorr
A partir de compostos 1,4-dicarbonilados que sofrem ciclização e desidratação. O meio ácido favorece a formação do enolato.
Reação
Mecanismo
Cat. Ácido: HCl, H2SO4, PPA, p-TsOH.
Ácidos de Lewis: ZnBr2, ZnCl2, BF3.Et2O
SÍNTESE DO ANEL - FURANO
Síntese de Feist-Benary
A partir de compostos 1,3-dicarbonilados e alfa-halocarbonilas, por reação de ciclocondensação.
Mecanismo
Condensação aldólica seguida de substituição nucleofílica intramolecular.
SÍNTESE DO ANEL - FURANO
C-alquilação seguida de Paal-Knorr
Condensação aldólica seguida de Feist-Benary 
Modificações das condições experimentais:
Derivados furânicos de interesse biológico
Ranitidina (Zantac®)
 (Anti-úlcera)
SÍNTESE DE FÁRMACOS
mercaptoetilamina
derivado nitroetenoamina 
SÍNTESE DE FÁRMACOS
Nitrofuranos
Classe de drogas usadas como antibióticos e antimicrobianos. 
Exs. nitrofurantoína, nitrofurazona, nifurtimox, dentre outros.
SÍNTESE DE FÁRMACOS
Furosemida
 Fármaco com atividade diurética e anti-hipertensiva usado em casos de hipertensão arterial leve a moderada e edemas.