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Farmacologia do Sistema Respiratório

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Farmacologia do Sistema Respiratório, Reprodutor e Toxicologia
Centro respiratório se localiza no bulbo.
A respiração é controlada por descargas rítmicas espontâneas que partem do centro respiratório, modulada por aferentes provenientes de centros pontinos e de centros mais altos do SNC e de aferentes vagais que partem dos pulmões.
Vias eferentes que controlam as vias áreas: nervos parassimpáticos colinérgicos e os nervos inibitórios não adrenérgicos não colinérgicos (NANC).
Vias Eferentes
Inervação Autônoma
Inervação parassimpática dos mm. lisos brônquicos predomina. Acetilcolina é o neurotransmissor liberado dos receptores nicotínicos e muscarínicos. Receptores M3 localizam-se predominantemente no m.liso e nas glândulas dos brônquios e medeiam a constrição brônquica e a secreção de muco. A estimulação do nervo vago causa broncoconstrição - principalmente das grandes vias áreas.
Os nervos simpáticos inervam as glândulas e vasos traqueobrônquicos, mas não o músculo liso das vias áreas humanas. Os receptores B adrenérgicos (noradrenalina), expressam-se em grande quantidade no m. liso das via aéreas humanas ( bem como nos mastócitos, no epitélio, nas glândulas e nos alvéolos).
Agonista B relaxam o m. liso = broncodilata, inibem a liberação de mediadores de mastócitos e aumentam a depuração mucociliar
NANC: nervos NANC inibitórios liberam o peptídeo intestinal vasoativo e o óxido nítrico promovendo a vasodilatação. Nervos NANC excitatórios causa uma resposta broncoconstritora. A broncoconstrição causa uma liberação de neuropeptídeos (substância P) que causa inflamação neurogênica e influenciam o recrutamento, a proliferação e a ativação de células inflamatórias que podem modular a atividade neuronal.
 Epitélio “normal” vias aéreas inferiores: Epitélio colunar, células das via aéreas inferiores são caliciformes, que produzem muco. Existem uma camada mucosa, com poucas células inflamatórias. Existe uma camada muscular e uma submucosa com glândulas. Na Asma ocorre remodelamento das vias aéreas inferiores.
ASMA BRÔNQUICA
É uma doença crônica e inflamatória, em que há obstrução recorrente e reversível, espontaneamente ou com tratamento,das vias aéreas caracterizada por hiper-responsividade brônquica. Sintomas característicos: episódios recorrentes de dispneia, sibilância, aperto no peito e tosse, geralmente de noite e ao despertar. A obstrução causa sibilos e é possível tratamento medicamentoso, enquanto a DPOC a obstrução não é reversível com o uso de broncodilatadores.
Na asma é produzido uma camada espessa de muco, decorrente de um maior número de células caliciformes (hiperplasia). Glândulas presentes na camada submucosa sofrem hiperplasia. Resultado: tampão de muco que fazem obstrução das vias aéreas. Aumento do infiltrado de células inflamatórias (mastócitos, eosinófilos e célula th2), hipertrofia e hiperplasia do tecido musculares.
Asma alérgica (extrínseca)- presença do antígeno e produção IgE; eosinófilos
Asma não alérgica (intrínseca) - não produz IgE; tem eosinófilos
Características
Falta de ar, principalmente na expiração e algumas vezes, tosse. As crises agudas são reversíveis, mas os distúrbios patológicos podem progredir, até um estado crônico que se assemelha à DPOC.
A asma grave aguda (estado de mal asmático) não é facilmente revertido e causa hipoxemia.
A asma se caracteriza por várias etapas: inflamação das via aéreas (1), que causa hiper-reatividade brônquica (2) (sensibilidade anormal a vários estímulos como o frio, fármacos e irritantes químicos) leva a obstrução reversível das vias aéreas (3).
Patogênese
Patogênese envolve fatores ambientais e genéticos e consiste em duas fases: uma imediata e uma tardia.
O alérgeno é apresentado ao LT (CD4), ou helper, por meio da APC ativando um perfil de resposta Th2 de produção de citocinas em sua mucosa brônquica. As citocinas atraem eosinófilos para a superfície da mucosa. IL-4 e o fator estimulante de colônias de granulócito-mastócitos fazem os mastócitos a liberarem proteínas de grânulos (histamina, cisLTs, prostaglandinas, citocinas) que lesam o epitélio. IL-5 e IL-13 desvia plasmócitos/LB para produção e adesão de IgE nos mastócitos e eosinófilos, que liberam corpúsculos lipídicos, mais cisLTs, enzimas que promovem adesão local mais citocinas.
Histamina e leucotrienos B4: potentes broncoconstritores
Fase Imediata: ocorre rapidamente e tem como causa principal espasmo da musculatura lisa brônquica. O alérgeno interage com a IgE fixada em mastócito e promove liberação de histamina, leucotrieno B4 e prostaglandinas, entre outros. Vários quimiotaxinas e quimiocinas atraem leucócitos (eosinófilos e mononucleares) para a área preparando para a fase tardia.
Mediadores inflamatórios causam edema, vasodilatação, exsudação plasmática, broncoconstrição e ativação de nervos sensoriais.
Fase Tardia: reação inflamatória progressiva, ocorrendo o influxo de linfócitos Th2. Células inflamatórias como eosinófilos ativados liberam cistenil-leucotrienos, interleucinas e proteínas tóxicas (dano e perda do epitélio). Fatores de crescimento liberados de mediadores inflamatórios causam hipertrofia e hiperplasia e o m.liso pode liberar mediadores pró-inflamatórios e mecanismos autócrinos.
AINE (ASPIRINA PRINCIPALMENTE)
Podem precipitar asma em indivíduos sensíveis. Ocorre produção e sensibilidade anormal a leucotrienos. Os pacientes com asma sensível à aspirina produzem mais cistenil-leucotrienos, bloqueio da COX desvia a via para produzir leucotrienos e tem maior hiper-responsividade das vias áreas aos cistenil-leucotrienos inalados do que os asmáticos tolerantes a aspirina. 
Inibidores da COX em geral interferem, porém os seletivos para COX2 não são sensíveis.
A aspirina e fármacos semelhantes ativam eosinófilos e mastócitos por mecanismo independentes de IgE.
Fármacos ASMA
Broncodilatadores- fase imediata
Antiinflamatórios- inibem e previne ambas as fases
Alguns fármacos broncodilatadores podem também tem efeitos antiinflamatórios.
Doença muito leve: broncodilatador ação curta
Doença intermediária: mais de uma vez por dia, adicionar GC inalatório
Doença Grave: Asma permanece sem controle, broncodilatador ação longa (salmeterol ou formoterol). Ajuda a manter doses baixas do GC inalatório
Se os sintomas ainda persistirem, poderá ser necessário um GC oral regular (Predisolona, Prednisona). GC extrema importância por inibir a ativação do linfócito T.
Agonista B adrenérgicos (fármacos de primeira escolha)
 Promove a broncodilatação por ação direta em receptores B2 adrenérgicos em m.liso. Inibem também a liberação de mastócitos e de TNF-alfa dos monócitos, aumentam a remoção de muco por ação sobre os cílios.
Agentes de ação curta - Salbutamol e Terbutalina. Dado por inalação, duração de ação 3-5 horas e são usados “ conforme a necessidade” para controlar os sintomas.
Agentes de ação longa - Salmeterol e formoterol. Inalação e duração de ação 8-12 horas, são dados regularmente como terapia complementar juntamente com o GC.
Efeitos Indesejáveis
	Absorção sistêmica; efeito adversos é tremor, taquicardia e arritmias cardíacas.
Xantinas (NANC)
Fármacos de terceira escolha pois tem janela terapêutica estreita: arritmia cardíaca, crises convulsivas e distúrbios gastrointestinais, diuréticos, efeitos SNC (tremor, nervosismo)
Teofilina (principal fármaco da classe), teobromina e cafeína
Ação broncodilatadora, terapia complementar para os GC via inalatória ou agonistas B2 adrenérgicos
Mecanismo de ação
Efeito relaxante à inibição das isoenzimas fosfodiesterase (PDE), com resultante aumento AMPc e/ou GMPc, menos Cálcio dentro da células, relaxamento m. liso.
Ação desacopladora de Cálcio, com elementos contráteis
Ação direta HDAC, expressão de genes antiinflamatórios (aumenta eficácia GC)
Ação antagônica ao receptores de adenosina, que causam contração m. liso
Utilizado apenas quando outras drogas não funcionam, é por via oral (metabolismo primeira passagem)em preparações de liberação prolongada
Teofilina pode interagir com outros fármacos, aumentando ou diminuindo sua meia-vida plasmática e é metabolizado no fígado por P450
Antagonistas receptores muscarínicos
 Brometo de Ipatrópio usado no tratamento regular na asma e é usado para tosse causada por estímulos irritantes; Tiotrópio também é usado no tratamento da manutenção da DPOC e tem ação mais longa.
Ipatrópio não discrimina subtipos de receptores muscarínicos. Não é eficiente contra estímulos por alérgenos, mas inibe o aumento da secreção de muco que ocorre na asma e pode aumentar a depuração mucociliar das secreções brônquicas. não tem efeito sobre a fase inflamatória tardia da asma. É altamente polar, portanto não é bem absorvido na circulação. Apenas em receptores muscarínicos presentes nos brônquios. Poucos efeitos indesejáveis e é bem tolerado. Pode ser usado com agonista recepetor B adrenérgicos.
Antagonistas dos receptores de cistenil-leucotrienos
São usados com GC inalatório, quando os agonistas B2 de longa duração não são eficazes.
Leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) atuam sobre o mesmo receptor de alta afinidade denominado CysLT1.
 Fármaco “lucaste” (Montelucaste e Zafirlucaste) antagonizam receptores CysLT1.
Inibem a asma induzida pelo exercício e diminuem respostas precoces e tardias ao alérgeno inalatório. Relaxam vias aéreas em asma leve, menos eficaz que o Salbutamol. Ação aditiva com agonistas B2 adrenérgicos
Efeitos indesejáveis
Poucos, cefaléia e distúrbios gastrointestinais
Montelucaste (1X ao dia) e Zafirlucaste (2X ao dia) são dados por via oral.
Antiinflamatórios
Não são broncodilatadores, mas impedem a progressão da asma crônica e são eficazes na asma grave aguda. Introduzidos nas asma leve, desde o início evitando que ocorra progressão da doença.
Diminuem a produção de citocinas, principalmente das citocinas Th2 que recrutam e ativam eosinófilos e são responsáveis pela produção de IgE. Gc inibem a geração de vasoconstritores PGE2 e PGI2. Induzem a anexina 1 e NFkB. Os corticóides inibem o influxo, induzido por alérgeno, de eosinófilos para o pulmão. Os GC supra-regulam os receptores B2 adrenérgicos, diminuem a permeabilidade microvascular e reduzem indiretamente a liberação de mediadores de eosinófilos.
Fármacos: Beclometasona, budesonida, fluticasona, mometasona e flunisonida
Dados por via inalatória e ating efeito pleno na responsividade brônquica após duas semanas.
São incomuns os efeitos indesejáveis por GC inalatórios (candidíase, rouqidão, disfonia, tosse, sensação de sede).
Tratamento com anti-IgE
Omalizumab é um anticorpo anti-IgE monoclonal humanizado. Impede ligação IgE com receptor. Broncodilatação.Tem efeitos em pacientes com asma alérgica de difícil controle, bem como em rinite alérgica.
Injetável, alto custo.
Estabilizadores de membrana - cromones 
Cromoglicato dissódico
Terapia da Asma (induzida pelo exercício) e profilaxia de rinites e alergias.
Fármacos muito seguros, porém têm fracos efeitos antiinflamatórios e de ação curta. Pode ser usado topicamente para rinite alérgica ou conjuntivite. Não são broncodilatadores. Reduzem respostas asmática imediata e de fase tardia e reduzem hiper-reatividade brônquica. Efeito demora a aparecer - 6 semanas.
Poucos efeitos colaterais: tosse, artralgias, boca seca, cefaleias..
Mecanismo de ação: Reduzem Ca em mastócitos sensibilizados; Atuam canais de Cl- (inibem ativação celular); Reduz tosse.
Asma Aguda Grave
(Estado de Mal Asmático)
Exige hospitalização, tratamento inclui oxigênio em altas concentrações, salbutamol dada por nebulizador, e hidrocortisona intravenosa seguido por prednisolona por um tempo via oral.
DPOC
Tem o tabagismo como causa principal, mas também fatores ambientais influenciam como a poluição. 
Quadro Clínico
Crises de tosse matinal durante o inverno e evoluiu para tosse crônica. Há dispnéia progressiva. Hipertensão pulmonar é uma complicação tardia , causando sintomas de insuficiência cardíaca. 
Patogênese
Fibrose de pequenas vias aéreas que resulta em obstrução e/ou destruição de alvéolos e fibras de elastina no parênquima pulmonar. Estas últimas marcas são do enfisema pulmonar. Obstrução das pequenas vias aéreas e enfisema variam independemente entre si.Há inflamação crônica, aumento número de macrófagos, neutrófilos e linfócitos T. Mediadores inflamatórios não estão bem esclarecidos como na asma.
Tratamento
Abandonar o tabagismo podem retardar a progressão da DPOC. Glicocorticóides em geral não fazem efeito, poèm a DPOC pode coexistir com a asma e não ser percebida. Há uma ligação entre intensidade da DPOC e redução da atividade da HDAC no tecido pulmonar. Além disso, a atividade da HDAc é inibida pelo estresse oxidativo relacionado ao tabagismo, o que pode explicar a falta de eficácia dos GC na DPOC.
Aspectos específicos do tratamento
Broncodilatadores de ação curta e longa podem ser paliativos úteis em pacientes com componente reversível
Ação curta - Ipatrópio e Salbutamol
Ação longa - Tiotrópio e Salmeterol ou Formoterol
Teofilina- estimulante respiratório 
GC intravenoso Hidrocortisona ou Prednisolona via oral é administrado de rotinaa, embora a eficácia seja modesta. Os GC inalatórios melhoram a qualidade de vida, resultante da redução das internações.
Surfactantes
Eficazes na profilaxia e no tratamento da síndrome da angústia respiratória em récem-nascidos. Beractanto e Poractanto alfa, importantes para prevenir o colapso dos alvéolos. Algumas mães são tratadas com GC antes do nascimento para acelerar a maturação do pulmão fetal.
EXPECTORANTES
Podem ser usados em associação com outras drogas.
Não tem uso controlado. Tem ação periférica.
Promovem eliminação do muco de vias aéreas, diminuindo a viscosidade.
Ação dependente do funcionamento (?)
Sistema mucociliar (traqueia - bronquíolos)
Gel - espesso (sobre os cílios)
Sol - fino (entre os cílios)
Alvéolos não tem cílios.
Composição muco:
95 % água
4 % glicoproteínas
1 % lipídios e proteínas
Muco na Asma ou na DPOC
Muco fluido ou fisiológico - catarro ou esputo
Asma predomina linfócitos e eosinófilos
DPOC predomina macrófagos e neutrófilos
Fibrose Cística
Dificuldade na fluidificação do muco produzido
Mutação CFTR - não transporta Cl- nem água - muco mais denso
Na FC, quase não há mucina (muco parado) nas vias aéreas.
Fármacos
Bromexina - lise enzimática de glicoPR em células secretoras
Ambroxol - secreção de íons mais água para o muco
NAN(n-acetilcisteína), erdosteína, fudosteína
Efeito antioxidante
Alfa-dornase (inalação em ambiente hospitalar)
Lise DNA entremeado ao muco
Uso - FC ou FC junto com sinusite
Gelsolina e Timosina B4
Lise actina entremeada ao muco
Solução Salina 0,9 % por inalação
Guafenesina, Ipeca e Iodeto de K
Aumento na quantidade de muco fluido (estímulo vagal)
Muitos efeitos colaterais - estímulo vagal leva a produzir muco em outros orgãos
Acebrofilina - ambroxol + teofilina
Macrolídeos 
Antiinflamatório no sis. respiratório
Eritromicina, azitromicina
mecanismo de ação: bacteriostáticas (síntese proteica)
Efeito antibiótico; efeito antissecretor
CONTRACEPTIVOS HORMONAIS
FSH: folículo estimulante, desenvolve o óvulo, produz o estrógeno endometrial
LH: ovulação
No momento em que o ovário recebe estímulo hormonal, principal hormônio é o FSH, que age nas células foliculares, folículos de Graaf. Também age na meiose, produzindo todos os óvulos que serão amadurecidos. O hormônio LH garante a ovulação e ejeção desse óvulo. Óvulo é captado pela tuba uterina por meio das fímbrias esperando sua fecundação.
Pico de FSH é capaz de estimular o hormônio LH. Lh também estimula célula foliculares a se formarem o corpo lúteo. Com a formação do corpo lúteo começa a produzir progesterona, que aumenta o fluxo sanguíneo, aumento número de glândulas que vão garantir a produção de secreções que vão ser responsável pelo desenvolvimento do concepto.Anticoncepção hormonal
Consiste na utilização de um progestágeno ou na associação de um progestágeno com o estrógeno com a finalidade de impedir a contracepção.
PROGESTERONA
Inibe secreção de LH - impede ovulação
Alteração muco cervical - muco hostil para ascensão do sptz
Atrofia das glândulas endometriais - interfere na implantação
Alteração na motilidade e secreção das trompas - impede o transporte do oócito/ embrião
Progestágenos sintéticos
Gestodeno, Norgestimato e Levonorgestrel
Origem dos progestágenos: derivados da testosterona, da progesterona, ou da 17 alfa espironolactona
Os progestágenos podem ser de alta ou baixa potência. Doses diárias de 0,05 (levonorgesterol) ug/dia, 0,06 (desogestrel) ug/dia considerados de alta potência. Doses a partir de 2 ug/dia são considerados de baixa potência. Exemplos: Linestrenol, Clormadinona, Drospirenona.
Efeitos adversos da Progesterona
Aumento do apetite/ ganho ponderal
Flutuações de humor
Depressão
Diminuição do libido
Acne
Alteração tamanho das mamas
Fadiga
Alteração metabolismo lipídios e carboidratos
Efeitos androgênicos de alguns progestágenos derivados da testosterona
Aparecimento de acne e seborreia
Estrogênios Naturais
Estradiol, estrona e estriol
Estrogênios sintéticos
Etinil estradiol e o mestranol
Mecanismo de ação 
Inibe secreção de FSH - interfere no crescimento folicular
Potencializa a ação do progestágeno - inibe o hormônio luteizante - inibe ovulação
Mantém o padrão cíclico de sangramento
Outras funções:
Aumentam glicemia e os triglicerídeos - Riso Diabetes
Diminui colesterol total/ baixa LDL - melhoram o perfil lipídico
Aumenta HDL
Fígado: Aumentam enzimas e proteínas
Aumentam fatores de coagulação - aumentam risco de tromboembolismo e formação de trombos
Aumentam antitrombina III
Efeitos metabólicos
Diminuição a tolerância à glicose
Aumenta nível insulina
Reduz o número de receptores de insulina
 Estrogênio pode levar ao desenvolvimento de diabetes
Efeitos metabólicos-coagulação
Aumenta coagulantes e diminui anticoagulantes
Aumento do número e aderência das plaquetas
Efeitos no sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
Aumentam a produção de angiotensinogênio - aumenta aldosterona
Retenção de sódio e água- aumenta edema e peso corporal
Anticoncepcionais Orais
Combinados (Monofásico, bifásico ou trifásico)
minipílulas
pós-coito
Combinados (estrogênios e progestágenos)
Monofásicos: Combinação de estrógeno e progesterona em concentrações iguais em todas as pílulas. A cada 3 semanas de uso, tem-se uma semana de repouso.
Bifásico: A dose de progesterona varia duas vezes durante o ciclo e o estrogênio permanece com a mesma dose durante o uso.
Trifásico: A dose de progesterona varia 3x durante o ciclo e o estrogênio varia apenas uma vez. (progesterona aumenta de modo crescente e o estrogênio aumenta no 15 dia e depois volta a dose inicial)
Minipílulas
APENAS progesterona
Não é anovulatória devido a sua baixa dosagem diária.
Administração diária e no primeiro dia ciclo menstrual e sem interrupção.
Alteram propriedades muco cervical
Dura todo o tempo em que se deseja controlar a fertilidade
Indicadas durante a amamentação
Retorno imediato a fertilidade quando suspenso o uso
Exemplo: Micronor, Norestin, Nortrel ,Exluton
Benefícios minipílulas
Eficazes quando tomadas diaramente à mesma hora
Eficácia imediata
Não afeta amamentação
Retorno imediata a fertilidade quando suspenso o uso
Poucos efeitos colaterais
Interceptíveis pós coito
Não interfere na ovulação
Apenas no encontro do espermatozóide com o óvulo
Progestágenos e estrogênios combinados em altas doses
 Método de Yuzpe
 4 comprimidos de EE 50 mcg + 250 levonorgestrel
8 comprimidos de EE 30 mcg + 150 levenorgestrel
Esse método de Yuzpe não é mais utilizado, agora usa pílulas com apenas levonorgestrel . Pílulas com dois comprimidos, a primeira tomada no máximo 72 horas após o ato sexual, a segunda 12 horas após a primeira pílula. Pílula com um comprimido só também se apresenta eficaz.
Mecanismo de ação:
Inibe a ovulação impedindo que o óvulo percorra o caminho pelas trompas. Após a ovulação, impede que os espermatozóides cheguem a alcançar o óvulo.
Injetáveis
Contém estradiol (natural) e um progestágeno sintético. Apenas um hormônio sintético. Ou podem ser só presgestágeno sintético. Apresenta liberação prolongada. Grande quantidade de hormônio para obter efeito prolongado. Os de terapia combinada apresenta quantidades menores.
mg - injetavéis
Adesivos Intradérmicos
DOis hormônios sintéticos;
Troca toda semana, no mesmo dia, 3X ao mês
Falha semelhante a pílula
Implantes subdérmicos
Con´tem progestágeno
O hormônio é liberado em doses lentamente de forma constante.
Inibe a ovulação por inibir do pico LH
Contra-Indicações 
Neoplasias hormônios dependente
Câncer de mama
Doenças coronarianas ou cerebrovascular
Hipertensão arterial grave
Fumantes acima de 35 anos
Enxaquecas
Hepatopatias

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