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1 UNIVERSIDADE ESTADUAL DO RIO GRANDE DO SUL Unidade de Novo Hamburgo Curso de Engenharia de Bioprocessos e Biotecnologia Fernanda Ceciliano Costa Raye Guilherme Igor Dias Controle Hormonal do Metabolismo Energético: Insulina, Glucagon, Adrenalina e Cortisol Novo Hamburgo 2014 2 Fernanda Ceciliano Costa Raye Guilherme Igor Dias Controle Hormonal do Metabolismo Energético: Insulina, Glucagon, Adrenalina e Cortisol Revisão bibliográfica apresentada como pré-requisito parcial para aprovação na disciplina Bioquímica II, do Curso de Engenharia de Bioprocessos e Biotecnologia da Universidade Estadual do Rio Grande do Sul. Professora: Jane Marlei Boeira Novo Hamburgo 2014 3 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO 4 2 OBJETIVOS 5 3 INSULINA 5 4 GLUCAGON 7 5 ADRENALINA 8 6 CORTISOL 10 7 CONCLUSÃO 12 8 REFERÊNCIAS 12 4 1 INTRODUÇÃO Como descrito em Voet el al (2008, pg. 752), é por meio de complexos sistemas de sinalização que organismos multicelulares coordenam suas atividades em cada um dos níveis de organização. A maior parte das células de um organismo multicelular precisa primeiro receber um estimulo para que consiga captar energia necessária para seu metabolismo e crescimento. Nos seres multicelulares, os estímulos são propiciados por hormônios, neurotransmissores e fatores de crescimento. Assim, a coordenação metabólica das funções intracelulares é delimitada, em certo grau, por mensageiros químicos denominados hormônios. Tanto a síntese quanto a secreção desses compostos químicos passam por um mecanismo de cascata e são controlados, em última perspectiva, pelo sistema nervoso central (SNC), como evidenciado pela figura 1. Figura 1 - Controle do SNC sobre a síntese e secreção de hormônios pelo sistema endócrino. A produção de tais hormônios dá-se em células especializadas, que constituem o sistema endócrino, e seu transporte é feito pela corrente sanguínea. Sendo que os principais 5 hormônios integrantes do metabolismo energético são os hormônios polipeptídicos, os derivados de aminoácidos e os hormônios esteroides. Como evidenciado em Motta (2010), Hormônios polipeptídicos e parte dos oriundos de aminoácidos possuem grupos químicos polares que lhes tornam solúveis em água e insolúveis em lipídeos, o que torna o transporte de tais compostos por entre a membrana plasmática inviável. Assim, esses hormônios não penetram nas células-alvo, mas interagem com receptores situados na superfície das células, promovendo uma cascata química que resulta nas respostas intracelulares. Já os hormônios esteroides agem de forma diferente. Após entrarem nas células-alvo (o que é permitido devido a estrutura de tais compostos), eles ligam-se a proteínas receptoras no citoplasma e alocam-se para o interior do núcleo onde interagem com regiões específicas do DNA, alterando a transcrição gênica e, portanto, a síntese de proteínas. Esses hormônios são responsáveis pelo controle da homeostasia corporal (a insulina e o glucagon, por exemplo, mantêm o nível de glicose dentro dos limites em situações de fartura e escassez). Também são responsáveis pelas respostas aos inúmeros estímulos externos, assim como pela realização de programas cíclicos e de desenvolvimento. 2 OBJETIVOS Os principais objetivos desta revisão bibliográfica são: a) Descrever a conformação, função e sítios de síntese da insulina, glucagon, adrenalina e cortisol, a fim de agrupar o conhecimento acerca do controle hormonal do metabolismo energético efetuado por tais hormônios. b) Realizar uma análise sobre os receptores desses hormônios, principalmente sobre sua composição físico-química. 3 INSULINA Após uma refeição rica em carboidratos, a concentração de glicose no sangue é elevada e o pâncreas responde secretando insulina, que é um hormônio polipeptídico estruturado por 51 aminoácidos, como ilustrado na figura 2. Esta ação, como analisada em Voet el al (2008, 6 pg. 754), é entendida como um sinal para o metabolismo energético absoluto. As funções já elucidadas desse hormônio compreendem os seguintes tópicos: a) Nos músculos e demais tecidos: promove o transporte da glicose para dentro das células, estimulando a síntese do glicogênio e suprimindo a quebra do mesmo; b) Nos adipócitos: promove a lipase lipoprotéica extracelular, aumentando o índice de acetil-CoA-carboxilase e estimulando a quebra de triacilgliceróis. Figura 2 – Estrutura molecular da insulina Assim, pode-se afirmar que a glicose estimula a liberação de insulina, sendo o pâncreas responsável pela secreção de tal hormônio. E a insulina, por sua vez, desencadeia o armazenamento de energia no músculo e no tecido adiposo, sendo, portanto, o principal regulador da concentração sanguínea de glicose pois promove a captação da glicose pelos músculos e tecido adiposo e inibindo a sua sintetização pelo fígado. Ela também favorece o crescimento e diferenciação celular, por estimular a síntese de glicogênio, proteínas e triacilgliceróis. A figura 3 demonstra, de forma generalizada, como a insulina promove o controle hormonal do metabolismo energético. 7 Figura 3 – Controle hormonal efetuado pela insulina. A interação da insulina com seu receptor nos hepatócitos ocasiona várias ocorrências, como a inativação da fosforilase-quinase, que desestimula a glicogenólise, e a ativação da glicogênio-sintase, que acarreta na produção de glicogênio. Ao ser liberada no sangue, a insulina interage com os receptores de insulina no corpo das células musculares e de células que compõem outros tecidos. Sendo que o receptor de insulina integra um grupo de receptores de superfície celular que unem-se a vários polipeptídeos. Mesmo sendo evidente a existência de divergências estruturais entre membros desse grupo de receptores, observa-se determinadas características em comum, como: a) Uma região externa onde ocorrem interações com ligantes extracelulares específicos; b) Um segmento transmembrana; e c) Um sítio catalítico citoplasmático que promove atividade tirosina-quinase. 4 GLUCAGON Após a ingestão de glicose, a mesma pode ser captada pelas células, consumida, armazenada na forma de glicogênio ou convertida em ácidos graxos (AG). Como analisado em Motta (2010), após transpassados esses eventos, o fígado começa a mobilização da glicose para manter a concentração da glicose sanguínea constante e, nessa fase, o metabolismo não é regulado pela insulina e sim por outros hormônios, sendo o principal destes o glucagon e as catecolaminas (adrenalina e noradrenalina). Nestetópico será feita uma análise do glucagon e, no seguinte, sobre uma catecolamina específica, a adrenalina. 8 O glucagon, cuja estrutura está ilustrada na figura 4, é produzido e liberado por meio das células α presentes nas ilhotas pancreáticas apenas quando a concentração da glicose existente no sangue situa-se abaixo de 5 mM. Antagonicamente à insulina, o glucagon estimula o fígado para esvair a glicose sintetizada via glicogenólise e gliconeogênese, estimulando também a lipólise no tecido adiposo para liberar os ácidos graxos para a circulação (para que sejam oxidados, disponibilizando a energia presente por entre as ligações covalentes que constituem o ácido graxo para o metabolismo). Células musculares não disponibilizam receptores para glucagon e, assim, não estabelecem nenhuma resposta a esse hormônio. Constituem-se como receptores do glucagon glicoproteínas transmembranas que possuem sete α-hélices transmembranas (o que lhes caracteriza como receptores serpenteantes). Tais receptores possuem uma extremidade N-terminal extracelular onde situa-se o local de interação do hormônio (constituída por sete sequências de 20-25 resíduos hidrofóbicos cada) que originam três alças extracelulares e três alças intracelulares e, também, uma parte na região citosólica da membrana plasmática. É importante ressaltar que a ligação desse hormônio projeta alterações conformacionais que alteram a porção intracelular da proteína. Analisa-se que tais receptores agem como proteínas alostéricas que alternam entre duas conformações, em decorrência do ligante em que estabelece-se a interação. Figura 4 – Estrutura molecular do hormônio Glucagon. 5 ADRENALINA 9 A adrenalina (também denominada epinefrina), por sua vez, é um hormônio oriundo da tirosina que pode ser sintetizado pelo SNC como neurotransmissor ou pela medula adrenal como hormônio, cuja estrutura está representada pela figura 5. Secretado pelas glândulas supra-renais, é responsável por estímulos que predispõem o organismo a enfrentar situações de grande desgaste físico, estimulando a circulação ao passo que promove o relaxamento de certos músculos e a contração de outros. Tal hormônio é compreendido no grupo das catecolaminas. E, apesar da transdução de sinal apresentar divergência em relação ao glucagon, pode-se afirmar que os efeitos gerais são muito semelhantes a tal hormônio. Exemplificando: ao serem estimuladas pela adrenalina, as células musculares ativam a glicogenólise, que dispõem mais glicose para a ocorrência da contração muscular. Quando a energia presente nos alimentos que compõem a dieta não está disponível (numa situação de jejum, por exemplo), o glucagon promove a liberação de ácidos graxos pelo fígado e pelo tecido adiposo e, durante situações de estresse, a adrenalina promove uma resposta muito parecida, bioquimicamente falando. A figura 5 demonstra generalizadamente a atuação do glucagon e da adrenalina dentro do metabolismo energético, evidenciando a analogia funcional entre esses dois compostos. Figura 5 – Controle hormonal efetuado pelo Glucagon e Adrenalina. Os receptores da adrenalina (assim como das demais catecolaminas) são compostos por dois grupos de receptores de superfície celular: os receptores α- 10 adrenérgicos e os β-adrenérgicos, sendo as funções de cada grupo de receptores dispostas na tabela 1. Tabela 1– Funções de cada grupo de receptores das catecolaminas Recetores α Receptores β Vasoconstricção Vasodilatação Contração da cápsula esplênica Cardioaceleração Contração do miométrio Relaxamento do miométrio Contração do dilatador da íris Aumento da força de contração do miocárdio Contração da membrana nictitante Relaxamento bronquial Relaxamento intestinal Relaxamento intestinal Contração pilomotora Glicogenólise Lipólise Calorigênese Fonte: Voet el al (2008). 6 CORTISOL O hormônio cortisol, como explicitado em Lehninger et al (2002, pg. 692), tem sua liberação estimulada por inúmeras situações de estresse, como ansiedade, medo, hemorragia, jejum, infecções, etc. Tal hormônio age no músculo, tecido adiposo e fígado a fim de suprir o organismo com combustíveis para uma eventual atividade desgastante. O cortisol, cuja estrutura molecular está disposta na figura 6, age lentamente, alterando o metabolismo mudando a quantidade (assim como os tipos) de enzimas que são produzidas nas células-alvo. No tecido adiposo, por exemplo, ele estimula a liberação dos ácidos graxos por meio dos triacilgliceróis depositados em tal tecido. Os AG são encaminhados para a corrente sanguínea a fim de serem utilizados como fonte energética para inúmeros tecidos. Já o glicerol é aplicado na neoglicogênese no fígado. 11 Figura 6 – Estrutura molecular do cortisol. O cortisol também favorece a quebra de proteínas musculares não-essenciais e o transporte de aminoácidos para o fígado, onde são integrados à gliconeogênese. Tal hormônio também estimula a síntese da enzima PEP carcoxiquinase, que acarreta por promover a gliconeogênese. Sendo que tais alterações metabólicas acabam por aumentar o nível de glicose sanguínea até o nível normal e promover o armazenamento de glicogênio. 7 CONCLUSÃO Os ajustes que mantem o nível da glicose sanguínea satisfatório envolvem as ações da insulina, glucagon e adrenalina, principalmente no fígado, músculos e tecido adiposo. A insulina indica a esses tecidos que a glicose sanguínea está em uma concentração mais elevada que a necessária, já o glucagon sinaliza que a concentração de glicose sanguínea está muito baixa. A adrenalina prepara os músculos, pulmões e coração, quando liberada na corrente sanguínea, para um surto de atividade, e o cortisol além de sinalizar baixos níveis de glicose, sinaliza o estresse já que é liberado quando o corpo é exposto a diversas situações estressantes. O sistema endócrino, ao secretar uma variedade de hormônios, responde às necessidades do organismo fazendo com que o corpo mantenha a homeostase metabólica (equilíbrio entre o ganho e o gasto de energia). Assim, a figura 7 faz um apanhado geral dos principais pontos referentes às funções dos hormônios insulina, glucagon, adrenalina e cortisol em relação ao metabolismo energético. 12 Figura 7 – Funções dos hormônios Insulina, Glucagon, Adrenalina e Cortisol no metabolismo energético. 8 REFERÊNCIAS LEHNINGER, A. L. Princípios de bioquímica. 3 ed. São Paulo: Sarvier, 2002. Pg. 982-692. MOTTA, V. T. Bioquímica básica. 2010. Disponível em :< http://www.valdata.com.br/html/bioquimica/BIOQUIMICA%2010.pdf> Acesso em: 15/11/2014. VOET, D., VOET, J.G., PRATT, C.W. Fundamentos de bioquímica. Porto Alegre: Artmed, 2000. pg. 752-757.
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