Sistema Nervoso Sensorial e Nociceptores

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Introdução
A função vital do sistema nervoso sensorial é de sinalizar ameaças de lesões teciduais. Essas respostas ocorre por uma classe especializada de vias aferentes e tem como respostas preferencialmente por estímulos nocivos ou prejudiciais e são chmados de nociceptivos.
Os nociceptores são encontrados praticamente por todo organismo.Sua atividade aferente é conduzir a percepção de dor em que vamos observar durante este trabalho.
Nociceptores
A dor fornece um rápido aviso ao sistema nervoso para iniciar uma resposta motora e, dessa forma, minimizar os prejuízos físicos. A falta da capacidade de sentir dor – como na rara condição de insensibilidade congênita à dor ou em casos de hanseníase com comprometimento da capacidade de sentir dor – pode causar sérios problemas à saúde, tais como: automutilações, autoamputações e perda de visão.
Já ouve até debates sobre a natureza da dor,onde de um lado falavam que o estímulo sensorial ativava os órgão do sentido como tato,onde a dor iria começar pelo mesmo órgão se o estimulo fosse forte o suficiente.E outros diziam que era uma classe especializada de órgãos do sentido que eram específicos para a dor.Então foi definido e concluído que existem sim órgãos especializados que detectam dor.
Atualmente os fisiologistas distinguem os termos nocicepção e dor. O primeiro refere-se aos sinais que chegam ao sistema nervoso central através da ativação de receptores sensoriais especializados, denominados nociceptores. Estes fornecem informações sobre a lesão tecidual ocasionada por estímulos nocivos, onde se dá então a origem da nomenclatura.
Neurônios sensoriais
Os nervos aferentes são aqueles afetados por seus arredores, e conhecidos como neurônios sensoriais. Eles sentem o ambiente (tal como dor, calor, pressão) e quaisquer alterações no ambiente, e informam ao Sistema Nervoso Central. Foram estudadas fibras que inervam a pele para aprender sobre estímulo que ativa um grande numero de nociceptores.Os nervos periféricos em animais são feixes que são compostos por milhares de fibras nervosas individuais,onde transmitem o potencial de ação para o sistema nervoso.A velocidade de condução que os feixes transmitem os sinais podem variar mais do que 100 vezes.
A atividade de uma fibra pode ser verificada usando alguns métodos,como por exempli usando um letrodo intracelular,onde é introduzido no corpo celular do neurônio sensorial,por exemplo um que fica localizado no gânglio da Raiz Dorsal e desse jeito verificar e registrar sua atividade elétrica.Esse GRD possui vários corpos celulares e ficam localizados ao lado da medula espinhal.Esses neurônios sensoriais eles se projetam nos tecidos e são responsáveis pela sensação em nosso corpo. O gânglio trigeminal é análogo ao GRD da medula espinhal e responsável pelas sensações na face.
Muitos neurônios aferentes apresentam uma faixa de velocidade de condução através do nervo,eles são diferenciados por limear elevado onde só são ativados por estímulos intensos.Esses neurônios são considerados nociceptores aferentes primários.
Nociceptores Aferentes Primários
A dor pode ser provocada por estímulo térmico, mecânico ou químico, que ocasiona ferimento tecidual. Existem várias possibilidades que podem explicar como estes diferentes estímulos resultariam na sensação de dor. Os nociceptores individuais são sensíveis a todos os estímulos doferentes ,mas existem vários nociceptores e cada um é sensível a um estímulo específico.
Sensações dolorosas
Afirma-se que a resposta subjetiva bifásica a um estímulo doloroso transitório está frequentemente ausente em indivíduos normais. Um exemplo,é as sensações dolorosas ao beliscar a pele na região do punho lateralmente, em cima da articulação radiocárpea. 
A incapacidade de muitos indivíduos, em experimentar a primeira e a segunda sensação de dor por um estímulo, na superfície da pele, não deve sugere que estes dois tipos de sensações são artefatos. Mas pelo contrário, quando são ativadas simultaneamente, em condições normais, são difíceis de serem identificadas pelo observador.
Classes de Nociceptores
Existem 4 classes de nociceptores: mecânicos, térmicos, polimodais e silenciosos. 
Os nociceptores mecânicos respondem a pressão intensa enquanto os nociceptores térmicos respondem às temperaturas extremas, quentes (> 45 °C) ou frias (< 5 °C) e possuem fibras que são mielinizadas, que conduzem impulsos na velocidade de 3 m/s a 40 m/s. Em conjunto, esses nociceptores é denominado nociceptor mecanotérmico.
Os nociceptores polimodais respondem aos estímulos nocivos mecânicos, térmicos ou químicos; possuem pequenas que conduzem impulsos em velocidade menor que 3 m/s. ainda Essas fibras A mielinizadas carregam informação de nocicepção responsável pela sensação de dor acentuada em picada e as fibras C amielinizadas carregam informação responsável pela sensação fraca em queimação. 
Os nociceptores silenciosos são ativados por mediadores inflamatorios,estímulos químicos, respondem a estímulos mecânicos e térmicos somente após serem ativados. Estes nociceptores também possuem pequenas fibras C amielinizadas que conduzem impulsos em velocidade menor que 3 m/s. 
Esses nociceptores, que respondem às temperaturas nocivas, são divididos em: 
Unimodais:São ativados por um estímulo térmico exclusivo; 
Polimodais: Detectam estímulos nocivos químicos, mecânicos e térmicos.
Função dos Nociceptores
A função de um nociceptor,é transmitir informação aos neurônios.Os neurônios se comunicam via sinapses,os mais é comum são sinapses química feito pelos transmissores sinápticos.É a partir da liberação desses neurotransmissores que as células se comunicam.
Transmissor sináptico
A liberação do transmissor é controlada diretamente pelo potencial de membrana sináptica. A atividade elétrica nos nociceptores, está ligada com a propagação do potencial de ação, onde ocorre na escala de tempo de milissegundos (ms). Quando esses potenciais de ação se propagam para o terminal sináptico regula-se a liberação do transmissor.
Transdução sensorial
A célula sensorial típica tem uma região especializada, onde o receptor sensorial detecta o estímulo, onde para os nociceptores é o estímulo nocivo que causa a lesão tecidual. De maneira que o estímulo provoca uma alteração conformacional no receptor, que dispara o processo de transdução e ocorre então uma mudança do potencial de membrana na célula receptora. Potencial de Receptor é a alteração resultante do potencial de membrana.
Terminações nervosas livres
As terminações nervosas livres dos nociceptores são finas e são incorporadas em uma matriz de tecido, que se fossem dissecadas para isolar os nociceptores, levaria a liberação de muitas moléculas que o terminal nervoso do nociceptor se destina a detectar. Mas há falta de acessibilidade, não é possível estudar diretamente transdução do nociceptor, tanto em um estado não estimulado, como em seu meio ambiente natural. 
Nem todas as terminações nervosas livres representam a região de transdução sensorial dos nociceptores. Elas também são também responsáveis pela detecção de temperatura, estímulos mecânicos, como pressão e informações sobre o tato. 
Corpos celulares dos nociceptores
Para ser estudados, os corpos celulares neuronais dos gânglios das raízes dorsais são isolados por tratamento enzimático e são cultivados antes da utilização. As terminações sensoriais são completamente extraidas durante o processo de isolamento e se acredita que as propriedades desses terminais sejam reparadas nos corpos celulares cultivados. Enquanto o gânglio original continha mais do que somente nociceptores, apenas uma fração dos corpos celulares cultivados será realmente de nociceptores. Este tipo de preparação de corpos celulares cultivados é usada para investigação experimental das bases celulares e moleculares envolvidas na detecção dos estímulos dolorosos. 
Taxa de disparo dos potenciais de ação
Os nociceptores não estimulados disparampoucos ou nenhum potencial de ação e sua resposta à estimulação nociva é um aumento na taxa de disparo dos potenciais de ação. 
Uma vez que é necessária uma despolarização da membrana para causar um aumento na taxa de disparo, implica que o potencial de receptor dos nociceptores é uma despolarização de membrana. 
Assim,a transdução, por necessidade, tem algum modo de comporta ou de transportadores nos canais de íons que podem despolarizar a membrana plasmática nessa região. A região de codificação ,converte a despolarização da membrana em um aumento da taxa de disparo dos potenciais de ação, localizados na região de transdução sensorial.
Tipo de Receptores
 A molécula receptora dos receptores metabotrópicos age indiretamente na comporta do canal, ou seja, o receptor é uma molécula separada do canal de íon, sustentando o potencial de receptor. Os receptores metabotrópicos podem ser classificados em dois tipos: Receptores acoplados à proteína G (GPCRs) e Receptores da tirosina quinase (RTKs) . A família dos GPCRs está acoplada a uma molécula efetora, via uma proteína de ligação do nucleotídeo guanosina, uma proteína G, é daí que vem o seu nome. Ativação de outros componente efetores requer a participação de várias outras proteínas, além da proteína G. A molécula efetora é uma enzima que produz um segundo mensageiro como monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), guanosina monofosfato cíclico (cGMP), ácido araquidônico (AA), diacilglicerol (DAG) .
Os segundo mensageiros podem agir diretamente na comporta do canal de íon ou podem disparar uma cascata bioquímica, alterando suas atividades iniciando ou modulando o potencial de receptor. Em alguns casos, a proteína G do segundo mensageiro pode atuar diretamente no canal de íon. 
Os RTKs podem agir na comporta do canal de íon direta ou indiretamente, via fosforilação,ou seja é, transferindo um grupo fosfato ao canal ou a outras proteínas celulares. 
Os canais encontrados na região de codificação e no axônio eles convertem o potencial de receptor em uma série de propagação dos potenciais de ação, são controlados por despolarização da membrana os canais de íons controlados por voltagem (VGICs). Os canais de sódio controlados por voltagem de subunidade alfa (NaV) e os canais de potássio controlados por voltagem (KV) eles tem um papel importante na geração e na propagação dos potenciais de ação. Os canais de cálcio controlados por voltagem (CaV) desempenham um importante papel na terminação pré-sináptica, onde eles trabalham na liberação do transmissor sináptico. 
Receptores de Potencial Transitório-TRP
Esse capítulo se trata de Receptores de Potencial Transitório (TRP): alvos para a modulação da dor e para o desenvolvimento de novos fármacos analgésicos por exemplo.Vários dos membros da família dos canais de cátions do receptor de potencial transitório foram implicados na transdução de sinal do nociceptor. Dentre os canais catiônicos não seletivos, os canais TRP têm atraído a atenção por serem canais catiônicos, na sua maioria, permeáveis a íons Ca2+ que podem ser ativados por uma grande diversidade de estímulos e que possuem graus diferentes de seletividade. Os canais TRP foram assim denominados, pois quando ativados esses canais permitem o influxo de cargas positivas para a célula, gerando uma despolarização. Entretanto esta despolarização não se caracteriza por um potencial de ação e sim um potencial receptor transiente, podendo ou não vir a gerar um potencial de ação.
A família dos canais TRP é uma das maiores famílias de canais de íons com membros representativos em toda a árvore filogenética, desde leveduras até seres humanos. Esses canais são expressos em vários órgãos, tais como cérebro, coração, rim, testículos, pulmão, fígado, baço, ovários, intestino, próstata, placenta, útero e tecidos vasculares, e em muitos tipos de células, incluindo neurônios (sensoriais e aferentes primários), células endoteliais vasculares, epiteliais e musculares lisas.
A superfamília de canais TRP é dividida em dois grupos dependendo das sequências e diferenças topológicas apresentadas por esses canais. O grupo 1 apresenta uma forte sequência homológica e sua maior região abrange os seis segmentos transmembrana incluindo o poro que é formado entre o quinto e sexto segmento. Já o grupo 2 está distantemente relacionado, pelo fato de suas proteínas compartilharem uma diferente sequência homológica nos segmentos transmembrana e também conter uma alça separando o primeiro e o segundo domínios transmembrana.
Sabor Quimiostasia
È saber diferenciar os sabores de alimentos e bebidas, sabores como: doce, salgado, amargo, azedo e etc...Esse tipo de sensação de quimiostasia é quando substancias químicas ativa os nociceptores de qualquer parte do corpo passando a sensação sentida ao cerebro através de uma molécula nociva que ativa o nervo trigêmeo e é denominada quimioestesia. 
Podemos resaltar alguns exemplos como: queimação provocado pela pimenta malagueta e o esfriamento do antisséptico bucal.
Capsaicina:(8-metil-N-vanilil-6-nonenamida)
È um ingrediente pungente ou quente da pimenta chili† que provoca a sensação de queimação ou picante.Os efeitos sensoriais da capsaicina tem uma história. Cristovão Colombo disse ter comido pimenta chili com nativos, há mais de quinhentos anos. Wilbur Scovill fez um teste e uma escala, para medir o picante ou o calor da pimenta chili. A escala que Scoville desenvolveu ainda está em uso.
Os efeitos provodos pela capsaicina são entendidos, atraves de suas ações excitatórias e dessensibilizantes em nociceptores polimodais. Estudos eletrofisiológicos revelaram que a capsaicina despolariza os neurônios do GRD e que o efeito excitatório específico da capsaicina nos neurônios nociceptivos envolve um aumento da permeabilidade da membrana aos íons Na+e Ca2+, pela diminuição da resistência nos neurônios à entrada desses íons
TRPV1:TRPV1 é o receptor da capsaicina. Foi clonado usando um ensaio de influxo do Ca2+ em células não neuronais, transfectada com ácido desoxirribonucleico complementar (cDNA) construído a partir do ácido ribonucleico (RNA) do GRD A análise eletrofisiológica provou que 
o receptor clonado era bem parecido com o receptor da capsaicina nos neurônios sensoriais. As correntes evocadas pela capsaicina foram reversíveis à remoção do ligante e às concentrações inferiores em respostas máximas evocadas pela resiniferatoxina, a qual persiste após a remoção do ligante.
 As curvas de ativação para a corrente induzida pela capsaicina nos canais naturais e nos receptores clonados revelaram o coeficiente igual a dois na equação de Hill ,sugerindo a existência de mais de um sítio de ligação da capsaicina.Os canais TRPV1 não são ativados somente pela capsaicina, mas também por prótons com potencial hidrogeniônico abaixo de 6,5 e por temperaturas elevadas.
Foram feitos pesquisas anteriores ao mostrar que as correntes evocadas pelo calor, pH baixo e capsaicina são comumente encontradas no mesmo neurônio sensorial. Interessantemente, o TRPV1 é o único membro da subfamília vaniloide que é ativado pela capsaicina: o nocaute, técnica genética que consiste em desabilitar a expressão de um gene específico num organismo, para TRPV1, em humanos e camundongos, resulta em insensibilidade à capsaicina6,7os efeitos do baixo pH no canal TRPV1, juntamente com seu efeito em outros canais de íons.
Outras pesquisas mostram que as correntes evocadas pelo calor e pela capsaicina são encontradas no mesmo neurônio sensorial. Isto fez com que eles levantassem a possibilidade de que o canal de cátions do TRPV1 era um detector de temperatura, o que habilita os nociceptores térmicos a responderem em uma faixa de temperatura mais alta. Se fosse mesmo assim, em animais no qual o TRPV1 foi encerrado.
Altas temperaturas que ativam o TRPV1. Por enquanto o canal TRPV1 é ativado em temperatura igual ou superior a 42 °C.
Vale lembrar que os estímulos nocivos intensos que ocasionam a lesão tecidual, frequentemente conduzem a um aumento na resposta aestímulos dolorosos subsequentes, denominado hiperalgesia, sendo que a hiperalgesia primária ocorre devido à sensibilização do nociceptor ou a hipersensibilidade. È importante resaltar que os animais exibiram pouca hipersensibilidade no local da inflamação em comparação aos selvagens expostos ao estímulo térmico.
TRPV1 como alvo terapêutico
Em contraste com a hiperalgesia é conhecida como sensibilidade excessiva ou sensibilidade à dor – após estímulos nocivos intensos, a exposição à capsaicina pode resultar em dessensibilização subsequente.
Considerando-se comparativamente que a dessensibilização às doses baixas pode ser específica à capsaicina e seus congêneres, as doses altas estão associadas com perda da capacidade de resposta também. Com certeza o objetivo final ainda não foi alcançado que é encontrar um análogo à capsaicina que induz a analgesia, sem inicialmente causar dor. A dessensibilização pela capsaicina está bem documentada e seu grau depende da concentração, com que frequência é aplicada e por quanto tempo. A dessensibilização induzida pela capsaicina foi observada tanto por registro de atividade nos neurônios do GRD
Na Figura 1.1 eu pude observar:
 Assim como pelo monitoramento da reação comportamental à dor,com uso de baixas doses de capsaicina, aplicada em intervalos de tempo adequados a dessensibilização não ocorre obrigatoriamente, de maneira que a excitação dolorosa pode ser reproduzida a cada aplicação. Por uso de altas doses ou exposição prolongada, a dessensibilização decorre de aplicações consecutivas de capsaicina, a qual se torna menos eficaz.
Há pouco tempo, foi descrito um novo método para a produção de analgesia, utilizando a capsaicina em combinação com um anestésico local impermeável à membrana (QX-314) é um bloqueador de carga positiva dos canais de sódio controlados por voltagem de subunidade alfa (NaV), que inibe os potenciais de ação quando aplicado intracelularmente, mas o bloqueio falha quando aplicado no meio extracelular. 
A ideia era introduzir o QX-314 em neurônios nociceptivos através dos canais de cátions TRPV1 abertos, evitando assim os efeitos táteis e motores que ocorrem com aplicação no meio extracelular de um exemplo anestésico local é a lidocaína. Provavelmente, todos nós já experimentamos o bloqueio da sensação tátil e motora com o uso de anestésico local durante um procedimento odontológico.
 Uma limitação desse tratamento da combinação é o mesmo com o uso da capsaicina por si só, ou seja, a própria capsaicina provoca uma sensação dolorosa, que se esperaria ser bloqueada pelo efeito do QX-314.
A inibição do canal de cátions do TRPV1 parece ser uma abordagem lógica para produção de analgesia.Entretanto, a situação não é simples.Sua presença, em todos esses é importante salientar, que existem evidências acumuladas sugerindo que ativação do TRPV1 por seu ligante endógeno é essencial para a manutenção da temperatura corporal. A capsaicina, além de causar a sensação de queimação, provoca também hipotermia.
 Uma conclusão resultante resultado de pesquisas é que os canais TRPV1, na função da regulação de temperatura corporal, podem ser ativados tonicamente via um ligante endógeno. Porque os antagonistas do canal de cátions TRPV1 causaram hipertermia, é improvável que possam ser desenvolvidos para utilização sistêmica, como agente específico no tratamento da dor.
A possibilidade que deve ser considerada é de um endovaniloide ser produzido durante a lesão tecidual e assim contribuir para a mediação na ativação do nociceptor. Exemplo: o suposto endovaniloide N-araquidonoildopamina (NADA) foi identificado como uma molécula endógena no sistema nervoso de mamífero e ocorre em vários núcleos do cérebro e do GRD. 
Pequisas indagam porque ativa os receptores canabinoides; posteriormente que podia ativar o canal de cátions do TRPV1. Como seria esperado para um ligante endógeno do canal TRPV1, apurou-se que o NADA aumenta a frequência de disparos do potencial de ação dos neurônios nociceptivos espinhais e melhora a resposta aos estímulos térmicos. 
É necessário, no entanto, mais investigação para determinar se o NADA ou outro endovaniloide é de fato o ativador endógeno dos canais TRPV1.
TRPV2:O canal de cátion do receptor de potencial transitório, da subfamília vaniloide, membro dois(TRPV2), está intimamente relacionado com o receptor da capsaicina – TRPV1 no qual compartilha 49% de identidade na sequência de aminoácidos.
Entretanto, o canal TRPV1 é ativado pela capsaicina e responde a temperatura igual ou superior a 42 °C e o canal TRPV2 não responde a capsaicina e é ativado à temperatura igual ou superior a 52 °C. O TRPV2 é expresso em uma variedade de tecidos, incluindo várias regiões do cérebro, da medula espinhal e do gânglio sensorial. 
Sua expressão nos tecidos que nunca são expostos a temperaturas tão elevadas, como a 52 °C, assim sugere que o canal de cátions do TRPV2 possua outra função e seja ativado normalmente por outros estímulos e não o calor nocivo nessas regiões do corpo.
No entanto, com base em sua similaridade com o TRPV1 e sua capacidade de detectar estímulos de calor elevado igual ou superior a 52 °C, o canal de cátions do TRPV2 parece ser um candidato provável para detecção da sensação de calor nocivo nos nociceptores.
 Foi avaliado em estudo utilizando uma preparação ex vivo de medula espinal. Em preparação ex vivo cujas terminações sensoriais do nociceptor permanecem conectadas ao corpo celular no GRD, espera-se que os nociceptores tenham propriedades mais próximas das células in vivo em relação às células isoladas do GRD por tratamento enzimático e cultivadas antes da sua utilização.
TRPV 3:O canal TRPV3 se relaciona com TRPV1 e TRPV 2, que se identifica com 43% e 41% com sequencias de aminoácidos . O TRPV 3 possui um limiar único de ativação em torno de 33 ºC a 35 ºC suas respostas são crescentes em temperaturas nocivas mais altas.
TRPV4:O canal TRPV4 possui temperaturas inócuas, na faixa de 27ºC a 34ºC. A ativação por soluções hipotônicas serve como um sensor para a osmolaridade ou de estiramento mecânico associado com o edema celular. O TRPV4 é ativados por diversos estímulos físicos e químicos que podem compatilhar ou não um mecanismo comum.
TRPA1:O TRPA1 é de expressão heteróloga e ativados por compostos irritantes. Os canais TRPA1 possui sua temperatura de 17ºC que esta perto do limiar do frio nocivo de 15ºC para os seres humanos. Nos camundongos nocautes para TRPA1 em contato com a superfície fria demonstrou uma falta de envolvimento da detecção ao frio.
TRPM8:O canal TRPM8 é ativados por agentes de esfriamento ou de temperaturas abaixo de 26ºC. Também indicam que o canal TRPM8 nos camundongos esta envolvido na sensação de frio nocivos. Um resultado semelhante que descobriram foi que a injeção da icilina, é um composto sintético que ativa o TRPM8 em menor intensidade TRPA1. Nocautes para TRPA1 e TRPM8 ajudam a esclarecer a detecção de frio.
IV Mediadores Quimicos
O mediador químico é liberado nos tecidos feridos e é responsável pela ativação e sensibilização dos nociceptores. Se interagem com os canais de ions na membrana plasmática do nociceptor utilizando um mecanismo de sinalização, podem agir nos canais de ions controlados por ligantes, os inotrópicos ou indiretamente via receptores acoplados a proteína G ou receptores da tirosina quinase.
Serotonina
A injeção cutâneas provoca dor e hiperalgesia, em seres humanos. Em pacientes deprimidos os inibidores seletivos de serotonina reduzem a concentração da 5-HT nas plaquetas, é usados em tratamentos de depressão.
A família dos receptores da 5-HT, constituído por 14 subtipos de receptores diferentes.
Teste da formalina
É usado para avaliar os compostos analgésicos usados em animais de laboratórios. Seu resultado é para saber a quantidade de tempo que os animais passam a lamber a pata injetada, resultam em dois períodos: fase precoce que dura 5minutos, e a outra fase é a tardia que dura 20 a 30 minutos após a injeção.
Bradicinina
A injeçãointradérmica de bradicinina também produz dor e hiperalgesia em seres humanos, ele tanto excita como sensibiliza os nociceptores.
O BK provoca contração do musculo liso não vascular, e é vasodilatador de alguns vasos sanguíneos, aumentando a permeabilidade vascular.
Devido a diminuição da degradação e também da angiotensina, os inibidores da ECA conduzem um aumento de BK .
Receptores de bradicinina
São mediadas por meio de dois receptores : receptor um de bradicinina (B1) e o receptor dois de bradicinina (B2).
Os receptores B2 são expressos em neurônios do GRD, os receptores B1 é expresso durante a inflamação crônica.
12-HPETE
Agindo através do receptor B2, os experimentos com neurônios do GRD e de fibras nervosas cutâneas, excitam terminações nervosas sensoriais ativando o canal de cátion de TRPV1 via de produção metabólicos pela LOX do AA41.
Trifosfato de Adenosina
É uma importante fonte de energia, produzido durante a respiração celular. A liberação do ATP nos seres humanos provoca dor na pele de forma dose dependente.
Proteases
É presentes na circulação sistêmica também são formadas em ferimentos teciduais, que podem ativar uma família de receptores acoplados na proteína G, que desempenham um papel na hemostasia, inflamação e dor.
Inflamação neurogênica
Nas fibras aferentes sensórias resultam em eritem, ou seja um vermelhidão na pele. A ativação periféricas dos neurônios é capaz de produzir informações de uma resposta inflamatória, onde ficou conhecida como inflamação neurogênica.
Dependendo da linhagem de alguns camundongos, a inflamação pode ser acompanhada de hiperalgesia. E pode se dizer que a mesma variabilidade do CGRP em induzir hiperalgesia também ocorra em seres humanos.
Potencial hidrogeniônico
A injeção desse potencial causa dor em queimação intensa também há uma diminuição do ph – 6,6 a 7,4 no liquido sinovial que podem ser encontradas nas articulações inflamadas.
Acido lisofosfatídico
É constituído por um mol de ácidos graxos e por um mol de lipídeos, dependendo do tecido o ácido graxo pode ser saturado ou insaturado.
Fator de crescimento neural
É um fator que promove a sobrevivência dos nociceptores. 
Grampeamento de voltagem
A técnica de grampeamento de voltagem é um pulso de voltagem .é possível medir o quanto de corrente iônica que atravessa a membrana .
Grampeamento de corrente
A técnica é quando injeta um potencial de membrana em uma corrente do axônio . exemplo : como os neurônios ao abrir seus canais iônicos respondem os neurotransmissores 
Corrente de Hiperpolarização
Há um impulso de voltagem em hiperpolarização,onde os canais de cátions se ativam.
HCN2 e HCN4
Há hiperpolarizaçao ativa canais de cátions , chama de HCN1 a HCN4 .Os HCN tem ligações com os nucleotídeos cíclicos . Os canais HCN2 e HCN4 devido ao aumento das concentrações de cAMP , eles modelados e os canais HCN1 e HCN3 são insensíveis ao Camp.
VI – Dor Crônica
Ao sentir dor é porque existe uma lesão existem tipo de dor crônica que são intensas pois resistem ao analgésicos .
Mecanismo Básico
A dor crônica pode obter sensações como choque , queimação , frio ou calor e etc .. Um nervo ferido pode obter falhas na transmissão de informação ou seja uma perda de sensibilidade neurálgica
Mecanismos de lesões neurais
As lesões neurais são estudadas em animais , onde um neuroma é produzido pela secreção do axônio . A neuralgia pode ser causada por varias neuropatias . O ferimento no nervo pode causar compressão crônica ou aguda , podendo ocorrer uma doença metabólica complicando mais a situação . 
Exemplos de dor crônica : - síndrome de dor regional complexa : com o nervo ferido seus nociceptores pode se tornar excitados ; - neuralgia do trigemio : é uma dor crônica causada por ataques repentinos , podendo sentir algumas sensações nas áreas de distribuição do nervo trigemio . Existem alguns tipos de tratamento para a neuralgia:
*Gabapentina:É feito por analgésicos 
*Pregabalina:Uma proteína com alto afinidade de ligação com a gabapentina 
*Artenin:terapias
*Canabinoides:Foi utilizada a maconha como pisicotropia
*Receptores CB? Seus efeitos é por ligação de dois GPCRS : receptor do tipo CB1 e do tipo CB2 
Correntes em Marcapasso
É um procedimento afim de determinar as ligaduras em torno de um nervo espinhal a onde os registros da fibra são realizados em raízes lombares .
Atividade Espontânea
Após o ferimento do nervo os miciceptores podem se tornar sensibilizados e contribuem para a neuralgia .Existem situações que há um disparo espontaneo de nociceptivos causados pela neuralgia .
Toxina Botulinica tipo A
Ela se liga no terminal do nervo pré-sinaptico, levando a inibição da liberação de acetilcolina e contração muscular .
Desmielinização
É uma dor neuropática . O trauma do nervo resulta de uma ligadura ao redor do nervo , levando a uma desmielinização do nervo , contribuindo para o desenvolvimento da dor neuropática .
Questões: 
1)Qual é a característica da sensibilização? (perg do cap I nociceptores )
R: a sensibilização dos nociceptor é caracterizada por diminuição do limiar e aumento da magnitude da resposta ao estímulos supralimiares.
2)O que é hiperalgesia primaria e secundaria ? (perg do cap I nociceptores )
R: A hiperalgesia primaria, é uma sensibilidade aumentada na área predominantemente devido a sensibilização periférica do nociceptor. A hiperalgesia secundaria, é uma sensibilidade aumentada em redor da área não afetada, centralmente mediana. 
3)Afirma-se que para o estímulo doloroso existe uma resposta subjetiva bifásica.Qual seria essa resposta? (perg do cap I nociceptores )
R= Seria a sensação em picada de latência curta que é seguida por uma segunda sensação de latência longa em queimação e de qualidade menos suportável. No entanto, as duas sensações de dor sucessivas é muito menos atraente do que as duas sensações de dor distintas.
4)Quais as 4 classes de Nociceptores? (perg do cap I nociceptores )
R= São eles Nociceptores mecânicos, térmicos, polimodais e silenciosos.
5)Qual a função básica dos Nociceptores? (perg do cap I nociceptores )
R= A função básica dos nociceptores é de transmitir informações aos neurônios de ordem superior sobre a lesão tecidual ocasionada por estímulos nocivos.
6)Quais sãos os dois tipos de forças que impulsionam a circulação iônica nas membranas celulares? (perg do cap II – transdução sensorial)
R: Existe o campo elétrico através da membrana celular, é manifestado como um potencial elétrico através da membrana e existe um gradiente de concentração para cada espécie iônica considerada.
7)Cite os exemplos de dor crônica ? 
R=Exemplos de dor crônica : - síndrome de dor regional complexa : com o nervo ferido seus nociceptores pode se tornar excitados ; - neuralgia do trigemio : é uma dor crônica causada por ataques repentinos , podendo sentir algumas sensações nas áreas de distribuição do nervo trigemio . 
8) Qual a função da toxina Botulinica tipo A e o que é desmieinização ?
R= A inibição da liberação de acetilcolina e contração muscular .É uma dor neuropática . O trauma do nervo resulta de uma ligadura ao redor do nervo , levando a uma desmielinização do nervo , contribuindo para o desenvolvimento da dor neuropática .
9) Existem alguns tipos de tratamento para a neuralgia quais são ?
R=*Gabapentina : é feito por analgésicos 
 *Pregabalina : uma proteína com alto afinidade de ligação com a gabapentina 
 *Artenin : terapias
 *Canabinoides :foi utilizada a maconha como pisicotropia
 *Receptores CB Seus efeitos é por ligação de dois GPCRS : receptor do tipo CB1 e do tipo CB2
10) A capsaicina é a única que pode ativar os canais TRPV1?
R: Não ,os canais TRPV1 não são ativados somente pela capsaicina, mas também por prótons com potencial hidrogeniônico abaixo de 6,5 e por temperaturas elevadas.Foram feitos pesquisas anteriores ao mostrar que as correntes evocadas pelo calor, pH baixo e capsaicina são comumente encontradas no mesmoneurônio sensorial. Interessantemente, o TRPV1 é o único membro da subfamília vaniloide que é ativado pela capsaicina.
11) Na área Odontologica foi descrito sobre um método produção de analgesia, utilizando a capsaicina e anestésico local impermeável à membrana (QX-314), fale como isso acontece e sua importância na área odontológica.
R= Um bloqueador de carga positiva dos canais de sódio controlados por voltagem de subunidade alfa (NaV), que inibe os potenciais de ação quando aplicado intracelularmente,
A ideia era introduzir o QX-314 em neurônios nociceptivos através dos canais de cátions TRPV1 abertos, evitando assim os efeitos táteis e motores que ocorrem com aplicação no meio extracelular de um exemplo anestésico local é a lidocaína. Provavelmente, todos nós já experimentamos o bloqueio da sensação tátil e motora com o uso de anestésico local durante um procedimento odontológico.
12) Cite ao menos 1 caracteristica entre o TRPV1 e o TRPV2.
R: O canal TRPV1 é ativado pela capsaicina e responde a temperatura igual ou superior a 42 °C e o canal TRPV2 não responde a capsaicina e é ativado à temperatura igual ou superior a 52 °C.
Conclusão
Podemos concluir com esse trabalho que o primeiro passo na sequência de eventos que originam o fenômeno sensitivo-doloroso é a transformação dos estímulos ambientais físicos ou químicos intensos em potenciais de ação,que das fibras nervosas periféricas são transferidos para o sistema nervoso central onde é de extrema importância para nossa área na odontologia para poder relacionar com os anestésicos e concepção de dor.
Referências Bibliográficas:	
Nociceptores-As células que sentem dor.
Alan Fein, PhD 
Professor of Cell Biology 
University of Connecticut Health Center 
Farmington.