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Insulina e fármacos antidiabéticos Insulina Hormônio peptídico com papel fundamental no controle da glicemia e metabolismo intermediário Receptor da família Tirosina Cinase 1 Diabetes Mellitus •Características: glicemia de jejum ≥ 126 mg/dl glicemia pós-prandial de 2h ≥ 200 mg/dl; Hb glicada ≥ 6,5% 2 * Insulina exógena Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care, 2003, 26:3160-3167. Diabetes Care, Vol. 33 (Suppl 1), 2010; S62. Diabetes Mellitus •Características: glicemia de jejum ≥ 126 mg/dl glicemia pós-prandial de 2h ≥ 200 mg/dl; Hb glicada ≥ 6,5% Tipo hiperglicemia Característica Diabetes não requer requer insulina * insulina* Tipo I (insulino- dependente) + + Tipo II + + outros + + gestacional + + 3 4 5 Diabetes e Inflamação 6 Gliconeogenese e lipogênese WAT liberação ácidos graxos TNF-alfa Captação glicose Síntese glicogênio Secreção de insulina 7 DM2: A falha na secreção inicial de insulina aumenta glicemia pós-prandial * Em humanos GLUT1 Zn2+ Estímulo da secreção: Glicose Amplificadores da secreção: Hormônios gastrointestinais GIP GLP-1 Secreção de insulina + 8 Sinalização celular mediada pelo receptor de insulina ex: hexoquinase, GLUT4 autofosforilação (PI3K) (Arner, P. 2003) 9 Sinalização celular mediada pelo receptor de insulina ex: hexoquinase, GLUT4 autofosforilação (PI3K) Obesidade: TNF/FFA - (Arner, P. 2003) 10 TNFR FFAR Insulina peptídeo composto por 2 cadeias peptídicas (A e B) análogos da insulina humana Análogos com início de ação mais rápido Início de ação mais lento e prolongado Início de ação mais lento e prolongado 11 A velocidade de dissociação das moléculas de insulina em monômeros influencia sua velocidade de absorção e cinética de ação (a partir da via subcutânea) 12 Insulina Secreção na veia porta (50-100 µU/ml) 12 µU/ml na circulação Tempo de meia-vida: ~ 5 min Metabolismo: hepático, renal* e muscular (metaloproteases) Apresentação da formulação farmacêutica: 100 UI/ml * importante na insulinoterapia 13 *tampão fosfato ; #adição de protamina (6:1) ** pH 4 * *, # ** “monoméricas” 14 Farmacocinética e particularidades das formulações de longa duração – controle da glicemia basal: • NPH (isófana; Neutral Protamine Hagedorn): suspensão; uso em associação com Lispro, Asparte ou Regular • Glargina (sc): solúvel; duração de ação maior que a da NPH; sem pico na Cp. pH 4. Maior custo. Associada à Lispro, Asparte ou Regular – administração separada. Em geral à noite 15 Exemplo de esquema de associação de insulinas Ref: Goodman 12ª edição 16 Dispositivos: caneta, bomba de infusão Dose: corrigida por peso, nível glicêmico antes da aplicação 17 Inalatoria Afrezza Controle da glicemia pós-prandial (não substitui insulina de longa duração Paciente > 18 anos, não fumante) Indicações clínicas: Diabetes mellitus tipo 1 Diabetes gestacional Diabetes mellitus tipo 2 Coma diabético (Regular via IV) Cirurgia Complicações da insulinoterapia: Hipoglicemia (neuroglicopenia) Lipodistrofia insulínica (atrofia ou hipertrofia tecido adiposo subcutâneo) 18 Fármacos antidiabéticos • Secretagogos (estimulam secreção de insulina): Sulfoniluréias Meglitinidas Incretinas (oral ou injetável) orais 19 Fármacos antidiabéticos • Secretagogos (estimulam secreção de insulina): Sulfoniluréias Meglitinidas Incretinas (oral ou injetável) • Euglicemiantes (ou sensibilizadores): Biguanidas Tiazolidinedionas Inibidores da alfa-glicosidase Análogo da amilina orais orais 20 Secreção da insulina: estimulação por sulfoniluréias, meglitinidas e potencialização via receptor GLP-1 (GPCR) Outras ações incretinas: secreção de glucagon apetite Zn2+ Canal KATP + - Sulfoniluréias meglitinidas AMPc Exenatida Sitagliptina (ação indireta) 21 1) Sulfoniluréias Ligação proteínas plasmáticas potência e duração secretagogos 22clorpropamida potência e duração 1) Sulfoniluréias Ligação proteínas plasmáticas secretagogos 23glibenclamida/gliburida Indicação clínica: diabetes mellitus tipo 2 (antes da refeição principal; monoterapia ou associação) Efeitos adversos: hipoglicemia, alergia Contra-indicações: obesidade idosos (clorpropamida) doença cardiovascular (2a geração) Gravidez, lactação insuficiência renal e hepática Interações com fármacos/substâncias que potencializam hipoglicemia (ex: bloqueadores β adrenérgicos; álcool) Sulfoniluréias secretagogos 24 2) Meglitinidas: repaglinida (sem grupamento sulfonamida) Mecanismo de ação: bloqueio do canal KATP Início de ação: 1 h, duração: 4-8 hs Indicação clínica: diabetes mellitus tipo 2 (controle da hiperglicemia pós- prandial; monoterapia ou associação) Efeito adverso: hipoglicemia Contra-indicação: insuficiência renal e hepática, gravidez, lactação secretagogos 25 repaglinida • peptídeo glucagon-like (GLP-1) t1/2 vida pequeno metabolizado pela enzima DPP-4 (ectoenzima expressa no endotélio) 3) Novos fármacos no tratamento do DM tipo 2: “Incretinas” secreção insulina saciedade secretagogos 26 =>Análogos estáveis do GLP-1(injetáveis; custo maior): agonista do receptor de GLP-1 Exenatida (2x dia); exenatida LAR (1x dia); Liraglutida (1x dia) =>Inibidor da DPP-4: Sitagliptina, vildagliptina (via oral) Monoterapia ou associação 3) Novos fármacos no tratamento do DM tipo 2: “Incretinas” secretagogos 27 Ex: 2x ao dia por via subcutânea (~1 hora antes das duas principais refeições); Eliminação renal Contra-indicações: gravidez, lactação, doença renal Efeitos adversos: náusea, dor abdominal, redução da função renal Interações medicamentosas: lentifica esvaziamento gástrico Conservação: ~8oC. Alto custo. Exenatida secretagogos 28 29 Euglicemiantes 1) Biguanidas: metformina Mecanismo de ação euglicemiante: ativação AMPK Galega officinalis -> galegenina -> biguanidas Metfomina (di-metil-biguanida) Aumento intracelular de AMP Ativação da via AMPK -> fosforilação substratos: Redução da expressão enzimas da via de gliconeogênese hepática Redução da lipogênese Redução da síntese de LDL (HMG-CoA reductase) Liberação ácidos graxos euglicemiantes 30 Journal of Endocrinology, (2016) 228, R97–R106 Biguanidas: metformina Redução da gliconeogênese hepática e renal Redução da lipogênese hepática Redução da absorção intestinal de glicose Estímulo da glicólise tecidual (GLUT4) Inibição da secreção e sinalização do glucagon Redução do apetite Eliminação via renal euglicemiantes 31 Biguanidas: metformina Indicação clínica: Diabetes mellitus tipo 2 (tratamento e prevenção, com ou sem associação) (inclusive paciente obeso) Efeitos adversos: Anorexia, náusea (reduz com administração com alimento), acidose láctica Contra-indicação: Insuficiência renal, alcoolismo, doença hepática ( risco de acidose láctica), disfunção cardiopulmonar, gravidez, lactação euglicemiantes 32 2) Inibidores das α-glicosidases Ex: acarbose, miglitol Mecanismo de Ação: Inibição competitiva das -glicosidases intestinais diminuindo a absorção de monossacarídeos. Indicação clínica: diabetes mellitus tipo 2 (em associação) Efeitos adversos: flatulência, hepatotoxicidade, hipersensibilidade euglicemiantes 33acarbose 3) Tiazolidinedionas (ou glitazonas) Ligantes sintéticos Ex: pioglitazona euglicemiantes 34 Alvo farmacológico: agonista dos receptores nucleares envolvidos na regulação de genes responsivos à insulina; Receptor alvo: PPAR- (Receptor Ativado por Proliferadores de Peroxissoma ) Localização: tecido adiposo, musculo Esquelético GLUT-4 euglicemiantes 35 Ação celular: potencializam a sinalização celular da insulina em tecidos-alvos regularizando a homeostasia da glicose e lipídeos Consequências: expressão de GLUT4 e captação da glicose (ex: tecido adiposo) ácidos graxos circulantes ( resistência insulínica) gliconeogênese hepática Indicação clínica: diabetes mellitus tipo 2 Efeitos adversos: ganho de peso, edema, fratura óssea, hepatotoxicidade, acidente cardiovascular* Contra-indicação: crianças, grávidas, lactação, pacientes com insuficiência cardíaca *rosiglitazona Tiazolidinedionas euglicemiantes 36 37 Pramlitinda Ação análoga à da amilina (polipeptídeo amiloide da ilhora pancreática) Reduz secreção de glucagon, e retarda esvaziamento gástico Via subcutânea RENAME 2013 38 metformina (DM2) Mais tratamento das co-morbidades (ex: hipertensão, dislipidemia, obesidade) 39 classe HbA1C (redução %) vantagem desvantagem Contra- indicações biguanidas 1-2 Não causa hipoglicemia ou ganho de peso Diarréia, acidose láctica Insuficiência renal, doença severa, acidose, ICC Inibidores das α- glicosidases 0,5-0,8 Redução da glicemia pós-prandial Flatulência, alteração hepática Doença hepática, renal sulfoniluréias 1-2 Baixo custo Hipoglicemia, ganho peso Doença hepática, renal, meglitinidas 1-2 Rápido início de ação, redução da glicemia pós-prandial Hipoglicemia Doença hepática, renal tiazolidinedionas 0,5-1,4 Reduz a necessidade de insulina Edema, ganho de peso, doença cardiovascular, fraturas Doença hepática, renal, ICC e outras doenças cardiovasculares Inibidores da DPP-4 0,5-1,0 Como monoterapia não causa hipoglicemia Infecções do trato respiratório e urinário, cefaléia Doença renal Análogo GLP-1 ($) 0,5-1,0 Perda de peso (reduz apetite) Injetável, náusea, pancreatite aguda Doença renal; pancreatite Adaptado Goodman 12ª ed. Em todos os casos contra-indicados na gravidez. $ = custo ANEXO I: meta – redução % de hemoglobina glicada ao longo do tratamento 40
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