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Insulina%2c hipoglicemiantes orais e euglicemiantes 2017

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Insulina e fármacos antidiabéticos
Insulina 
Hormônio peptídico com papel fundamental no controle da 
glicemia e metabolismo intermediário
Receptor da família Tirosina Cinase
1
Diabetes Mellitus
•Características: glicemia de jejum ≥ 126 mg/dl
glicemia pós-prandial de 2h ≥ 200 mg/dl; Hb glicada ≥ 6,5%
2
* Insulina exógena
Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. 
Diabetes Care, 2003, 26:3160-3167.
Diabetes Care, Vol. 33 (Suppl 1), 2010; S62.
Diabetes Mellitus
•Características: glicemia de jejum ≥ 126 mg/dl
glicemia pós-prandial de 2h ≥ 200 mg/dl; Hb glicada ≥ 6,5%
Tipo hiperglicemia Característica Diabetes
não requer requer
insulina * insulina*
Tipo I (insulino-
dependente)
+ +
Tipo II + +
outros + +
gestacional + +
3
4
5
Diabetes e Inflamação
6
 Gliconeogenese e lipogênese
WAT
liberação ácidos graxos
TNF-alfa
Captação glicose 
Síntese 
glicogênio
Secreção de insulina
7
DM2:
A falha na secreção
inicial de insulina
aumenta glicemia 
pós-prandial
* Em humanos GLUT1
Zn2+
Estímulo da secreção:
Glicose
Amplificadores da secreção:
Hormônios gastrointestinais
GIP 
GLP-1
Secreção de insulina
+
8
Sinalização celular mediada pelo receptor de insulina
ex: hexoquinase, GLUT4
autofosforilação
(PI3K)
(Arner, P. 2003)
9
Sinalização celular mediada pelo receptor de insulina
ex: hexoquinase, GLUT4
autofosforilação
(PI3K)
Obesidade:
 TNF/FFA
-
(Arner, P. 2003)
10
TNFR
FFAR
Insulina
peptídeo composto por 2 cadeias peptídicas (A e B)
análogos da insulina humana
Análogos com
início de ação 
mais rápido
Início de ação mais lento e prolongado
Início de ação mais lento e prolongado
11
A velocidade de dissociação das moléculas de insulina em monômeros
influencia sua velocidade de absorção e cinética de ação
(a partir da via subcutânea) 
12
Insulina
Secreção na veia porta (50-100 µU/ml)  12 µU/ml na circulação
Tempo de meia-vida: ~ 5 min
Metabolismo: hepático, renal* e muscular (metaloproteases)
Apresentação da formulação farmacêutica: 100 UI/ml
* importante na insulinoterapia
13
*tampão fosfato ; #adição de protamina (6:1)
** pH 4
*
*, #
**
“monoméricas”
14
Farmacocinética e particularidades das formulações de
longa duração – controle da glicemia basal:
• NPH (isófana; Neutral Protamine Hagedorn): suspensão;
uso em associação com Lispro, Asparte ou Regular
• Glargina (sc): solúvel; duração de ação maior que a da NPH;
sem pico na Cp. pH 4. Maior custo.
Associada à Lispro, Asparte ou Regular – administração separada.
Em geral à noite
15
Exemplo de esquema de associação de insulinas
Ref: Goodman 12ª edição
16
Dispositivos: caneta, bomba de infusão
Dose: corrigida por peso, nível glicêmico antes da
aplicação
17
Inalatoria Afrezza
Controle da glicemia pós-prandial (não substitui insulina de longa duração
Paciente > 18 anos, não fumante)
Indicações clínicas:
Diabetes mellitus tipo 1
Diabetes gestacional
Diabetes mellitus tipo 2
Coma diabético (Regular via IV)
Cirurgia 
Complicações da insulinoterapia:
Hipoglicemia (neuroglicopenia)
Lipodistrofia insulínica (atrofia ou hipertrofia tecido adiposo subcutâneo)
18
Fármacos antidiabéticos
• Secretagogos (estimulam secreção de insulina): 
Sulfoniluréias
Meglitinidas
Incretinas (oral ou injetável)
orais
19
Fármacos antidiabéticos
• Secretagogos (estimulam secreção de insulina): 
Sulfoniluréias
Meglitinidas
Incretinas (oral ou injetável)
• Euglicemiantes (ou sensibilizadores):
Biguanidas
Tiazolidinedionas
Inibidores da alfa-glicosidase
Análogo da amilina
orais
orais
20
Secreção da insulina: estimulação por sulfoniluréias, meglitinidas e 
potencialização via receptor GLP-1 (GPCR)
Outras ações incretinas:
 secreção de glucagon
 apetite
Zn2+
Canal KATP
+
-
Sulfoniluréias
meglitinidas
 AMPc
Exenatida
Sitagliptina
(ação indireta)
21
1) Sulfoniluréias
Ligação proteínas plasmáticas
 potência e duração
secretagogos
22clorpropamida
 potência e duração
1) Sulfoniluréias
Ligação proteínas plasmáticas
secretagogos
23glibenclamida/gliburida
Indicação clínica: diabetes mellitus tipo 2 (antes da refeição principal; 
monoterapia ou associação)
Efeitos adversos: hipoglicemia, alergia 
Contra-indicações: 
obesidade
idosos (clorpropamida) 
doença cardiovascular (2a geração) 
Gravidez, lactação 
insuficiência renal e hepática 
Interações com fármacos/substâncias que potencializam
hipoglicemia (ex: bloqueadores β adrenérgicos; álcool)
Sulfoniluréias
secretagogos
24
2) Meglitinidas: repaglinida (sem grupamento sulfonamida) 
Mecanismo de ação:
bloqueio do canal KATP
Início de ação: 1 h, duração: 4-8 hs
Indicação clínica: diabetes mellitus tipo 2 (controle da hiperglicemia pós-
prandial; monoterapia ou associação)
Efeito adverso: hipoglicemia
Contra-indicação: insuficiência renal e hepática, gravidez,
lactação
secretagogos
25
repaglinida
• peptídeo glucagon-like (GLP-1)
t1/2 vida pequeno
metabolizado pela enzima DPP-4 (ectoenzima expressa no endotélio)
3) Novos fármacos no tratamento do DM tipo 2: “Incretinas”
 secreção insulina
 saciedade
secretagogos
26
=>Análogos estáveis do GLP-1(injetáveis; custo maior): agonista do
receptor de GLP-1
Exenatida (2x dia); exenatida LAR (1x dia);
Liraglutida (1x dia)
=>Inibidor da DPP-4:
Sitagliptina, vildagliptina (via oral)
Monoterapia ou associação
3) Novos fármacos no tratamento do DM tipo 2: “Incretinas”
secretagogos
27
Ex: 2x ao dia por via subcutânea (~1 hora antes das duas principais refeições);
Eliminação renal
Contra-indicações: gravidez, lactação, doença renal
Efeitos adversos: náusea, dor abdominal, redução da função renal
Interações medicamentosas: lentifica esvaziamento gástrico
Conservação: ~8oC. Alto custo.
Exenatida
secretagogos
28
29
Euglicemiantes
1) Biguanidas: metformina 
Mecanismo de ação euglicemiante: ativação AMPK 
Galega officinalis -> galegenina -> biguanidas
Metfomina 
(di-metil-biguanida)
Aumento intracelular de AMP
Ativação da via AMPK -> fosforilação substratos:
Redução da expressão enzimas da via de
gliconeogênese hepática
Redução da lipogênese
Redução da síntese de LDL (HMG-CoA reductase)
Liberação ácidos graxos
euglicemiantes
30
Journal of Endocrinology, (2016) 228, R97–R106
Biguanidas: metformina 
Redução da gliconeogênese hepática e renal
Redução da lipogênese hepática
Redução da absorção intestinal de glicose
Estímulo da glicólise tecidual (GLUT4)
Inibição da secreção e sinalização do glucagon
Redução do apetite
Eliminação via renal
euglicemiantes
31
Biguanidas: metformina 
Indicação clínica:
Diabetes mellitus tipo 2 (tratamento e prevenção, com ou sem associação) 
(inclusive paciente obeso)
Efeitos adversos:
Anorexia, náusea (reduz com administração com alimento), acidose láctica
Contra-indicação:
Insuficiência renal, alcoolismo, doença hepática ( risco de acidose láctica), 
disfunção cardiopulmonar, gravidez, lactação
euglicemiantes
32
2) Inibidores das α-glicosidases
Ex: acarbose, miglitol
Mecanismo de Ação:
Inibição competitiva das -glicosidases intestinais diminuindo a absorção de 
monossacarídeos.
Indicação clínica: diabetes mellitus tipo 2 (em associação)
Efeitos adversos: flatulência, hepatotoxicidade, hipersensibilidade
euglicemiantes
33acarbose
3) Tiazolidinedionas
(ou glitazonas)
Ligantes sintéticos 
Ex: pioglitazona
euglicemiantes
34
Alvo farmacológico: agonista
dos receptores nucleares 
envolvidos na regulação de 
genes responsivos à insulina; 
Receptor alvo: PPAR-
(Receptor Ativado por 
Proliferadores de Peroxissoma )
Localização: tecido adiposo, musculo
Esquelético
GLUT-4
euglicemiantes
35
Ação celular: potencializam a sinalização celular da insulina em tecidos-alvos 
regularizando a homeostasia da glicose e lipídeos
Consequências: 
 expressão de GLUT4 e captação da glicose 
(ex: tecido adiposo)
 ácidos graxos circulantes ( resistência insulínica)
 gliconeogênese hepática
Indicação clínica: diabetes mellitus tipo 2
Efeitos adversos: ganho de peso, edema, fratura óssea, hepatotoxicidade, 
acidente cardiovascular*
Contra-indicação: crianças, grávidas, lactação, pacientes com insuficiência cardíaca
*rosiglitazona
Tiazolidinedionas
euglicemiantes
36
37
Pramlitinda
Ação análoga à da amilina
(polipeptídeo amiloide da ilhora pancreática) 
Reduz secreção de glucagon, e retarda esvaziamento gástico 
Via subcutânea
RENAME 2013
38
metformina
(DM2)
Mais tratamento das co-morbidades (ex: hipertensão, dislipidemia, obesidade)
39
classe HbA1C
(redução %)
vantagem desvantagem Contra-
indicações
biguanidas 1-2 Não causa
hipoglicemia ou 
ganho de peso
Diarréia, acidose 
láctica
Insuficiência renal, 
doença severa, 
acidose, ICC
Inibidores das α-
glicosidases
0,5-0,8 Redução da glicemia 
pós-prandial
Flatulência, alteração 
hepática
Doença hepática, 
renal
sulfoniluréias 1-2 Baixo custo Hipoglicemia, ganho 
peso
Doença hepática, 
renal,
meglitinidas 1-2 Rápido início de 
ação, redução da 
glicemia pós-prandial
Hipoglicemia Doença hepática, 
renal
tiazolidinedionas 0,5-1,4 Reduz a necessidade 
de insulina
Edema, ganho de 
peso, doença 
cardiovascular, 
fraturas
Doença hepática, 
renal, ICC e outras 
doenças
cardiovasculares 
Inibidores da DPP-4 0,5-1,0 Como monoterapia
não causa 
hipoglicemia
Infecções do trato 
respiratório e 
urinário, cefaléia
Doença renal
Análogo GLP-1
($)
0,5-1,0 Perda de peso 
(reduz apetite)
Injetável, náusea,
pancreatite aguda
Doença renal; 
pancreatite
Adaptado Goodman 12ª ed. Em todos os casos contra-indicados na gravidez. $ = custo
ANEXO I: meta – redução % de hemoglobina glicada ao longo do tratamento
40

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