Aula 12 Anticonvulsivantes (1)

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ANTICONVULSIVANTES
Profª. Msc. Ana Luíza Martin
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Convulsão X Eplepsia
Conceito
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Etiologia
Infecções
Febre
Neoplasias
Doenças degenerativas
Introdução
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Mecanismos 
Aumento da transmissão GABAÉRGICA
Diminuição da transmissão GLUTAMATÉRGICA
Modificação da condutância iônica
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Convulsões parciais e TC generalizadas
FENITOÍNA
CARBAMAZEPINA
FENOBARBITAL
PRIMIDONA
VIGABATRINA
LAMOTRIGINA
GABAPENTINA
TOPIRAMATO
Tratamento
Convulsões parciais e TC generalizadas
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Mecanismo de ação - ECM
Alteração da condutância (Na+, K+ e Ca2+ )
Principal: bloquear canal de sódio VD
Prolongamento do estado inativado – potencial repetitivo
Liberação de NT
Glutamato e GABA
Indicações
TCG
Focais complexas
Fenitoína
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Farmacocinética
Absorção: dose e via de administração
Alta afinidade por proteínas plasmáticas (90%)
Deposita-se no cérebro, fígado, músculo e tecido adiposo
Aumento de dose X saturação da metabolização hepática
Excreção renal
Toxicidade
Nistagmo, diplopia e ataxia
Hiperplasia gengival, Hirsurtismo, neuropatias, linfadenopatias e reações hematológicas
Fenitoína
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Interações medicamentosas
Ligação com proteínas
Sulfonamidas, fenilbutazona
Metabolismo
Fenobarbital e carbamazepina – indutores
Isoniazida - inibidor
Interferência em testes laboratóriais
Afinidade pela globulina de ligação à tireóide (TSH)
Fenitoína
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Mecanismo de ação – ECM
Bloqueia canal de sódio VD
Reduz a transmissão sináptica
Discreta ação anticolinérgica
Indicação
Crises focais, com ou sem generalização secundária
Neuralgia do trigêmio
Transtorno bipolar
Carbamazepina
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Farmacocinética - oral
Boa absorção - 6-8h (ingestão com alimentos)
Depuração lenta (1L/Kg/dia)
Indutor enzimático (36h inicial  8-12h contínuo) 
Primidona, fenitoína, etossuximida, valproato e clonazepam
Carbamazepina
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Toxicidade
Diplopia e ataxia – dose dependente
Fracionamento da dose
Desconforto do TGI, sonolência
Hiponatremia – retenção de água – ação ADH
Alterações hematológicas
Carbamazepina
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Mecanismo de ação
Barbitúrico - Ação gabaérgica
Inibição glutamatérgica
Redução do influxo de cálcio pré-sináptico
Indicação
Crises focais e generalizadas em qualquer idade
recém-nascidos
Fenobarbital
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Mecanismo de ação
Bloqueio canal de sódio (fenitoína)
Fenobarbital e Feniletilmalonamida (PEMA)
Indicações
Tratamento de crises focais e generalizadas em pacientes refratários
Primidona
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Farmacocinética
Boa absorção – 3h 
Baixa ligação com proteínas (30%)
Boa depuração (2L/Kg/dia) – T1/2 : 6-8h
Toxicidade
Sedação e sonolência
Primidona
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Mecanismo de ação
Inibidor irreversível da GABA-T
Redução da glutamina sintase
Indicação
Monoterapia em espasmos infantis
Síndrome de West
Adjunto em crises focais com o sem generalização
Vigabatrina

Farmacocinética
Meia vida: 6-8h
Ação farmacológica mais prolongada
Toxicidade
Sonolência, tontura, ganho de peso; defeitos no campo visual (33%)
Menos comuns: Agitação, confusão e psicose
Vigabatrina
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Mecanismo de ação
Inativação dos canais de sódio voltagem dependente
? Ações em canais de cálcio ativados por voltagem
Reduz a liberação de glutamato
Indicação
Monoterapaia para crises 1ª generalizadas ou focais com o sem generalização 2ª (refratários) – 12 anos
Adjunto em crises focais - 2 anos
Crises de ausência em crianças
Lamotrigina 
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Farmacocinética
Boa absorção
Ligação de 55% à proteínas
Meia vida: 24h  14h (usuários de indutores)
Valproato aumenta a meia vida da Lamo (Redução da dose)
Toxicidade
Tontura, cefaléia, diplopia e sonolência
 Exantema cutâneo - crianças
Lamotrigina 
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Mecanismo de ação
Aminoácidos que interferem na liberação do GABA
Reduzem a liberação de glutamato
Ligação com a subunidade α2δ dos canais de cálcio VD
Propriedades analgésicas – dor neuropática
Indicação
Adjunto para crises focais com o sem generalização 2ª
Gapapentina e Pregabalina
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Farmacocinética
Não se liga à proteínas
Não é metabolizado
Eliminação inalterada pelo rim
Meia vida de 5 – 8h
Toxicidade
Sonolência, tontura, ataxia e tremor
Disfunção erétil
Gapapentina e Pregabalina
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Possíveis Mecanismo de ação
Bloqueio dos canais de sódio VD
Modulação negativa dos canais de cálcio
Ativação de canais de potássio
Potencialização do efeito do GABA
Deprime a ação excitatória do cainato - glutamato
Inibição da anidrase carbônica
Efeito analgésico – Tratamento de enxaqueca
Topiramato
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Indicação
Monoterapia em crises focais ou TCG refratários
Adjuvante em crises focais ou TCG 
Farmacocinética
80% biodisponível 
Pouca ligação com proteínas (15%)
Metabolismo hepático (20-50%)
Eliminação renal
ACO X topiramato
Topiramato
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ETOSSUXIMIDA
ÁCIDO VALPROICO
VALPROARO DE SÓDIO
Tratamento
Convulsões generalizadas
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Mecanismo de ação
Redução da corrente de cálcio de baixo limiar
Inibição do circuito tálamo cortical - Ausência
Indicação
Crises de ausência – 3 anos
Toxicidade
Dor epigástrica, náusea e vômitos
Letargia, fadiga, tontura e euforia
Síndrome de Stevens Johnson
Etossuximida
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Mecanismo de ação
Inativação dos canais de sódio	
Ativação da condutância do potássio
Ação gabaérgica
Inibição da GABA-T: metabolismo
Facilitador de GAD – síntese 
Inibidor de GAT-1: recaptação
Indicação
Crises de ausência concomitante com TCG
Convulsões parciais e primariamente generalizadas
Profilaxia de enxaqueca e transtorno bipolar
Valproato de sódio
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Farmacocinética
Biodisponibilidade maior de 80%
Interação com alimentos – redução da toxicidade
Ligação com proteínas (90%)
Baixo volume de distribuição
Meia vida de 9-18h
Toxicidade
Náusea, vômico, dor abdominal e azia
Tremor – doses altas
Hepática – grave – crianças 2 anos e polifarmacoterapia
Valproato de sódio
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Outros fármacos usados no tratamento de convulsões
Benzodiazepínicos e Acetazolamida
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CLOBAZAM (diazepam, lorazepam e clonazepam)
Vantagens
Alta eficácia
Rápido início de ação
Boa tolerabilidade
Desvantagens
Tolerância e dependência
Efeito sedativo
Efeito paradoxal em crianças
Indicação
Ajunto em crises parciais e generalizadas refratárias
Benzodiazepínicos
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RESUMO
Fenitoína, Carbamazepina, Fenobarbital*
Fenitoína, Carbamazepina, Fenobarbital*, Valproato
Etossuximida, Valproato, Clobazam, Lamotrogina, Topiramato
Valproato (IV), Clobazam , lamotrigina e Topiramato
Valproato (IV), Lamotrigina, Clobazam 
Diazepam IV, Fosfofenoioína, Fenobarbital
Vigabatrina: 
- Síndrome de West
- Adjunto em crises focais com o sem generalização
Primidona:
 Tratamento de crises focais e generalizadas em pacientes refratários
Gabapentina
Adjunto em crises focais com o sem generalização secundária
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Risco aumentado em 2x para má formações
FENITOÍNA
Síndrome fetal, fenda palatina
FENOBARBITAL
Cardíaca, orofacial, TGU
VALPROATO
Tubo neural
TOPIRAMATO
Animais: Hipospadias
Teratogenicidade
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BONS ESTUDOS!
Boa Prova!
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