slide sobre diabetes

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FARMACOTERAPIA 
DO 
DIABETES MELLITUS 
Profa. Dra. Patrícia Corrêa Dias 
Curso de Farmácia - Unimep 
- Uma das grandes epidemias mundiais do século 21 e 
importante problema de saúde pública 
 
- No mundo: cerca de 135 milhões em 1995 e 240 milhões 
em 2005, com projeção de atingir 366 milhões em 
2030, dos quais dois terços em países em 
desenvolvimento 
. 
- Nas Américas: número estimado em 35 milhões para o 
ano 2000 e projetado para 64 milhões em 2025 
 
- No Brasil (estudo multicêntrico): em população urbana 
de 30 a 69 anos, ao final dos anos 1980, a 
prevalência foi de 7,6%, incidindo igualmente nos dois 
sexos, mas aumentando com a idade e a adiposidade 
corporal. As maiores taxas foram em São Paulo (SP) e 
Porto Alegre (RS), sugerindo a influência da 
urbanização e industrialização 
Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53/6 
 
DADOS GERAIS DE INCIDÊNCIA DO DM 
 
farmacoterapia 
 
DIABETES MELLITUS - DM 
 
Grupo de doenças metabólicas caracterizadas por 
HIPERGLICEMIA e associadas a complicações, 
disfunções e insuficiência de vários órgãos (olhos, 
rins, nervos, cérebro, coração e vasos sangüíneos). 
- Muita sede (polidipsia) 
- Vontade constante de urinar e grande volume de urina (poliúria) 
- Perda de peso 
- Fome exagerada (polifagia) 
- Visão embaçada 
- Infecções repetidas na pele ou mucosas 
- Machucados que demoram a cicatrizar 
- Fadiga (cansaço inexplicável) 
- Dores nas pernas por causa de má circulação 
SINTOMAS GERAIS 
 
CLASSIFICAÇÃO DO DM – TIPO I 
 
- Doença autoimune, caracterizada pela destruição 
das células beta produtoras de insulina 
(autoanticorpos) 
 
- Início geralmente na infância e adolescência 
 
 
- Supressão total de produção de insulina 
 
 
- Pacientes dependem de insulina exógena 
(insulinodependentes) 
 
 
- Predisposição genética ou não (perda emocional 
ou também alguma agressão por determinados 
tipos de vírus como o cocsaquie) 
- Ocorre contínua produção de insulina pelo pâncreas 
 
 - Pode haver produção diminuída de insulina ou 
 
- Diminuição da capacidade de absorção da glicose pelas células 
musculares e adiposas (resistência Insulínica) 
 
 
- Possui um importante fator hereditário e grande relação com a 
obesidade e o sedentarismo. 
 
- O início ocorre geralmente na vida adulta (após os 40 anos) 
 
 
- Tratamento com dieta, exercício físico, hipoglicemiantes orais e 
em situações extremas, a insulina 
 
CLASSIFICAÇÃO DO DM – TIPO II 
 
 
CLASSIFICAÇÃO DO DM – GESTACIONAL 
 
- Qualquer intolerância a carboidratos, resultando em hiperglicemia, 
com início ou diagnóstico na gestação 
 
- Ocorre elevação de hormônios contra-reguladores da insulina, 
pelo estresse fisiológico da gravidez e a fatores predeterminantes 
(genéticos ou ambientais) 
 
 - O principal hormônio relacionado com a resistência à insulina é o 
lactogênico placentário (outros: cortisol, estrógeno, progesterona 
e prolactina) 
 
- A incidência é de 3% a 7%, variando de acordo com a população 
estudada e os critérios diagnósticos utilizados 
 
- No Brasil, estima-se prevalência de 2,4% a 7,2%, dependendo do 
critério utilizado para o diagnóstico 
Normal 
-Glicemia de jejum entre 70 mg/dl e 99mg/dl e inferior a 140mg/dl 2 horas após sobrecarga de glicose 
 
Intolerância à glicose 
- Glicemia de jejum entre 100 a 125mg/dl 
 
Diabetes 
- 2 amostras colhidas em dias diferentes com resultado igual ou acima de 126mg/dl. ou quando a glicemia 
aleatória (feita a qualquer hora) estiver igual ou acima de 200mg/dl na presença de sintomas. Teste de 
tolerância à glicose aos 120 minutos igual ou acima de 200mg/dl. 
 
 American Diabetes Association 
 Sociedade Brasileira de Diabetes 
 
DIAGNÓSTICO DO DM 
 
 
DIAGNÓSTICO DO DM 
 
- Neuropatia diabética pode se manifestar tanto por lesão em nervos periféricos como por disfunção 
autonômica. A disfunção autonômica pode afetar vários sistemas como o cardiovascular, o gastrintestinal 
e o geniturinário 
 
ALGUMAS COMPLICAÇÕES DO DM 
 
- Aterosclerose artérias coronarianas, dos membros inferiores e cerebrais 
- complicações macroangiopáticas 
 
- Problemas de visão (retinopatia diabética), doença renal (nefropatia diabética) e 
doença vascular periférica (pé diabético) – alterações microangiopáticas 
• Indicação de agentes antidiabéticos (reduzir glicemia e hemoglobina glicada ( HbA1C 
ou mais recentemente A1C), que é uma ferramenta de diagnóstico na avaliação do 
controle glicêmico) 
 
• Meta da SBD = 7% de A1C, evitando o risco de hipoglicemia principalmente em 
cardiopatas) 
 
• As complicações do DM ocorrem acima destes níveis (7%) 
 
DM2 
PACIENTES QUE NÃO RESPONDEM ÀS 
MEDIDAS NÃO MEDICAMENTOSAS 
Como os eritrócitos têm um 
tempo de vida de 
aproximadamente 120 dias, 
refletem a glicemia média 
dos últimos dois a três 
meses antes do exame. 
HEMOGLOBINA GLICADA 
HEMOGLOBINA GLICADA E AS COMPLICAÇÕES DO DM 
HEMOGLOBINA GLICADA E GLICEMIA 
OBSERVAÇÕES PARA A SELEÇÃO DE MEDICAMENTOS 
• Glicemia de jejum e pós prandial 
• Dosagem de hemoglobina glicada 
• Peso e idade 
• Presença de complicações (outros 
problemas metabólicos ou doenças 
associadas) 
• Interações medicamentosas 
• Reações adversas e contra-indicações 
HIPOGLICEMIANTES ORAIS 
SECRETAGOGOS DE INSULINA 
- Aumentam a liberação de insulina 
pelas células beta, que devem 
estar funcionantes 
 
 
- Receptores de alta afinidade para 
as sulfonilureias sobre os canais 
de K+ sensíveis ao ATP na 
membrana da célula beta 
 
- Redução da permeabilidade das 
células ao K+, causando 
despolarização, entrada de cálcio e 
secreção de insulina 
 
SULFONILUREIAS 
Mecanismo de Ação 
 
As sulfonilureias estão indicadas para 
pacientes com diabetes não-obesos ou 
quando há perda de peso e na fase inicial da 
doença, visto que a evolução da doença está 
relacionada a uma maior disfunção das 
células beta e, consequentemente, uma 
ineficácia desses fármacos. 
 
Os pacientes obesos respondem mal às 
sulfonilureias, possivelmente como 
decorrência da resistência à insulina que 
costuma acompanhar a obesidade 
 
SULFONILUREIAS 
INDICAÇÕES E CONTRA-INDICAÇÕES 
 
HIPOGLICEMIANTES ORAIS - NÃO SECRETAGOGOS DE INSULINA 
 
BIGUANIDAS 
METFORMINA 
 
Hipoglicemiantes orais que não necessitam de células beta funcionantes 
 
Aumentam a captação de glicose no músculo esquelético 
 
Possuem efeito sobre absorção e produção hepática de glicose 
 
 
Metformina 
 
• Diminuição do apetite (DM2 obesos) 
• Não libera insulina do pâncreas 
• Diminui a produção hepática de glicose (redução da gliconeogênse?) 
• Aumenta a ação da insulina no músculo e tecido adiposos (captação de glicose) 
• Aumenta o número e afinidade de receptores de insulina 
• Melhora o perfil lipídico (diminui ldl e vldl) 
• Pode ser combinada com sulfonilureia 
Contra-indicaçõeas 
Paceintes com comprometimento renal 
PACIENTES COM DIANÓSTICO RECENTE 
Diretrizes Brasileira, Americana e Europeia inidicam a modificação do estilo de vida + metformina 
 
Quando a glicemia de jejum for menor que 150 mgdl, indica-se medicamentos que não promovem a 
secreção de insulina, principalmente em obesos. 
• Secretagogos de insulina, ação prolongada (sulfonilureias) 
• Favorecem o ganho de peso e a ocorrência de hipoglicemia 
 
• Secretagogos de insulinade ação curta (período pós-prandial – metiglinidas) 
CONTRA-INDICAÇÃO 
PARA OBESOS 
CONSIDERAÇÕES PARA CONTINUIDADE 
• Associação entre perda de peso e hiperglicemia sinaliza a 
deficiência de insulina (estágio mais avançado e 
descompensado da doença) 
 
• Indicação dos medicamentos secretagogos em 
monoterapia ou terapia combinada 
 
• O desenvolvimento da doença ao longo dos anos e o 
desenvolvimento de sintomas/complicações secundários à 
hiperglicemia podem requerer a administração de insulina 
mesmo no DM2 
 
• No início, insulina de ação intermediária ou prolongada por 
via sc antes de jantar ou dormir 
 
• A melhor terapia depende da fase/capacidade secretória do 
pâncreas 
 
Escolha dos medicasmenyos 
 
HIPOGLICEMIANTES ORAIS 
SECRETAGOGOS DE INSULINA 
Período inicial, 
hiperglicemia 
discreta, obesidade 
e insulino-
resistência 
Metformina 
Diminuição 
da secreção 
de insulina 
Secretagogo 
(em 
associação), 
com opção 
para insulina 
basal 
Progressão da 
diminuição da 
secreção de 
insulina (uma 
década de 
doença), perda 
de peso e co-
morbidades, 
Secretagogo e 
outros agentes 
orais e insulina 
Predomínio da insulinopenia 
Uma ou duas apls de insulina 
NPH ou análogos de ação 
prolongada, insulina prandial 
(rápida ou ultrarápida antes 
das refeições e agente oral 
sensibilizador 
 
O PÂNCREAS ENDÓCRINBO 
A ILHOTA DE LANGERHANS 
 
- Células A – secreção de glucagon 
- Células B – secreção de insulina e polipeptídeo amiloide das ilhotas (amilina) 
- Células D – somatostatina 
 
A QUÍMICA DA INSULINA 
 
- Proteína com sequência de aminoácidos 
definida em 1955 
 
- Possui duas cadeias polipeptídicas A (21 
aminoácidos) e B (30 aminoácidos) unidas 
por ligações dissulfeto – PM 5734 
Cadeia A 
Cadeia B 
Ligações 
dissulfeto 
INSULINA 
- Precursor: pre-pro-insulina no retículo 
endoplasmático rugoso (110 aa) 
 
- Pre-pro-insulina transportada até o 
aparelho de Golgi, onde sofre 
modificação (clivagem proteolítica em 
pro-insulina e insulina + peptídeo C 
 
- Insulina e peptídeo C armazenados em 
grânulos das células beta e são co- 
excretados por exocitose em quantidades 
iguais, junto com parte de pro-insulina 
 
 
 
 
 
OS INTERMEDIÁRIOS DA INSULINA 
 
Glicose 
 
Aminoácidos 
 
Ácidos graxos 
Célula B 
 
Célula 
D 
 
Célula 
A 
TGI 
Alimentos 
digeridos 
 
LIBERAÇÃO FISIOLÓGICA DA INSULINA 
 
(+) 
(+) 
(+) 
Insulina 
Nervos parassimpáticos (Ach) 
Nervos simpáticos (Nor – alfa2) 
(-) 
(-) 
(-) 
somatostatina 
glucagon 
(+) 
 
MECANISMO PARA A LIBERAÇÃO DA INSULINA 
 
- Canais de K+ determinam o potencial de 
membrana em repouso na célula beta 
 
- Glicose entra na célula pelo transportador 
GLUT-2 
 
- Glicose é transformada em glicose 6 fosfato 
(glicoquinase) e entra na via da glicólise, 
aumentando o ATP intracelular 
 
- ATP bloqueia os canais de K+ e ocorre a 
despolarização celular 
 
- Ocorre a abertura dos canais de Ca++ 
voltagem dependentes – aumento do influxo 
e da mobilização intracelular no RE liso 
 
- Migração, fusão com a membrana e extrusão 
dos grânulos de insulina na corrente 
circulatória 
 
 
1 
2 
3 
4 
 
O RECEPTOR DA INSULINA 
 
- Insulina é um agonista de seu receptor, do tipo 
acoplado à tirosina quinase 
 
- Receptor na superfície de células alvo - complexo 
glicoproteico transmembrana (400 KDa), com duas 
subunidades alfa e duas beta, ligadas por pontes 
dissulfeto 
 
- Subunidades alfa são extracelulares e possuem dois 
sítios de ligação com a insulina 
 
- Subunidades beta são proteínas transmembrana, com 
atividade tipo tirosina quinase 
 
- As subunidades alfa suprimem a atividade de tirosina 
quinase das subunidades beta 
 
- A ligação da insulina na subunidade alfa ativa a 
atividade de tirosina quinase na subunidade beta 
 
 
MECANISMO DE AÇÃO DA INSULINA 
 
Interação da insulina com seus receptores (menos de 
10% ocupados para efeito máximo) 
 
Agregação dos receptores em grupos e posterior 
internalização do complexo receptor insulina 
(degradação da insulina por lisossomos e receptores 
reenviados para a membrana) 
 
Promoção de cascata de reações de quinases e 
fosfatases deflagradas pela tirosina quinase 
 
As proteínas de substrato do receptor de insulina (IRS – 
insulin receptor substrate) sofrem rápida fosforilação 
 
A ligação dos receptores à insulina induz a translocação 
do 
transportador de glicose dependente de insulina (GLUT 
4) em direção a membranacelular, efetuando assim a 
captação da glicose para dentro da célula 
 
 
 
 A INSULINOTERAPIA 
 
- Insulina utilizada em todos os casos de DM 1 e alguns casos de DM2 
 
- Pode ser utilizada pelas vias ev ou im em situações especiais 
 
- Uso da via subcutânea a longo prazo 
 
- A ideia é aproximar a forma de administração à liberação endógena 
 
 
Locais para rodízio na 
aplicação sc de insulina 
 
 CLASSIFICAÇÃO DAS INSULINAS 
 
De acordo com a espécie d e origem 
 
- Bovina (duas alterações adicionais na cadeia A – treonina e isolecunina nas posições A8 e A10 
substituídas por alanina e valina, respectivamente 
 
- Suína (difere da humana em um único aminoácido – alanina no lugar da treonina na posição 
30 da cadeia B 
 
-Humana (produzida por processos biotecnológicos e amplamente disponível) 
 
-Padronização em unidades – uma unidade é a quantidade de insulina necessária para reduzir a 
glicemia de um coelho em jejum para 45 mg/dl 
 
 
-Insulina humana – 100 U/mL = 3,6 mg / mL 
 
Tipo 
 
Aspecto 
 
Proteína 
adicionada 
 
Qte de 
zinco 
(mg/100 U) 
 
Tampão 
 
Início de 
ação 
(horas) 
 
Pico de 
ação 
(horas) 
 
Duração de 
ação 
(horas) 
RÁPIDA 
 Solúvel regular 
 Lispro 
 
Claro 
Claro 
 
Não 
Não 
 
0,01 – 0,04 
0,02 
 
Não 
Fosfato 
 
0,5 – 0,7 
0,25 
 
1,5 – 4,0 
0,5 – 1,5 
 
5 – 8 
2 - 5 
INTERMEDIÁRIA 
 NPH 
 Lenta 
 
Turvo 
Turvo 
 
Protamina 
Não 
 
0,016 – 0,04 
0,02 – 0,25 
 
Fosfato 
Acetato 
 
1,0 – 2,0 
1,0 – 2,0 
 
6,0 – 12,0 
6,0 – 12,0 
 
18,0 – 24,0 
18,0 – 24,0 
LENTA 
 Ultralenta 
 Zíncica com protamina 
 Glargina 
 
Turvo 
Turvo 
Claro 
 
Não 
Protamina 
Não 
 
0,20- 0,25 
0,20 – 0,25 
0,03 
 
Acetato 
Fosfato 
Não 
 
4,0 – 6,0 
4,0 – 6,0 
2,0 – 5,0 
 
16,0 – 18,0 
14,0 – 20,0 
5,0 – 24,0 
 
20,0 – 36,0 
24,0 – 36,0 
18,0 – 24,0 
 
 CLASSIFICAÇÃO DAS INSULINAS 
 
2 Zn++ formam hexâmeros de insulina nas 
formulações 
INSULINAS RÁPIDAS 
COMENTÁRIOS 
- Insulina de ação rápida – administrada 30 ou 45 minutos antes 
das refeições 
 
- Pode ser administrada em combinação com formulação de 
ação intermediária ou lenta 
 
- Pode ser utilizada pela via endovenosa em situações especiais 
 
 
- O que é a insulina lispro? 
 
- Em insulinas, os monômeros se organizam em hexâmeros em 
complexo com o zinco, o que retarda a absorção 
 
- Foi necessário desenvolverinsulina monomérica ou dimérica 
para diminuir o tempo para absorção (3 vezes mais rápidos) 
 
- Lispro – mudança/inversão de aminoácidos em B28 (prolina) e 
B29 (lisina) (hexâmeros que se dissociam mais rapidamente) 
 
regular 
lispro 
INSULINAS INTERMEDIÁRIAS 
COMENTÁRIOS 
- NPH = Insulina com Protamina Neutra de Hagedorn 
- (1936 – Hagedorn descobre que a adição de protamina retarda a 
absorção da insulina) 
 
- Complexo com zinco e protamina em tampão fosfato 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Insulina lenta – suspensão – MISTURA - de insulina cristalizada 
(ultralenta) e amorfa (semilenta) em tampão acetato (pouca solubilidade) 
INSULINAS INTERMEDIÁRIAS 
COMENTÁRIOS 
- Suspensão insulina zíncica prolongada (baixa concentração de 
insulina ao longo do dia 
 
- Solução incolor pH 4 (estabilização do hexâmero) 
 
- Não pode ser misturada com insulinas de pH neutro 
 
- Insulina glargina – análogo de insulina humana com 2 
argininas acrescentadas à cadeia Be substituição da 
asparagina pela glicina na posição A21 
INSULINAS EM MISTURA 
EXEMPLOS 
- 70% NPH + 30% regular 
 
- - 50% NPH + 30% regular 
 
DIFERENTES INSULINAS 
NO DECURSO TEMPORAL 
INSULINA 
EFEITOS COLATERAIS 
- Hipoglicemia - extremo – lesão cerebral 
 
- Alergia e resistência à insulina (reações cutâneas mediadas por IgE) 
 
- Lipoatrofia (imune) e/ou lipo-hipertrofia (ação lipogênica) 
 
- Edema 
 
 
 
Necessidade de variação nos 
locais de aplicação sc 
HIPOGLICEMIANTES 
ORAIS 
- Sulfonilureias 
 
- Biguanidas 
 
- Inibidores da alfa glicosidade 
Utilizados no DM2 
 
SULFONILUREIAS 
Aumento da liberação de insulina pelo pâncreas do DM2 
 
1ª geração 
 
Tolbutamida, Tolazamida, Acetoexamida e Clorpropamida 
2ª geração 
 
 
Glibenclamida, Glipizida, Glicazida e Glimepirida 
 
SULFONILUREIAS 
Efeitos Colaterais 
 
- 4% dos pacientes com fármacos de 1ª geração, com menor incidência com os de 2ª geração 
 
-Hipoglicemia 
 (clorpropamida > tolbutamida) 
 (glibenclamida > glimepirida) 
 
Hipoglicemia – gradro neurológico importante 
 
- Náusea, vômito, icterícia, anemia e reações de hipersensibilidade 
TIAZOLIDINEDIONAS 
Rosiglitazona e pioglitazona (boa redução de hemoglobina glicada em DM2) 
 
Ativação de genes que respondem à insulina e regulam metabolismo de carboidratos e lipídeosa 
 
Ação principal em aumentar a sensibilidade à insulina nos tecidos periféricos, aumentando seu transporte 
para o músculo e gordura, intensificando a síntese e translocação de transportadores de glucose 
 
Necessidade de monitorização da função hepática 
 
Risco cardiovascular com rosiglitazona (retirada do mercado) 
 
 
INIBIDORES DA ALFA-GLICOSIDASE 
Diminuem a absorção intestinal de carboidratos pela inibição da alfa-glicosidase na borda 
intestinal em escova – aumento de glicose pro prandial diminuído 
 
Usados sozinhos em idosos com hiperglicemia pos prandial ou em associação com outros 
agentes orais e insulina 
 
Não causam hipoglicemia, mas causam má absorção, flatulência, diarreia e distensão 
abdominal