Comunicação Celular

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COMUNICAÇÃO INTERCELULAR – SINALIZAÇÃO CELULAR 
 
 Os organismos pluricelulares dependem de uma rede elaborada de comunicação intercelular que coordena todos 
os mecanismos da célula (diferenciação, crescimento, metabolismo, etc) 
 
Importância da Comunicação Celular: diversas doenças crônicas são causadas por erros na comunicação entre as células 
 Diabetes - Insulina 
 Câncer: mutações podem inativar a atividade GTPásica das RAS, de forma que a proteína não pode se 
autoinativar = proliferação celular descontrolada 
 Doenças autoimunes (miastemia grave; esclerose múltipla) 
 Parkinson 
 Esquizofrenia 
 
Etapas: 
 Síntese do sinal (glândula unicelular ou pluricelular) 
 Liberação do sinal = fusão de membrana 
 Transporte do sinal pela célula alvo 
 Detecção do sinal pelo receptor (célula-alvo) 
 Mudança metabolismo da célula-alvo após a ligação receptor x ligante 
 Promoção do sinal 
 Término da resposta celular (alteração no metabolismo, na forma ou no movimento celular ou ainda na 
expressão gênica) 
 
Comunicação Celular – Principais mecanismos para comunicação entre células 
 Transferência citoplasmática direta de sinais elétricos e químicos pelas junções comunicantes/GAP 
 Comunicação local por moléculas de sinalização: substâncias que se difundem na MEC ou que são secretadas 
imediatamente próximo a seus receptores 
o As células precisam estar próximas umas das outras 
o Geralmente esse tipo de ligante possui vida curta, uma vez que a MEC possui enzimas que os degradam 
 Comunicação a longa distância: sinais elétricos transportados pelas células nervosas, sinais químicos 
transportados pelo sangue  íons, AMPc, hormônios 
 
Comunicação pelo sistema neuroendócrino = comunicação a longa distância 
 Sinalização neuronal/sináptica: sinais elétricos são gerados e conduzidos, e então neurotransmissores são 
liberados 
o rápido e específico 
o alta concentração de ligante 
o Formação de canais iônicos por proteínas transmembrana 
 Sistema endócrino: hormônios são secretados na corrente sanguínea por glândulas e levados ao tecido alvo 
o lento e baixa concentração 
 
Transporte de sinais entre as células 
 Fluxo sanguíneo = maioria 
 Sistema nervoso 
 Difusão simples por pequenas distâncias (ex: NO) 
 
Distância de ação das moléculas sinalizadoras 
 Endócrina: células-alvo distantes  ligante transportado via sangue 
o Ex.: hormônios 
 Parácrina/Neurócrina: células-alvo próximas 
o Liberação de sinais na MEC = mediadores locais 
o Sinais parácrinos têm difusão restrita: meia-vida curta, são captados rapidamente pelas células da 
vizinhança, degradados por enzimas da matriz extracelular para garantir que afetem somente células-
alvo adequadas (ex: mediadores inflamatórios) 
o Ex.: neurotransmissores 
 Autócrina: célula-alvo é a própria célula 
o Ex.: fatores de crescimento dos blastômeros + células cancerosas (secretam sinais que atuam nos seus 
próprios receptores, estimulando a sua própria proliferação e sobrevivência) 
 Sinalização por proteínas ligadas a MP (contato-dependente) 
o Ligante como parte exoplasmática da proteína transmembrana 
o Importante especialmente durante o desenvolvimento e na resposta imune 
o Ex.: sinalização de superfície  interação macrófago-linfócito; especialização de células no 
desenvolvimento embrionário 
 
 
Moléculas Sinalizadoras: Receptores 
 Ligantes = fatores de crescimento, neurotransmissores, morfógenos, matriz extracelular, moléculas sinalizadoras 
na membrana de outras células, hormônios, citocinas 
 Receptores reconhecem, selecionam e interagem especificamente, sendo por meio deles que os sinais químicos 
atuam 
 Desencadeiam a produção de moléculas diversas  responsáveis pelas alterações celulares 
 Sua expressão é comumente afetada pela disponibilidade do ligante 
 São renovados constantemente na célula 
 Um mesmo sinal pode gerar respostas diferentes dependendo da célula na qual atua. Ex: neurotransmissor 
acetilcolina 
o Na célula muscular = contração 
o No músculo cardíaco = redução dos batimentos 
o Na glândula salivar = secreção de saliva 
o No glândula pancreática acinosa = secreção de suco pancreático 
 Da mesma forma, sinais diferentes podem gerar uma mesma resposta 
 1500 genes no genoma humano codificam receptores + splicing alternativo/edição de RNA + modificações pós 
traducionais 
 Tipos de receptores: 
o Receptores intracelulares = citoplasma / núcleo 
o Receptores de superfície = membrana plasmática 
 
Natureza Química do Ligante 
 Lipossolúveis: atravessam a membrana por difusão  receptores intracelulares (ficam no citoplasma) 
o ex.: cortisol, progesterona, testosterona, tiroxina 
 Hidrossolúveis: se ligam a proteínas da membrana  receptores de superfície 
o ex.: insulina, glucagon, epinefrina, histamina 
 Prostaglandina = ligante lipossolúvel que exige contato 
o Na MEC existem proteases que destroem as suas ligações com os receptores de superfície  liberação 
da proteína , que vai para o sangue  comunicação endócrina 
 
Curso temporal da sinalização 
 Respostas que dependem de transcrição = comunicação mais lenta 
 Respostas que não dependem de transcrição = mais rápidas 
 
Mensageiros 
 1º mensageiro = ligante que ativa o receptor 
 2º mensageiro = moléculas sinalizadoras intracelulares que não são ativadas de maneira direta pelo ligante 
o Ex: Cálcio, AMPc, GMPc, DAG, IP3 
o Receptor + ligante  resposta = produção de mensageiro secundário 
o Os mensageiros secundários geralmente não ocorrem nos receptores intracelulares, que podem se 
movimentar livremente no citoplasma por meio do citoesqueleto 
 
RECEPTORES INTRACELULARES/NUCLEARES 
 
 A maioria deles se dirige ao núcleo e atua como reguladores transcricionais 
 Entrada do ligante  ligação ligante x receptor  mudança conformacional  ativação do receptor  complexo 
ligante-receptor vai para o núcleo, onde induz a transcrição de um gene  produção de proteína específica 
o Sem o ligante o receptor fica inativo, seja por estar ligado a uma proteína inibitória ou por possuir 
uma conformação diferente 
o Receptor possui sítio de ligação para o DNA 
 Ligantes que utilizam receptores intracelulares: cortisol, estradiol, testosterona, vitamina D3, tiroxina, ácido 
retinóico 
 Família dedos de zinco C4: Esteróides + Ácido retinóico + Tiroxina 
 
Óxido Nítrico (ON) 
 É um ligante lipossolúvel produzido em grande quantidade por células endoteliais 
 Comunicação parácrina 
 ON liga-se ao sistema da guanilato ciclase solúvel no citoplasma  produção de mensageiro secundário = 
GMPcíclico (produzido a partir de GTP) 
o Guanilato ciclase = 2 cadeias mantidas por ligações de ferro 
 Entrada de ON  ligação ao ferro = ativação de enzima 
 O ON é rapidamente degradado, mas parte vai para as células do tecido muscular liso (células-alvo), causando 
relaxamento muscular e vasodilatação 
o Princípio do Viagra: inibe a fosfodiesterase de GMPc (responsável pela destruição do ON), mantendo 
níveis elevados deste 2º mensageiro = fluxo sanguíneo e manutenção da ereção 
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE 
 
 Localizam-se na membrana plasmática (superfície celular)  são proteínas transmembrana, geralmente 
glicoproteínas 
o Glicocálix = reconhecimento 
 500 a 100.000 receptores na membrana de uma célula 
 Seus ligantes são moléculas hidrofílicas, que não atravessam a membrana 
o Neurotransmissores – acetilcolina, dopamina, adrenalina, serotonina, histamina, etc. 
o Hormônios peptídicos – insulina, glucagon, FSH, prolactina, hormônio de crescimento, etc. 
o Neuropeptídeos – oxitocina, vasopressina, encefalinas, endorfinas 
o Fatores de crescimento – EGF, FGF, PDGF, interleucinas, etc. 
o Eicosanóides– prostaglandinas, tromboxane, prostaciclina, leucotrienos 
 Possuem dois sítios de ligação, um intracelular e o outro extracelular, apresentando especificidade de ligação e 
de operação 
 O ligante em si não reage/interage com a célula, apenas com o receptor 
 Mecanismo geral: ligação ligante x receptor  mudança conformacional no receptor  resposta celular = 
ligações com proteínas do citosol (ativação de efetor com ou sem produção de mensageiro secundário) 
 Os componentes das vias de sinalização intracelular (proteínas citosolicas ativadas) podem: 
o Transmitir o sinal adiante, auxiliando na propagação por toda a célula 
o Amplificar o sinal recebido, tornando-o mais forte 
o Integrar sinais recebidos de diferentes vias 
o Distribuir o sinal para mais de uma via de sinalização ou proteína efetora 
 É necessário lembrar que tão importante quanto a ativação de um receptor é a sua inativação posterior → para 
que as proteínas fiquem aptas a transmitir sinais novamente elas precisam voltar para o seu estado desligado 
 Classificação dos receptores: 
o Receptores ionotrópicos: ligação = íon  canal iônico 
o Receptores metabotrópicos: sem canal iônico, geralmente corresponde a ligação de um hormônio 
 Tipos de receptores de superfície 
o Receptores Associados a Canais Iônicos: permitem o fluxo de íons na membrana plasmática, que altera o 
potencial de membrana e produz energia elétrica 
o Receptores Acoplados a Proteína G (GPCR): ativam a proteína G, que ativa outra molécula, gerando uma 
cascata de efeitos  ex: Glucagon 
o Receptores Enzimáticos: possuem atividade enzimática no citosol ou se associam a enzimas → ex: Tyr 
quinase; Tyr fosfatase; Ser/Thr quinase; Guanilato ciclase 
o Receptores Tirosina Quinase (RTK)  ex: Insulina 
 Proteínas modeladoras de GTPase: 
o São ativadas pela ligação com o GTP e se autoinativam por meio de sua hidrólise = atuação como 
interruptor molecular 
o Geram cascatas de quinase que ativam ou desativam o substrato 
o Exemplos: Proteína G + RAS 
 
1. Receptores Acoplados a Proteína G 
 
Proteína G 
 Trimérica: cadeias α, β, γ 
 É uma proteína periférica (e não transmembrana) 
 Quando está ligada a GDP está inativa, e quando está ligada a GTP está ativa 
 Faz ligação direta com um receptor (Receptor Ligado a Proteína G) para ativar um efetor (enzima 
amplificadora/enzima-alvo), o qual sintetiza um mensageiro secundário (moléculas sinalizadoras intracelulares) 
o Efetor ativado = Adenilato Ciclase  produção de AMPc 
o Efetor ativado = Fosfolipase C  produção de Diacilglicerol (DAG) + IP3 (1, 4, 5 trifosfatoinositol) 
 Mecanismo de ativação dos efetores: a molécula de GDP da proteína G é trocada por uma de GTP, fazendo com 
que a cadeia α da proteína se desprenda e ative o efetor 
 Existem vários tipos de proteína G, dependendo da subunidade α → as moléculas efetoras possuem sítios de 
ligação para cada um desses tipos, o que significa que elas poderão ser tanto estimuladas quanto inibidas 
o Gs: ativa → associada a ligantes estimuladores (epinefrina, glucagon, ACTH) 
o Gi: inibe → associada a ligantes inibitórios (PGE1, adenosina) 
 
 
 
 
 
 
Sinalização via Receptor Ligado a Proteína G 
 Receptor: possui 7 domínios transmembrana (7 alças) 
 Processo: 
o Ligante liga-se no Receptor Ligado a Proteína G  GDP da proteína G é trocado por GTP = mudança 
conformacional = proteína G ativa 
o Ativação da proteína G = ativação da molécula efetora → produção de 2º mensageiro = Resposta Celular 
 
 Molécula Efetora = Fosfolipase C → propaga o sinal pela degradação de um fosfolipídeo de initol (componente da 
membrana plasmática), que gera inositol 1, 4, 5 trifosfato (IP3) e Diacilglicerol (DAG) = mensageiros secundários 
o IP3 como mensageiro secundário: IP3 vai na mitocôndria/REL e abre canais de cálcio, aumentando sua 
concentração no citoplasma = cascata de quinase = resposta celular dependendo do ligante 
 Vasopressina → degradação de glicogênio no fígado 
 Acetilcolina → secreção de amilase no pâncreas / contração de células musculares lisas 
 Antígeno → secreção de histamina nos mastócitos 
 Trombina → agregação de plaquetas 
 ... 
o DAG como mensageiro secundário: auxilia no recrutamento e na ativação da PKC (proteína-cinase C), 
que também precisa ligar-se ao Ca2+ para se tornar ativa = fosforilação de proteínas = resposta ceular 
 
 Molécula Efetora = Adenilato Ciclase → AMPc como mensageiro secundário 
o O AMPc é produzido a partir do ATP em uma reação de ciclização 
o O AMPc é um dos principais mensageiros celulares, entrando em muitas rotas do metabolismo → faz 
amplificação do sinal por meio de uma cascata de quinase 
o Atuação do AMPc: o AMPc se liga na parte regulatória da PKA (proteína-quinase dependente de AMPc), 
ativando-a = fosforilação de proteínas = resposta celular 
 Epinefrina, ACTH, glucagon → aumento da hidrólise de triglicerídeos e decréscimo na utilização 
de aminoácido no tecido adiposo 
 FSH, LH → aumento da síntese de estrogênio e progesterona no folículo ovariano 
 Epinefrina → conversão de glicogênio em glicose no músculo esquelético 
 TSH → secreção de tiroxina na tireóide 
 ... 
o O AMPc induz a abertura de canais iônicos, incluindo aqueles que participam da transdução de sinais 
sensoriais (sabor, odor e luz) 
o Depois de atuar, o AMPc é transformado em AMP por fosfodiesterases, inativando a PKA 
 
ENZIMAS AMPLIFICADORAS 
Enzima amplificadora 
Localização 
celular 
Ativada por Converte Em 
Adenilil ciclase Membrana 
Receptor ligado a 
proteína G 
ATP AMPc 
Guanilil ciclase 
Membrana 
Receptor 
enzimático 
GTP GMPc 
Citosol Óxido Nítrico (ON) 
Fosfolipase C Membrana 
Receptor ligado a 
proteína G 
Fosfolipídeos 
de membrana 
IP3 e DAG 
 
SEGUNDO MENSAGEIROS 
Tipo Segundo mensageiro Ação Efeito 
Íon Ca2+ 
Liga-se à calmodulina Altera a atividade enzimática 
Liga-se a outras proteínas 
Exocitose, contração muscular, movimento 
citoesquelético 
Nucleotídeos 
AMPc 
Ativa proteínas quinases (PKA) Fosforila proteínas 
Liga-se a canais iônicos Altera abertura de canais 
GMPc 
Ativa proteínas quinases (PKC) Fosforila proteínas 
Liga-se a canais iônicos Altera abertura de canais 
Derivados 
de lipídeos 
IP3 
Libera Ca2+ de reservas 
intracelulares 
Efeitos do Ca2+ 
Diacilglicerol Ativa PKC Fosforila proteínas 
 
 
 
 
 
Tipos de proteína G: 
 
 
2. Receptores de Tirosina Quinase 
 
Proteína RAS 
 Monomérica 
 Ligada à face citoplasmática da membrana por uma cauda lipídica (proteína perfiférica) 
 Ativada por receptor RTK, ligando-se a uma molécula de GTP nesse processo 
 A ligação ao RTK se dá de maneira indireta por meio do GRB2 (complexo proteico formado por 2 cadeias = SRC + 
SH2) e do GEF → proteínas adaptadoras 
 Precisa de ajuda de duas outras proteínas para quebrar GTP 
o GEF (fator de troca de nucleotídeo guanina): liga-se no GRB2 e troca GDP por GTP, ativando a RAS 
o GAP (proteína ativadora de GTPases): hidrolisa o GTP, inativando a RAS 
 Não sintetiza mensageiro secundário 
 
Sinalização via Receptor Tirosina Quinase (RTK) 
 Receptor = segmento transmembrana na forma de α hélice + segmento extracelular + segmento citosólico com 
um sítio quinásico 
 Processo: 
o 2 monômeros de RTK estão próximos na célula em repouso → ligação do ligante = dimerização do 
receptor 
o ativação da região catalítica quinásica por autofosforilação, ou seja, cada monômero joga P no outro (há 
quebra de ATP nesse processo) 
o ativação da região quinásica = fosforilação de complexos proteicos → ativação da RAS 
o RAS ativa = cascata de quinase no módulo de sinalização da proteína MAP-quinase, aqual vai para o 
núcleo 
 Hidrólise do GTP 
 Dissociação da Raf (Ser/Thr quinase) e ativação 
 Raf fosforila e ativa MEK (quinase dual) 
 MEK fosforila e ativa MAP-quinase (Ser/Thr quinase) = Resposta Celular 
o MAP-quinase = fosforilação de proteínas efetoras, incluindo reguladores de transcrição = mudança na 
expressão gênica 
 As fosforilações são revertidas pelas proteínas-tirosina fosfatases, que extinguem a resposta 
 Uma via de sinalização importante ativada pelo RTK para promover o crescimento e a sobrevivência celular conta 
com a enzima fosfoinositídeo-3-quinase (PI-3-quinase), que fosforila fosfolipídeos de inositol na membrana 
plasmática, tornando-os sítios de ancoragem para proteínas sinalizadoras intracelulares específicas 
 Exemplos de ligantes: insulina, fator de crescimento (ex: PDGF = receptor fator de crescimento derivado de 
plaqueta) 
 Exemplo de RAS = Rho A: GTPase que controla o comportamento do anel contrátil em células animais, 
estimulando a polimerização da actina 
o Ela induz a ativação de Formina, que sintetiza actina, e de Rock, que sintetiza miosina II 
 
Proteínas de sinalização: proteínas quinases/fosfatases 
 
 Molécula sinalizadora intracelular, cuja atividade é regulada por uma alteração pós-traducional, como 
fosforilação (quinase) ou desfosforilação (fosfatase) 
 Quinases e fosfatases constituem 2-4% do genoma na maioria dos eucariotos 
 Tirosina quinase, Serina quinase, Treonina quinase 
 Geralmente a comunicação acaba em cascata de quinase 
 Quinase: tetrâmero (2 cadeias regulatórias + 2 cadeias catalíticas) → quando a quinase está inativa seus 
monômeros estão unidos, e quando ela é ativada eles se separam 
o Proteína Quinase C (PKC) = quinase dependente de diacilglicerol (DAG) 
o Proteína Quinase A (PKA) = quinase dependente de AMPc 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Esquemas: