Aula 02

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VIROLOGIA BÁSICA
Aula 2- Patogenia das infecções virais
Tema da Apresentação
Patogenia das infecções virais - Aula 2
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Patogenicidade é a capacidade de um organismo causar doença em outro, é um fenômeno complexo e variável. Por um lado, é bastante difícil de definir. 
No nível mais simples, há a questão de definir o que é doença?
A definição seria que a doença é um rompimento dos parâmetros fisiológicos normais de um organismo. 
Patogenicidade
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Isto pode variar de uma condição transitória e muito menores como uma temperatura ligeiramente elevada ou sentimentos subjetivos em vez de letargia à crônica condições patológicas que, eventualmente, resultam em morte. Qualquer uma destas condições pode resultar de um número enorme de fontes internas ou externas; no entanto, raramente há um único fator que "causa" uma doença. A maioria dos estados da doença são multifatoriais em algum nível.
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Os vírus provocam doenças após romperem as barreiras naturais de proteção do organismo, invadirem o sistema imunológico e destruírem as células de um tecido importante (por exemplo, o cérebro) ou dispararem uma resposta imune e inflamatória destrutiva. 
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A evolução de uma infecção viral é determinada pela natureza da interação entre o vírus e o hospedeiro e a resposta desta a infecção. 
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Conteúdo Programático desta aula:
conceito de patogênese no contexto de infecções por vírus;
maneiras pelas quais a infecção pelo vírus pode resultar em lesão celular;
 formas de transmissão das viroses;
rotas de entrada e saída dos vírus do organismo;
 padrões da infecção viral; 
 períodos da infecção viral.
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Considerando-se as doenças virais, apenas, dois componentes estão envolvidos: 
 os efeitos diretos de replicação do vírus e 
 os efeitos de respostas corporais à infecção. 
O curso de qualquer infecção por vírus é determinado por um equilíbrio delicado e dinâmico entre o hospedeiro e o vírus. 
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A extensão e gravidade da patogenia viral são determinadas de forma semelhante. Em algumas infecções por vírus, a maioria dos sintomas patológicos observados é atribuível à não replicação do vírus, mas pelos efeitos da resposta imune.
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Erupções, inflamação, febre e dores de cabeça são normalmente não causadas pelo vírus em si, mas pelas células do sistema imunológico devido à liberação de substâncias químicas potentes, tais como interferons e interleucinas. Nos casos mais extremos, é possível que nenhum dos efeitos patológicos de certas doenças sejam causados diretamente pelo vírus, exceto que a sua presença
estimula a ativação do sistema 
imunológico.
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Uma determinada doença pode ser causada por vários vírus que possuem entre si um tropismo (preferência, afinidade) tecidual comum. Por exemplo, nas hepatites virais, o tecido-alvo é o fígado; 
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no resfriado comum, o trato respiratório superior; na encefalite, o sistema nervoso central. 
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Por outro lado, um determinado vírus pode causar várias doenças diferentes ou nenhum sintoma observável. Por exemplo, o vírus herpes simples tipo 1 (HSV-1) pode causar gengivostomatite, faringite, herpes labial, herpes genital, encefalite ou ceratoconjuntivite, dependendo do tecido atingido, ou pode não causar nenhuma doença. 
Embora seja normalmente benigno, este vírus pode apresentar risco de vida em recém-nascidos ou pacientes imunocomprometidos.
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Patogênese de vírus é uma situação anormal e bastante rara. A maioria das infecções por vírus é silenciosa e não resulta em sinais exteriores de doenças. Às vezes é dito que os vírus desapareceriam se eles matassem seus hospedeiros. Isso não é necessariamente verdadeiro. Pois, é possível prever vírus com uma estratégia “relâmpago”, movendo-se rapidamente de um hospedeiro para o próximo para não morrer e contando com circulação contínua de sua sobrevivência. 
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Muitos vírus codificam substâncias responsáveis pela eficiência da replicação e transmissão viral, acesso e ligação do vírus a tecido-alvo ou escape das defesas do hospedeiro e da resolução imune. Essas atividades são necessárias para a patogenicidade ou a sobrevivência do vírus no hospedeiro. 
A perda destes fatores de virulência resulta 
na atenuação do vírus. Muitas vacinas de
vírus vivos são compostas por cepas virais 
atenuadas.
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MECANISMOS DE LESÃO CELULAR
A infecção viral resulta em uma série de alterações que são detectáveis visualmente ou através de exames bioquímicos e sorológicos. Essas alterações resultam da produção de proteínas de vírus e ácidos nucleicos, mas também de alterações na capacidade de biossíntese das células.
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O parasitismo intracelular que o vírus realiza, utiliza a maquinaria de metabólica da célula tais como: ribossomos e matérias-primas que normalmente seriam necessárias para a célula realizar sua bissíntese. As células eucarióticas devem realizar constantes sínteses macromoleculares, pois elas estão aumentando de tamanho se dividindo ou em estado de quiescência (em repouso). 
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A função de todas as células é regulada por expressão controlada de sua informação genética e a subsequente degradação das moléculas produzidas. Tal controle depende de um equilíbrio delicado e dinâmico entre síntese e degradação que determina os níveis intracelulares de todas as moléculas importantes da célula. Em geral, um certo número de alterações fenotípicas pode ser reconhecido em células infectadas por vírus. 
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Essas mudanças são muitas vezes referidas como os efeitos citopáticos (ECP) de um vírus, e incluem:
 Forma alterada,
 Descolamento do substrato,
 Lise,
 Fusão a membrana,
 Permeabilidade da membrana,
 Corpos de inclusão,
 Apoptose.
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Forma alterada: As células aderentes que são normalmente associadas a outras células (in vivo) ou um substrato artificial (in vitro) podem assumir uma forma arredondada que é diferente da sua aparência normal achatada.
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Descolamento do substrato: Para células aderentes, este é o efeito do dano celular. Os efeitos são causados pela degradação parcial ou interrupção do citoesqueleto, que normalmente é responsável por manter a forma da célula. 
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Lise: A integridade da membrana é perdida, e as células podem absorver o fluido extracelular e finalmente romper-se. Este é um caso extremo de lesão celular, e é importante perceber que nem todos os vírus podem induzir este efeito, embora eles possam causar outros efeitos citopáticos.A lise celular é benéfica para alguns vírus na medida em que fornece um método óbvio de liberação de novas partículas virais a partir de uma célula infectada. 
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Fusão a membrana: As membranas de células adjacentes fundem-se, resultando numa massa de citoplasma contendo vários núcleos, conhecido como sincício, ou dependendo do número de células que se fundem, uma célula gigante. Células fundidas têm uma meia vida menor e podem sofrer lise, além dos efeitos diretos do vírus,
pois elas não podem mais sobreviver
com mais de um núcleo não
sincronizado por célula. 
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Permeabilidade da membrana: Uma série de vírus causa um aumento na permeabilidade da membrana, permitindo o influxo (entrada) de íons extracelulares como sódio. A tradução em alguns RNAs mensageiros virais é resistente a altas concentrações de íons de sódio, permitindo a expressão de genes virais, à custa de mensageiros da célula.
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Corpos de inclusão: Estas são áreas da célula onde o vírus tem seus componentes acumulados. Não está claro como essas estruturas danificam a célula, mas eles são frequentemente associados aos vírus que causam lise celular, como o herpesvírus e vírus da raiva.
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Apoptose: A infecção viral pode desencadear a apoptose, um mecanismo altamente específico envolvido no crescimento e desenvolvimento normal do organismo.
Alterações morfológicas encontradas em um célula apoptótica
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No entanto, há uma tendência clara à existência de vírus de não danificar seu hospedeiro sempre que possível. Um bom exemplo disso são os sintomas do vírus da raiva humana. As infecções por vírus da raiva são verdadeiramente terríveis, mas felizmente raramente acontecem em humanos. Em seus hospedeiros normais (por exemplo, raposas), infecção do vírus da raiva produz uma doença muito mais suave que não geralmente mata o animal, diferente ao observado em outros animais que são infectados pela mesma espécie de vírus.
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Virulência viral
É a capacidade que um vírus possui em causar doença no hospedeiro. E esta virulência vai depender de alguns fatores:
 tipo de estirpes- virulentas ou avirulentas,
 da dose ou carga viral recebida pelo hospedeiro;
 da via de inoculação;
 da suscetibilidade do hospedeiro.
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Transmissão das viroses na natureza
Para os vírus se perpetuarem na natureza é necessário que eles possam ser transmitidos para outros hospedeiros, da mesma espécie ou não. 
Essa transmissão pode ocorrer de forma:
 horizontal ou vertical
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Transmissão horizontal
A Transmissão horizontal é aquela em que o vírus é transmitido de um indivíduo da mesma espécie ou não. 
Este tipo de transmissão pode ocorrer de diversas formas:
Transmissão horizontal por contato,
Transmissão horizontal por veículo, 
Transmissão horizontal por vetor.
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Transmissão horizontal por:
 Contato direto: se dá quando existe a transmissão direta-mente de um indivíduo infectado para outro hospedeiro suscetível.
Exemplos: influenza (gripe), HIV (AIDS), HPV (papilomavírus), rinovírus (resfriado comum), etc.
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Contato indireto: se dá quando o vírus é transmitido indiretamente para um hospedeiro suscetível, através de fômites ou perdigotos.
Exemplos:
por perdigotos - influenza, rinovírus, sarampo, rubéola
por fômites - HIV, HPV, Hepatite B, Herpes
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Transmissão horizontal por veículo:
A transmissão horizontal por veículo é aquela que se dá através de água ou alimentos contaminados.
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Transmissão horizontal por vetor 
A transmissão horizontal por vetor é aquela onde um animal é o responsável pela transmissão.
 vetor invertebrado
Exemplos: dengue, febre amarela , etc.
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Transmissão horizontal por vetor 
 vetor vertebrado
Exemplos: raiva, hantavirose, etc.
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Transmissão vertical
A Transmissão vertical é aquela em que o vírus é transmitido da mãe para o filho (durante a gestação, ao nascimento ou amamentação).
Exemplos: HIV, Hepatite B, Rubéola, Citomegalovirus, etc.
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Disseminação Viral 
Portas de Entrada
 MUCOSAS
 sistema respiratório (provavelmente o mais comum): protegido por muco, células epiteliais ciliadas, anticorpos da classe IgA secretora e células fagocitárias nos alvéolos.
Exemplos: adenovírus, rinovírus, ortomixovírus e paramixovírus.
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 trato gastrointestinal: pH ácido, sais biliares, enzimas proteolíticas, Acs IgA secretora e outros inibidores.
Exemplos: rotavírus, norovírus, astrovírus, adenovírus entéricos, hepatite A, poliovírus, etc 
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 trato geniturinário: porta de entrada de patógenos importantes.
Exemplos: HSV, HPV - lesões na genitália e períneo.
HBV, HIV, HTLV - sem infecção local, sexualmente transmissíveis. 
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 conjuntiva/córnea - protegida pela secreção ocular e movimento das pálpebras.
Exemplos: adenovírus, herpesvírus e enterovírus
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 PELE
superfície - células queratinizadas - barreira rígida e impermeável - penetração pelo rompimento da integridade da pele 
 pequenas abrasões: poxvírus e papilomavirus - lesões locais
 picada de vetor artrópode: vírus da dengue e da febre amarela
 mordida de animal: vírus da raiva 
 agulhas contaminadas e transfusões sanguíneas: HBV, HCV, HIV, etc.
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 PLACENTA
infecções congênitas atingem o feto através da placenta.
Exemplos: vírus da rubéola, CMV e HIV
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Mecanismos de disseminação dos vírus através do organismo
Seguida da replicação no sítio de entrada, as partículas virais podem permanecer no local de entrada (infecção localizada) ou podem se espalhar para outros tecidos (infecções generalizadas). 
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A disseminação local da infecção no epitélio ocorre quando o vírus é relançado para fora das células e infecta células adjacentes. Essas infecções são usualmente contidas pelas limitações físicas do tecido e sob controle pelas defesas intrínsecas imune. Em geral, uma infecção que se espalha para além do local primário de infecção é dita ser disseminada. 
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Se muitos órgãos tornam-se infectados é descrito como infecção sistêmica. Para uma infecção se espalhar para além do sítio primário, as barreiras físicas e imunológicas devem ser ultrapassadas. Após cruzar o epitélio, as partículasvirais atingem a membrana basal. A integridade dessa membrana é comprometida pela destruição das células epiteliais e pelo processo inflamatório. 
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Abaixo da membrana basal, estão os tecidos subepiteliais, onde o vírus encontra fluidos teciduais, sistema linfático e fagócitos. Todos têm papel importante na eliminação de partículas estranhas; contudo, podem também disseminar o vírus a partir do sítio primário de infecção. 
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Um mecanismo importante para permitir o escape das defesas locais do hospedeiro e facilitar a disseminação da infecção no organismo é a liberação direcionada das partículas virais pelas células polarizadas da mucosa.
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A liberação direcionada pela superfície apical facilita a dispersão de muitos vírus recém replicados entéricos nas fezes (exemplo: poliovírus). 
Em contraste, partículas virais liberadas pela superfície basolateral polarizada das células epiteliais são protegidos das defesas da superfície do lúmen. 
A liberação direcionada é, portanto, um dos principais determinantes do padrão de infecção.
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Em geral, os vírus liberados na membrana apical estabelecem uma infecção localizada ou limitada. Nesses casos, a disseminação local, célula a célula, ocorre no epitélio infectado, mas as partículas virais raramente invadem os vasos linfáticos e sanguíneos próximos ao sítio. Por outro lado, a liberação dos vírus na membrana basolateral permite o acesso aos tecidos adjacentes e pode facilitar o espalhamento sistêmico.
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DISSEMINAÇÃO DOS VÍRUS PELO ORGANISMO
Disseminação local pela superfície do epitélio: muitos vírus são replicados nas células epiteliais no sítio de entrada, produzem uma infecção localizada ou disseminada no epitélio e são excretados diretamente no ambiente. O fato de a infecção ser restrita ao epitélio local não significa que a doença clínica não possa ser severa. Grandes áreas do epitélio podem ser danificadas levando a uma doença severa.
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Disseminação linfática: após atravessar a superfície epitelial e atingir os tecidos subepiteliais, os vírus podem penetrar nos vasos linfáticos que formam uma rede sob a pele e a mucosa epitelial. Os vírus que entram nos vasos linfáticos são carreados para os linfonodos locais. 
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Disseminação através do sangue (VIREMIA): Vírus que escapam das defesas locais para produzir infecção disseminada frequentemente muitas vezes o fazem pela entrada na corrente sanguínea (disseminação hematogênica). 
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As partículas virais podem entrar diretamente no sangue através dos capilares, pela replicação nas células endoteliais, ou através da inoculação direta por um vetor. Uma vez que o vírus atinge a corrente sanguínea, normalmente via sistema linfático, este pode, em alguns minutos, se localizar em qualquer parte do corpo. 
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No sangue, os vírus podem circular livres no plasma ou podem estar associados aos leucócitos, plaquetas ou eritrócitos (raro). Os vírus associados a leucócitos, geralmente linfócitos e monócitos, não são eliminados tão rapidamente ou da mesma forma que os vírus que circulam livres no plasma; eles estão protegidos dos anticorpos e outros componentes do plasma e podem ser carreados para tecidos distantes.
Tema da Apresentação
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O termo VIREMIA descreve a presença de partículas virais infecciosas no sangue. 
A VIREMIA pode ser ativa ou passiva / primária ou secundária
 
 viremia ativa é produzida pela replicação do vírus, 
 viremia passiva é resultado da introdução das partículas virais no sangue sem que ocorra replicação no sítio de entrada (injeção de um virion dentro da veia). 
Tema da Apresentação
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 viremia primária: progenie viral liberada dentro do sangue depois da replicação inicial no sítio de entrada. A concentração de partículas virais durante a viremia primária é normalmente baixa. 
 viremia secundária: após a viremia primária, os vírus irão para os sítios específicos, onde se replicarão e a subsequente disseminação da progenie viral na corrente circulatória resulta muitas vezes na liberação de uma carga viral mais extensa.
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Disseminação através dos nervos periféricos: Muitos vírus disseminam-se do sítio primário da infecção entram pelas terminações nervosas locais. 
Para certos vírus (ex.: vírus da raiva e herpesvírus simplex), a disseminação neural é a característica definitiva de sua patogenia. 
Tema da Apresentação
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Para outros vírus (exemplos: poliovírus e reovírus), a invasão do sistema nervoso é o sítio de replicação menos frequente. Alguns vírus (exemplos: vírus do sarampo, vírus da caxumba e HIV) podem replicar no cérebro, mas disseminam-se pela via hematogênica.
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PERÍODOS DA INFECÇÃO VIRAL
A infecção viral no organismo progride através de etapas definidas, assim como a replicação viral na célula. E, dependendo do vírus as etapas básicas da doença viral pode variar, tanto no período de tempo, como no aparecimento dos sintomas e na fase de infecciosidade. 
E, os períodos da infecção viral são divididos em: período de incubação, período prodrômico e período de infecciosidade.
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 Período de incubação: é o tempo decorrido entre a exposição ao organismo patogênico e a manifestação dos primeiros sintomas da doença. Neste período não há doença, o hospedeiro não manifesta nada, pois, tudo está acontecendo a nível celular. 
Numa doença ele pode durar diferentes números de dias para cada pessoa, daí existir um intervalo de alguns dias conhecidos para cada doença. Na maioria das viroses, o período de incubação varia entre 2 e 15 dias.
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 Período prodrômico: compreende o aparecimento dos sintomas clínicos generalizados e inespecíficos da doença, como por exemplo: febre, mal-estar, dor de cabeça, diarreia, etc.
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 Período de infecciosidade: compreende o período de excreção do vírus do organismo, pode ser curto (alguns dias) ou longo (meses).
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PADRÕES DE INFECÇÃO
A infecção natural resulta da ação de variáveis complexas, tais como as defesas do hospedeiro, composição da população hospedeira e o ambiente. Apesar de tal complexidade e à grande quantidade de vírus e hospedeiros, padrões comuns de infecção aparecem. 
Em geral, a infecção natural pode ser rápida e autolimitadas (infecções agudas) ou longas (infecções crônicas, persistentes e/ou latentes).
Tema da Apresentação
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Infecções agudas: são aquelas infecções onde o sistema imunológico é eficiente e consegue eliminar os vírus do organismo.
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Infecções crônicas: são aquelas infecções onde o sistema imunológiconão é eficiente e não consegue eliminar os vírus do organismo, havendo replicação viral todo o tempo.
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Infecções persistentes e/ou latentes: são aquelas infecções onde o sistema imunológico não é eficiente e não consegue eliminar os vírus do organismo. Entretanto, partículas virais ou produtos virais continuam sendo produzidas por longos períodos. Os virions podem ser
produzidos continuamente ou
intermitentemente em 
intervalos de meses ou anos.
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EXCREÇÃO DOS VÍRUS DO ORGANISMO
A excreção dos vírus é crucial para a manutenção da infecção na população. A excreção geralmente ocorre pelas mesmas superfícies do corpo envolvidas na penetração. Nas infecções localizadas, a mesma superfície de entrada está envolvida com a excreção, enquanto em infecções generalizadas, uma variedade de formas de excreção pode ocorrer. Alguns vírus podem ser excretados por vários sítios. 
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Secreções respiratórias: os vírus que causam doença localizada do trato respiratório são excretados no muco ou saliva através de tosse, espirro e fala. Alguns vírus que causam infecção sistêmica também são excretados pelo trato respiratório. 
Exemplos: vírus do herpes simplex, citomegalovírus, vírus da rubéola, vírus do sarampo, vírus da caxumba, vírus da gripe, vírus do resfriado comum, etc. 
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Fezes: os vírus entéricos são excretados nas fezes e podem contaminar o ambiente causando epidemias, sendo resistentes às condições do ambiente. 
Exemplos: vírus da hepatite A, vírus da hepatite E, Adenovírus, Rotavírus, Astrovírus, etc. 
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Pele: a pele é uma importante fonte de vírus em doenças transmitidas por contato direto via abrasão. 
Exemplos: vírus do herpes simplex e vírus do papiloma. 
Embora ocorra a lesão de pele em várias doenças generalizadas, os vírus não são excretados nestas lesões. (Exemplos: vírus do sarampo, vírus da dengue, vírus da febre amarela e vírus da rubéola). 
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Trato geniturinário: é uma importante rota de excreção para vírus transmitidos sexualmente. Alguns vírus são excretados na urina, como vírus da caxumba e citomegalovírus, poluindo o ambiente e permitindo a sua disseminação, embora esse não seja o principal modo de transmissão. 
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Leite materno: alguns vírus são excretados na forma infecciosa no leite materno, podendo servir como fonte de transmissão. 
Exemplos: citomegalovírus, vírus da hepatite B, HIV, HTLV. 
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Sangue: O sangue é a fonte usual onde os artrópodes adquirem vírus; pode ser a rota de transferência de vírus para o feto e pode transmitir os vírus por transfusão e contaminação de aparato hipodérmico. 
Exemplos: citomegalovírus, HIV, dengue, febre amarela, etc.
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RESUMINDO...
Nesta aula vimos:
como os vírus podem causar danos ao nosso organismo;
quais as portas de entrada e de saída que os vírus utilizam;
os períodos da infecção viral e 
os padrões da infecção viral.
Tema da Apresentação
A Psicologia e sua importância nas relações humanas 
A Psicologia e sua importância nas relações humanas