Controle de Qualidade de Medicamentos

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AULA 05: AMOSTRAS, AMOSTRAGEM E ESTATÍSTICA APLICADA AO CONTROLE DE QUALIDADE 
Controle de qualidade de medicamentos 
CONTROLE DE QUALIDADE DE MEDICAMENTOS 
Aula 05: Amostras, amostragem e estatística 
aplicada ao Controle de Qualidade 
AULA 05: AMOSTRAS, AMOSTRAGEM E ESTATÍSTICA APLICADA AO CONTROLE DE QUALIDADE 
Controle de qualidade de medicamentos 
Objetivo desta aula 
• Conhecer os princípios que norteiam o processo 
de amostragem; 
 
• Entender a aplicação de ferramentas estatísticas 
no planejamento da amostragem e no 
tratamento dos resultados obtidos em análises 
físico-químicas. 
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Controle de qualidade de medicamentos 
Técnicas de amostragem 
Amostragem é o procedimento pelo qual são retiradas amostras representativas para análise e controle de um todo. 
 
As técnicas de amostragem, bem como planejamentos amostrais, são importantes em pesquisas científicas, de opinião 
e em controle de qualidade, para que se conheça alguma característica de uma população. 
 
O planejamento de amostragem, além do bom senso, deve ser norteado por algumas questões importantes, tais como: 
 
 O que deve ser amostrado e analisado? 
 Quando se deve retirar amostras? 
 Como esta deve ser feita e em que quantidade? 
 Como interpretar os resultados da análise? 
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Técnicas de amostragem 
As técnicas de amostragem devem considerar: 
 
 Tamanho da amostra: 
Depende do número de análises e independe do tamanho do lote, pois a representatividade está mais 
relacionada à qualidade com a quantidade amostral. 
 
 Análises a serem efetuadas: 
O tipo de análise que será realizada determina a criticidade dos cuidados relacionados à coleta e tratamento das 
amostras coletadas. 
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Técnicas de amostragem 
As técnicas de amostragem devem considerar: 
 
 Aspectos legais - Compreendem dois fatores: 
 
 Amostras legais: os fabricantes devem guardar um mínimo de três embalagens do produto acabado, ou 
quantidade suficiente para três análises. 
 
 Atendimento aos regulamentos de Boas Práticas de Fabricação e Controle e Normas NBR ISO/IEC: 
segundo regulamentação, todo laboratório deve apresentar plano e procedimento de amostragem que 
devem estar disponíveis no local de execução dessa atividade e assegurar a qualidade das amostras e a 
veracidade dos resultados. 
 
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Técnicas de amostragem 
As técnicas de amostragem devem considerar: 
 
 Aspectos legais - Itens importantes para cumprimento das BPF: 
 
 Área definida para amostragem de matérias-primas no almoxarifado; 
 Elaboração de POPs; 
 Higienização e paramentação adequada dos funcionários e das instalações; 
 Registros de todos procedimentos; 
 Adequação estatística, de instrumentos, utensílios e medidas; 
 Prevenção a contaminação cruzada. 
 
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Técnicas de amostragem 
Planos de amostragem 
Apesar de existirem diversos tipos de planos de amostragem, o custo e a precisão requerida dos resultados são 
fundamentais na escolha do que melhor se adequa. 
 
Os planos de amostragem devem conter: 
 Definição da unidade de amostragem; 
 Forma de seleção dos elementos da população; 
 Tamanho da amostra. 
 
No contexto do controle de medicamentos, as farmacopeias, de forma geral, direcionam a quantidade a ser amostrada. 
Essa quantidade depende do tamanho do lote e da forma farmacêutica. 
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Técnicas de amostragem 
Tipos de técnicas de amostragem 
Estatisticamente, as técnicas de amostragem podem ser divididas em dois grupos principais: amostragem 
probabilística e não probabilística. 
 
 Amostragem probabilística 
 
Todos os elementos da população têm uma mesma probabilidade conhecida e não nula de ser coletada e 
integrar a amostra. 
 
 
 Amostra aleatória simples: a amostra é escolhida elemento a elemento e a população numerada de 1 a N. 
Os intervalos de retirada são definidos com base em um número aleatório. 
 
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Técnicas de amostragem 
Tipos de técnicas de amostragem - Amostragem probabilística 
 Amostragem aleatória sistemática: é constituída por elementos escolhidos sistematicamente e de ordem 
k, k+r, k+2r, k+3r..., onde k é um número escolhido aleatoriamente entre 1 e n, e r é número inteiro mais 
próximo da fração N/n (onde N é o tamanho da população e n o tamanho da amostra). 
 
Exemplo: Em uma população de N= 120, o tamanho da amostra a ser coletada tem n=6. 
 
1. Calculando-se r: r=120/6 = 20; 
2. Seleciona-se, aleatoriamente o primeiro elemento entre 1 e 20. Suponhamos que o primeiro 
elemento seja o de número 5 (k=5); 
3. O segundo elemento a ser selecionado é o 5+20 = 25, ou seja, o de ordem 25° da relação. O 
terceiro elemento será o de ordem 25+20 = 45 e assim sucessivamente. 
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Técnicas de amostragem 
Tipos de técnicas de amostragem - Amostragem probabilística 
 Amostragem aleatória sistemática: 
Exemplo: Em uma população de N=120, o tamanho da amostra a ser coletada tem n=6. 
 
Ordem Elemento 
1 5° 
2 25° 
3 45° 
4 65° 
5 85° 
6 105° 
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Técnicas de amostragem 
Tipos de técnicas de amostragem - Amostragem probabilística 
 Amostragem aleatória estratificada: nesse caso, os elementos são distribuídos em grupo sem 
sobreposição (ex. mulheres e homens, líquidos e sólidos, ácidos e bases). Geralmente, a coleta dos 
elementos de amostragem é por meio de amostragem aleatória dentro de cada grupo. O tamanho das 
amostras de cada grupo pode ser ou não proporcional. 
 
 Amostragem multifásica: realizada em diferentes fases. 
 
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Técnicas de amostragem 
Tipos de técnicas de amostragem - Amostragem probabilística 
 Amostragem aleatória por conglomerados (clusters): a coleta dos elementos nesse tipo de amostragem é 
realizada por amostragem simples em blocos sobreponíveis, como, por exemplo, sacos de farinha ou 
quarteirões de um bairro. Em geral, o número de elementos em um conglomerado deve ser pequeno (em 
relação ao tamanho da população), enquanto o número de conglomerados deve grande. 
 
 Amostragem multietapa: realizada em várias etapas distintas. 
 
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Técnicas de amostragem 
Tipos de técnicas de amostragem - Amostragem não probabilística 
Nem todos os elementos têm a mesma probabilidade de compor a amostra. 
 
 Intencional - baseia-se em critérios específicos do investigador: 
 
• Amostragem de instâncias modais; 
• Amostragem de casos críticos; 
• Amostragem para heterogeneidade; 
• Amostragem focalizada em casos particulares; 
• Amostragem de bolas de neve; 
• Amostragem por quotas proporcionais; 
• Amostragem por quotas não proporcionais. Não intencional - tem como critério a conveniência relativa a tempo, espaço ou disponibilidade dos 
elementos na população. 
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Estatística aplicada à amostragem 
Conceitos 
 Universo ou população - Grupo sobre o qual o estudo está sendo realizado: 
 
• População teórica: População para qual se pretende generalizar as inferências; 
 
• População-alvo: População teórica, com exceção dos elementos excluídos explicitamente pelo 
investigador, a partir de critérios pré-estabelecidos; 
 
• População grelha: Parte da população de onde efetivamente é selecionada a amostra. Também 
chamada de população acessível, inquirida ou de estudo. 
 
 Amostra: Parcela da população coletada para a realização do estudo, segundo um processo de seleção 
adequado e que é representativa do todo. 
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Estatística aplicada à amostragem 
Conceitos 
 Unidades de amostragem: Elementos que constituem a população ou universo; 
 
 Fração de amostragem: Proporção entre o tamanho da amostra e população; 
 
 Intervalo de amostragem: Corresponde à distância entre as unidades amostradas. No caso de amostragem 
aleatória sistemática, o intervalo de amostragem equivale à N/n. 
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Estatística aplicada à amostragem 
Determinação do tamanho da amostra 
A determinação do tamanho da amostra (n) conta com o emprego de fórmulas estatísticas. Estão entre esses 
parâmetros o intervalo de confiança e o tamanho da população (N). 
 
Fatores que devem ser considerados: 
 
 Complexidade da amostra; 
 Critérios Farmacopeicos de amostragem; 
 Formas farmacêuticas; 
 Números de testes que devem ser realizados; 
 Número mínimo de unidades que devem ser utilizadas em cada teste e de replicatas; 
 Aspectos legais e recomendações de agências reguladoras. 
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Estatística aplicada à amostragem 
Determinação do tamanho da amostra 
Algumas fórmulas estatísticas: 
n= 𝑵 ou n= 𝑵 +1 
Para cálculos mais complexos: 
n= Zɑ
2 . p(1-p) 
 E2 
P é proporção do atributo na população. Se desconhecido, usa-se p=0,5; 
Zɑ é o valor de Z no intervalo de confiança ɑ pretendido; 
Z é equivalente ao “t” de Student para população; 
E2 é o erro amostral tolerado. 
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Preparação de amostras 
Considerações Gerais 
 Algumas fórmulas estatísticas: 
 
As etapas de preparação têm como objetivo principal tornar a amostra compatível com o sistema analítico 
pelo qual será submetida; 
 
 Para tanto, muitas vezes, é necessário que o analito seja recuperado da matriz, retirando os interferentes e 
concentrando-o de forma que possa ser quantificado com precisão e exatidão adequadas; 
 
 Em outras situações, a preparação da amostra envolve reações químicas (reações de derivatização) que 
visam modificar estruturalmente o analito a fim de que possa ser determinado pelo método analítico 
selecionado. 
 
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Preparação de amostras 
Características desejáveis 
 Procedimento rápido; 
 Poucas etapas; 
 Capacidade de recuperações quantitativas e reprodutivas do analito; 
 Possibilidade de automação. 
 
A escolha do tipo de tratamento da amostra é dependente das características da matriz e do analito, das 
condições de análises, do tipo e técnica e dos equipamentos que serão empregados. 
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Preparação de amostras 
Exemplos de técnicas preparativas 
Técnica Princípios 
Extração líquido-líquido (LLE) Distribuição do analito entre dois líquidos imiscíveis em função de um gradiente de partição. 
Extração em fase sólida (SPE) Adsorção seletiva do analito em materiais sólidos, e posterior dessorção com solventes. 
Microextração em fase sólida (SPME) Distribuição do analito entre fases imiscíveis, onde a fase extratora é constituída por fibra de sílica revestida de 
polímero. 
Extração por fluido supercrítico Solubilização do analito por um fluido no estado supercrítico que é coletado em um líquido ou adsorvido. 
Extração em membrana Permeação seletiva do analito através de uma membrana que separa duas fases líquidas. 
Precipitação proteica Adição de sais solventes orgânicos que competem com as proteínas pela água do meio. 
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Estatística aplicada ao controle de qualidade 
Erro bruto: 
 Fáceis de serem identificados, porém não podem ser tratados com ferramentas estatísticas; 
 Ocorrem, geralmente, por desatenção ou desinformação do analista. 
 
Erros sistemáticos: 
 São relacionados com falhas na calibração dos procedimentos analíticos; 
 É difícil de ser identificado por calibração com substâncias padrão e ser tratado com 
ferramentas estatísticas. 
 
Erros aleatórios: 
 São impossíveis de serem eliminados por serem decorrentes de fatores não controláveis; 
 Podem ser estimados estatisticamente. 
 
Erros Analíticos 
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Estatística aplicada ao controle de qualidade 
Em condições em que a variabilidade entre os elementos é normal, a probabilidade pode ser indicada 
tendo por base medidas de tendência central e dispersão, a partir de testes de distribuição de Student (t). 
 
Medidas de tendência central 
 
 Mediana: É o ponto central do conjunto de dados; 
 
 Moda: É o valor que mais se repete no conjunto de dados; 
 
 Média: É a soma de todas as medidas, dividida pelo número de componentes da amostra. 
 
Distribuição normal de dados 
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Estatística aplicada ao controle de qualidade 
Medidas de dispersão de dados 
A maneira pela qual as medidas estão distantes entre si define a dispersão dos dados e a precisão da 
medida. Em situações onde há comparações de precisão entre grupos de medidas com grandezas 
diferentes, utiliza-se o Desvio Padrão Relativo (DPR). 
 
Desvio Padrão 
A definição mais comum para expressar a dispersão de dados experimentais. Matematicamente, o desvio 
padrão é dado pela equação: 
 
Distribuição normal de dados 
Onde: 
(N-1) é o grau de liberdade do conjunto de dados; 
X é o valor da medida; 
X é o valor da média. 
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Estatística aplicada ao controle de qualidade 
Distribuição de medidas em torno do valor médio 
Quando os valores medidos aparecem distribuídos uniformemente em torno do valor médio, podem ser 
representados por curva do tipo Gaussiana. 
 
Distribuição normal de dados 
Observações importantes sobre curvas do tipo Gaussiana: 
 
O eixo y representa a frequência de vezes em que o valor medido aparece e, 
consequentemente, as maiores frequências encontram-se próximas ao valor médio, 
o ponto máximo da curva. 
 
A curva Gaussiana é simétrica em relação à média, indicando que o conjunto de 
dados se comporta de forma normale que podem ser aplicadas ferramentas 
estatísticas do tipo paramétrica. 
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Estatística aplicada ao controle de qualidade 
Intervalo de Confiança da média (IC) 
É o intervalo de valores de medidas onde pode-se inferir que o valor real está compreendido, com alta 
taxa de confiança. 
Estatísticas de Erros Aleatórios 
Onde: 
x é o valor da média; 
t é o parâmetro de Student (tabelado); 
n é o número de medidas. 
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Estatística aplicada ao controle de qualidade 
Exemplos de Teste de Significância Paramétricos 
Testes de significância 
Ferramenta Aplicação 
ANOVA Análise de variância e concepção experimental 
Teste “t” de Student Teste de significância e frequência 
Regressão linear simples Ajustamento de dados 
Teste de correlação (r) Parâmetro de linearidade da curva 
Teste F e correlação (r) Análise de linearidade da curva 
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Controle de qualidade de medicamentos 
GIL, E. Controle Físico-químico de qualidade de medicamentos. 3. ed. São Paulo: Editora Pharmabooks, 2010. 
 
HARRIS, Daniel C. Análise Química Quantitativa. 7. ed. Rio de Janeiro: LTC, 2008. 
Bibliografia 
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VAMOS AOS PRÓXIMOS PASSOS? 
 
Unidade Prática 1 
• Preparação de curva de calibração; 
• Determinação espectrofotométrica de ácido 
acetilsalicílico. 
AVANCE PARA FINALIZAR 
A APRESENTAÇÃO.