antihipertensivos aula 2

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ANTI-HIPERTENSIVOS
CLONIDINA, GUANABENZO, GUANFACINA
São agentes e ação central. Atuam como agonistas de receptor alfa 2 adrenérgicos - (Receptores alfa 2 adrenérgicos subtipo alfa 2A – presentes nas terminações nervosas pré sinápticas noradrenérgicas no tronco encefálico).
Objetivo da atuação desses medicamentos nesse receptor é diminuir a liberação de noradrenalina porque o receptor alfa 2 é o autoreceptor. Esse medicamento se ligando avisa o neurônio que ele deve reduzir a liberação de noradrenalina e assim diminui a concentração plasmática de norepinefrina.
Efeitos farmacológicos
Diminuição do débito cardíaco e diminuição da freqüência cardíaca por ter menos noradrenalina atuando no nó sinoatrial.
Diminuição da resistência vascular periférica por ter menos noradrenalina atuando no receptor alfa 1 na musculatura lisa vascular, tem menos vasoconstrição que favorece a diminuição da resistência vascular periférica.
Esses dois efeitos farmacológicos vão auxiliar na diminuição da pressão arterial.
Efeitos adversos
O fármaco esta atuando no tronco encefálico diminuindo a liberação de noradrenalina acaba diminuindo estado de alerta do individuo causando sedação. Por inibir centros medulares responsáveis pela salivação no tronco cerebral vai causar ressecamento da boca (xerostomia).
Ressecamento mucosa nasal e dos olhos
Edema e dor de glândulas parótidas relacionada as glândulas que geram secreção salivar.
Hipotensão postural em função da diminuição da resistência vascular gerada.
Disfunção erétil associada a diminuição dos níveis de noradrenalina.
Distúrbios do sono (pesadelos), inquietação e depressão.
Pacientes com disfunção nó S.A pode causar bradicardia sinusal grave.
Pacientes com disfunção nó A.V pode causar bloqueio de condução.
Usos
Não (monoterapia)
Reduzir a pressão arterial em alguns pacientes que não respondem a combinações de outros fármacos. Por ser um medicamento que gera vários efeitos colaterais ele não é fármaco de primeira escolha. Só vai ser usado se necessário, depois que o individuo usou medicamentos mais clássicos que não fizeram efeito.
AGENTES BLOQUEADORES DE NEURÔNIOS ADRENÉRGICOS
GUANADREL
Atuam a nível periférico no neurônio pós-ganglionar simpático.
Inibe função (neurônios adrenérgicos pós-ganglionares periféricos)
Mecanismo de ação
Atua como um falso neurotransmissor exógeno – mimetizando a noradrenalina em função disso consegue ser transportado pra dentro do neurônio pós-ganglionar simpático noradrenérgico e dentro do neurônio acaba sendo armazenado nas vesículas sinápticas, sendo armazenado no local da noradrenalina.
Como ele se acumula nas vesículas, pra que ele exerça a ação dele, vai depender do estimulo nervoso que vai levar ao aumento da concentração intracelular de cálcio pra gerar e a liberação/exocitose das vesículas e ter a liberação do Guanadrel. 
Liberado (despolarização) - O Guanadrel sendo liberado, devido a semelhança estrutural com a noradrenalina ele vai se ligar aos receptores adrenérgicos, alfa e beta adrenérgicos. 
Inativo de receptores adrenérgicos alfa1 e beta1 – se liga a esses receptores e a função é impedir a ligação de noradrenalina e não ter efeito nesses receptores. Uma vez liberado ele atua como antagonista, impedindo que a noradrenalina se ligue e impede as ações mediadas por ela. E isso causa redução da pressão arterial e diminuição da resistência vascular periférica.
Administração crônica: usado de forma continua ele leva aos poucos á uma depleção de norepinefrina nessas vesículas noradrenérgicas, porque ele compete com ela pelo local. 
Administração oral: norepinefrina liberada lentamente.
A medida que ele entre na vesícula ele vai causando uma certa liberação da vesícula para o citosol de noradrenalina do neurônio pós ganglionar simpático e a maior parte dela vai ser degradada/inativada pela MAO.
Efeitos farmacológicos
Diminui a resistência vascular periférica por que não vai ter a noradrenalina atuando em alfa 1 na musculatura lisa interando a vasoconstrição. 
Decúbito dorsal: fármaco leva a uma redução modesta da pressão arterial porque se o individuo estiver deitado depende menos da ativação simpática/reflexa mediada por baroreceptor pra regular a pressão. O neurônio pós esta liberando noradrenalina pra gerar vasoconstrição, aumentar o débito cardíaco pra manter o fluxo sanguíneo. Essa posição favorece o indivíduo pois não precisa fazer um grande trabalho cardíaco pra manter o bom fluxo sanguíneo.
Posição ortostática, exercício físico e depleção de volume, num dia muito quente: redução acentuada da pressão arterial porque nessas condições se depende muito da ativação reflexa gerada pelos baroreceptores pra conseguir regular a pressão arterial e o fluxo sanguíneo. O neurônio pós esta liberando o Guanadrel e bem menos quantidade de noradrenalina pra tentar regular essa pressão arterial.
Com frequência da utilização do medicamento ocorre expansão de volume. Diminui a taxa de filtração glomerular favorecendo a reabsorção tubular de sódio e água. Acabam retendo mais líquido.
Absorção, metabolismo e excreção/eliminação
Atingem [] plasmática máxima: 1-2h após administração por via oral.
Efeito máximo acontece mais tarde 4-5h porque depende do tempo que o medicamento vai chegar no neurônio pós-ganglionar e vai ser liberado pra estar atuando nesses receptores adrenérgicos de forma antagonista.
Eliminação: uma parte renal de forma inalterada outra parte sofre metabolismo hepático. 
Também depende da eliminação renal então indivíduos com insuficiência renal vão ter acumulo do medicamento no organismo e vão ter necessidade de redução de dose.
Efeitos adversos
Hipotensão decorrente do bloqueio simpático e na posição ortostática, exercício físico, álcool, clima quente.
Fadiga e cansaço
Disfunção sexual (ejaculação tardia) decorrente de menores níveis de noradrenalina liberados e atuando nesse processo.
Favorece a diarréia porque a noradrenalina atua reduzindo a motilidade no TGI, com esse medicamento tem menos noradrenalina atuando na redução da motilidade, vai favorecer o efeito da acetilcolina que é o aumento da motilidade gerando diarréia.
Usos
Não (monoterapia) – não é fármaco de primeira escolha.
Agente adicional – tem bastante potencia na redução da pressão arterial, cuidar com a dose.
Raramente usado
Dose inicial: 10 mg/dia (dose baixa), dose máxima utilizada é 20mg/dia. 
RESERPINA
Mecanismo de ação 
Atua diretamente no transportador vesicular - Se liga ao transportador vesicular de catecolaminas nos neurônios adrenérgicos centrais e periféricos.
Ligação (vesículas) neurônios adrenérgicos (centrais e periféricos)
Inibe o transportador vesicular que levaria a noradrenalina do citosol pra dentro da vesícula.
Neurônios noradrenérgicos – diminui o transporte pra dentro da vesícula de dopamina e noradrenalina (dopamina é o precursor de noradrenalina), noradrenalina da recaptura.
Catecolaminas no citoplasma (MAO) com pouca ou nenhuma liberação
Depleção de aminas
Esse fármaco não é específico pra neurônio noradrenérgico. Ele acaba também diminuindo o transporte de serotonina pra vesícula serotoninérgica e dopamina pra vesícula dopaminérgica. Porque ele inibe transportador dos três tipos de neurônios e por isso nunca vai ser fármaco de primeira escolha.
Recuperação de função: síntese vesículas (dias a semanas) – isso vai ser reposto somente após a finalização de uso. Finalizando o uso são sintetizadas novas vesículas sinápticas e elas acabam armazenando novamente o neurotransmissor.
Efeitos farmacológicos
Atua em neurônio noradrenérgico a nível central e periférico. Então acaba diminuindo noradrenalina a nível sistêmico. Em função disso tem menos noradrenalina pra atuar no músculo cardíaco no receptor beta 1 que leva a uma diminuição do débito cardíaco e tem menos noradrenalina atuando no receptor alfa 1 na musculatura lisa vascular o que vai levar a uma redução da resistência vascular periférica.
Esses dois efeitos vão contribuir pra redução da pressão arterial.
Hipotensãoortostática – pode acontecer porque diminui a resistência vascular periférica que leva a uma diminuição do trabalho cardíaco, e numa situação que se levanta muito rápido acaba tendo hipotensão ortostática.
Redução da freqüência cardíaca por diminuir a atuação do receptor beta 1 e causa diminuição da liberação de renina que daí tem menos noradrenalina atuando em receptor beta 1 no complexo justaglomerular.
A longo prazo leva a retenção de sal e água que esta associado a redução da pressão e o favorecimento da reabsorção tubular proximal. Se diminui a pressão diminui o fluxo sanguíneo renal e diminui taxa de filtração glomerular.
Metabolismo
Totalmente metabolizada – principalmente no fígado e em menor grau no intestino – e os metabolitos após são eliminados via renal, inclusive o metabólito ativo é eliminado.
Toxicidade – efeitos colaterais
Hipotensão ortostática.
Sedação intensa – diminui demais os níveis de noradrenalina.
Incapacidade de concentração em realizar tarefas complexas
Depressão psicótica porque ta interferindo nos níveis de três neurotransmissores relacionada a regulação do humor: noradrenalina, serotonina e dopamina. (interromper)
Risco maior de acontecer será associado a dose. Quanto maior a dose maior o risco. (dose inferior a 0,25mg/dia normalmente/raramente tem risco).
Pode causar obstrução nasal, aumento de motilidade gastrointestinal, disfunção erétil.
Não é indicado pra quem tem histórico de depressão. Primeiro sinal de depressão tem que suspender a utilização.
Usos
Somente se necessário. Não vai ser usado isolado porque causa retenção de sódio e água. A longo prazo o indivíduo acaba tendo que associar a um diurético. 
Baixas doses x diuréticos (idosos) – reserpina X clortalidona – (clortalidona é um diurético tiazidico que entra pra favorecer a diurese e evitar a retenção hídrica e desfavoreceria a reabsorção de sódio e água. Geralmente são usados em conjunto. Reserpina gera a longo prazo retenção de sódio e água, entra com diurético tiazidico de ação leve pra evitar essa retenção. 
METIROSINA
Inibe a enzima tirosina hidroxilase (primeira enzima da via de síntese das catecolaminas). Inibindo essa enzima diminui a síntese de catecolaminas (35 a 80%), diminui formação de adrenalina, noradrenalina e dopamina.
Mais usada em pacientes com feocromocitoma (tumor da adrenal que causa produção excessiva de noradrenalina e adrenalina. Bloqueia essa produção excessiva. Isso evita o aumento da pressão tendo efeito anti-hipertensivo .
Efeitos adversos
Hipotensão ortostática – diminui resistência vascular periférica.
Sedação.
Ansiedade e distúrbios psíquicos porque diminui os neurotransmissores.
Diarreia.
Sinais extrapiramidais porque esta diminuindo a dopamina.
Disfunção erétil.
Cristalúria – formação de cristais .- pra evitar tem que ter ingestão de liquido, ingerir mais de 2 litros porque o ideal é que o volume urinário seja superior a 2L pra evitar comprometimento renal.