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anti hipertensivos aula 1

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ANTI-HIPERTENSIVOS
Por que é importante fazer o uso desses medicamentos?
A hipertensão é considerada a principal causa de AVC, e causa mais comum das doenças cardiovasculares. A longo prazo causa alterações na vasculatura e hipertrofia ventricular esquerda. 
Hipertensão é definida como uma pressão > ou = 140/90 mmHg. Sistólica/diastólica.
Tratamento farmacológico – reduz o risco do paciente ter um AVC, insuficiência cardíaca coronariana e insuficiência renal.
Sempre que usar anti hipertensivo tem que fazer a terapia não farmacológica - redução peso, restrição aporte sódio - 5g/dia pra 2g/dia, exercício aeróbico e moderação consumo de álcool.
Se for pré-hipertenso só a terapia não-farmacológica consegue normalizar a pressão, e não precisa de medicamento. Pode usar dose menor, e quando menor a dose menor o efeito colateral.
A hipertensão é definida como produto do débito cardíaco pela resistência vascular periférica.
O uso de medicamentos atuam com o objetivo de diminuir o débito cardíaco ou diminuir a resistência vascular periférica. E se um único medicamento não for suficiente pode associar fármacos sempre pensando em mecanismo de ação diferentes.
Fármacos usados pra diminuir o débito cardíaco vão diminuir a contratilidade cardíaca (antagonistas B adrenérgicos), através da diminuição da pressão consegue-se diminuir o enchimento ventricular (através de ações de relaxamento no tônus venoso com o uso de vasodilatadores ou diminuindo o volume plasmático com uso de diurético).
Com relação a resistência vascular periférica pode-se diminuir através do relaxamento da musculatura lisa vascular usando vasoresistência (bloqueadores de canal de cálcio), por impedir a entrada de cálcio favorecem o relaxamento. E também pode ter a diminuição bloqueando a ação do sistema nervoso simpático, impedindo a ação da noradrenalina (uso de antagonista alfa 1 adrenérgico) impede a vasoconstrição excessiva gerada pela noradrenalina.
Diuréticos – Essas classes tem mais efeitos na redução da pressão (os dois primeiros reduzem o volume plasmático, e o terceiro é usado associado aos dois primeiros por que o efeito antihipertensivo dessa classe é menor mas ele impede perda excessiva de potássio que é gerada pela classe 1 e 2.
Mais usados – antagonista B adrenérgico, inibidor da ECA, antagonista de receptor de angiotensina II, diuréticos (primeira opção é Tiazidicos) e bloqueador de canal de cálcio.
Menos usado – antagonista alfa 1 (segunda opção quando um só não é suficiente, nunca é primeira opção, esta sempre associado a antagonista B, ou a um diurético).
Simpaticolíticos – usado somente se o indivíduo já tentou de tudo e não baixou a pressão.
AGENTES SIMPATICOLÍTICOS
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES B-ADRENÉRGICOS
Propranolol, nadolol, timolol, atenolol, metoprolol.
Propranolol, nadolol, timolol – antagonista de B1 e B2. Bloqueiam receptores B1 e B2. Atuam na musculatura lisa brônquica que tem receptor B2. Eles impedem a bronquodilatação mediada pela noradrenalina. Se tiver paciente com asma não se indica esses medicamentos.
Atenolol, metoprolol – antagonista B1 seletivos. Não vão impedir a broncodilatação mediada pela noradrenalina. Podem ser usados por pacientes com problemas respiratórios porque não vão atuar em receptores B2 na musculatura lisa brônquica.
Mecanismo de ação
Noradrenalina no músculo cardíaco se liga ao receptor B1 adrenérgico ativando a proteína Gs que vai ativar a enzima adenilato ciclase que vai atuar sobre o ATP pra ele ser degradado, pra formar AMPc. O AMPc vai ativar a proteína cinase A que vai fosforilar canal de cálcio no músculo cardíaco fazendo abrir o canal de cálcio pra ter entrada cálcio na célula e esse cálcio vai ser responsável pelo aumento da freqüência cardíaca, aumento da força de contração do músculo cardíaco. 
A medida que se entra com o antagonista de B adrenérgico se impede esse processo porque ele se liga em receptor beta impedindo que a noradrenalina se ligue. Dessa forma a diminuição do cálcio intracelular vai ser responsável pela diminuição da contratilidade, diminuição da freqüência cardíaca e a diminuição do debito cardíaco.
Antagonista B adrenérgico se ligando ao receptor B1 no complexo justaglomerular tem menor liberação de renina. Renina (converge angiotensinogênio em angiotensina I), a ECA transforma ANG I em ANG II. ANG II faz vasoconstrição, atua no túbulo proximal aumentando a reabsorção de sódio e água, atua no cótex supra renal estimulando liberação de Aldosterona que vai atuar no túbulo distal e túbulo coletor causando aumento na reabsorção de sódio e água. Então a medida que se faz o uso de antagonista B adrenérgico impede/diminui todo esse processo, bloqueia receptor beta no complexo justaglomerular. Alem de diminuir o débito cardíaco, diminui vasoconstrição, diminui reabsorção de sódio e água. Tudo isso impede o aumento da pressão.
Efeito farmacológico do antagonista B adrenérgico
Diminui a pressão arterial.
Antiarrítmico – efeito do antagonista beta adrenérgico - diminui a concentração intracelular de cálcio na célula cardíaca. Por que se diminuir a concentração de cálcio ocorre a diminuição do automatismo no nodo sinoatrial. Nesse nodo terá menos cálcio pra dar inicio da freqüência cardíaca. Diminui a velocidade de condução do estimulo no nodo atrioventricular (depende de cálcio, se a noradrenalina atua diminuindo cálcio então a condução se torna mais lenta). Dessa forma se previne uma fibrilação/taquicardia ventricular, impulso vai de forma mais lenta do átrio pro ventrículo.
Efeitos adversos
Fadiga – porque diminui fluxo sanguíneo muscular.
Hipotensão – associado à dose utilizada.
Impotência – por que tem menos noradrenalina atuando.
Broncoespasmo – pros fármacos que atuam em receptor B1 e 
B2, para prevenir tem que usar B1 seletivo. Pra excluir esse efeito colateral.
Depressão – uso a longo prazo pode causar.
Hipoglicemia – pode causar porque receptor B2 está envolvido na gliconeogênese hepática. Se usa antagonista B2 ele vai impedir/diminuir a gliconeogênese e a glicogenólise. Vai fazer o fígado liberar menos glicose pra corrente sanguínea. Para prevenir isso antagonista B1 seletivo.
Hiperglicemia - antagonista B2 na célula pancreática reduz secreção de insulina, também evita usando antagonista B1 seletivo
Piorar sintomas em indivíduos que têm doença vascular periférica – impede ação da noradrenalina em receptor B1, mas não impede em alfa 1. Por ela atuar em alfa 1 favorece vasoconstrição. Se tem paciente doente para controlar esse processo tem que usar antagonista alfa 1 para impedir vasoconstrição. É seletivo para beta, deixando alfa capaz de se ligar a noradrenalina.
Pacientes com doença reativa das vias respiratórias - também preferir B1 seletivo. Antagonistas de B2 favorecem broncoconstrição, noradrenalina atuando em B2 na musculatura lisa brônquica causa broncoconstrição 
Pacientes com disfunção nó S.A.- eles podem causar bradicardia sinusal grave ou A.V- podem causar bloqueio de condução do nodo átrio ventricular. 
Tem que ter cuidado a medida que se associa antagonista beta adrenérgico com outros medicamento com efeito cronotrópico negativo (atua pra diminuir freqüência cardíaca). 
Noradrenalina tem efeito cronotrópico por que ela aumenta a frequência cardíaca. Efeito ionotrópico por que ela aumento força de contração. 
Antagonista B tem efeito cronotrópico negativo por que ele atua pra diminuir frequencia cardíaca. Se indivíduo usar ele e outra classe de medicamento com efeito cronotrópico negativo pode causar uma parada de condução no nodo sinoatrial.
Ex de associação: Antagonista B1 com Verapamil – bloqueador de canal de cálcio, atua diminuindo cálcio intracelular na célula cardíaca. Tem dois fármacos com mecanismos diferentes mas os dois diminuindo cálcio. Se os dois diminuirem cálcio, ambos diminuem a frequência cardíaca. Tem que cuidar pra evitar uma bradicardia grave e um bloqueio de condução, tanto no nodo sinoatrial como no nodo atrioventricular.
Antagonistatem que ser retirado de forma gradual, num período de 10 a 14 dias. Não pode ser tirado de forma imediata nunca. Por que se for tirado de forma imediata vai ter hipersensibilização do receptor B1 e ele estará bem mais acessível à noradrenalina (atua mais facilmente e aumenta a frequência cardíaca, taquicardia) e o indivíduo poderá ter uma hipertensão rebote. Se tirar de forma gradual evita esse rebote.
Tem que saber se o indivíduo usa o AINE de forma crônica e começar a usar antagonista B, o AINE reduzirá o efeito desse medicamento. Os AINEs atuam diminuindo efeito anti hipertensivo, qualquer um. Por que os AINEs causam diminuição na produção das prostaglandinas renais, acabam diminuindo a taxa de filtração glomerular e favorecem a reabsorção tubular proximal de sódio e água. Então tem menos filtração de sódio e água e tem mais reabsorção, favorecendo o aumento do volume plasmático o que vai diminuir o efeito anti hipertensivo. 
Uso de AINE crônico – menos vasodilatação e menor taxa de filtração glomerular. Sempre que diminui filtração glomerular tem aumento da reabsorção tubular proximal.
Interrupção súbita
Síndrome de abstinência
Redução gradual (10-14 dias) 
Usos
Todos graus de hipertensão
Administração: 1-2 vezes por dia.
População caucasiana (brancos) e indivíduos de meia idade – respondem melhor aos antagonistas B pois possuem mais renina
Indivíduos idosos (respondem melhor aos bloqueadores de canal de cálcio, diurético) e afro-americanos (têm menos renina) – são menos responsivos ao antagonista B. 
Antagonista B não gera retenção de sódio e água, as classes que geram retenção acabam a longo prazo tendo que associar o diurético. 
Diuréticos x bloqueadores B - No caso de um paciente que usa B adrenérgico e associar diurético tem dois mecanismos de ação para conseguir queda menor de pressão. Não usa diurético para conseguir retenção de sódio e água. Terá efeito adicional. Se usar esses dois é pra ter efeito maior. 
Se tiver paciente usando antagonista alfa 1 e diurético, o diurético é para evitar a retenção de sódio e água causada pelo antagonista alfa 1. 
Indicação de uso:
Hipertensos associado com infarto do miocárdio, cardiopatia isquêmica e insuficiência cardíaca congestiva – em todas essas condições o B bloqueador é importante porque elas geram ativação excessiva do sistema nervoso simpático. E por gerar essa ativação leva ao aumento do trabalho cardíaco e da necessidade de oxigênio para o miocárdio. São doenças que favorecem a longo prazo uma hipertrofia cardíaca. Antagonista B atua impedindo esse processo por impedir ação excessiva de noradrenalina que está sendo liberada.
ANTAGONISTAS alfa 1 ADRENÉRGICOS
Prazosina, terazosina, doxazosina
Efeitos farmacológicos - Mecanismo de ação
Diminui resistência vascular periférica por impedir/bloquear receptor alfa 1 adrenérgico presentes na musculatura lisa vascular. Dessa forma impedem que a noradrenalina se ligue a esse receptor. Se a noradrenalina se ligasse ao receptor alfa 1 ia causar vasoconstrição por que ia aumentar cálcio que ia se ligar a calmodulina que ia acelerar o processo de vasoconstrição. Então se usar antagonista e impede esse processo. 
Se tiver vasoconstrição tem que ter maior trabalho cardíaco para manter o fluxo sanguíneo, isso leva ao aumento da pressão. O antagonista bloqueia receptor alfa 1 e impede que a noradrenalina se ligue impedindo vasoconstrição.
Diminui resistência arteriolar, essa redução gera a diminuição da resistência vascular periférica.
O uso de medicamentos que diminuem resistência vascular periférica como resposta reflexa tem a ativação de baroreceptores que atuam no bulbo estimulando a liberação de noradrenalina que vai atuar no receptor B1 no músculo cardíaco gerando como resposta reflexa o aumento da frequência cardíaca. Também atua no complexo justaglomerular estimulando a liberação de renina que aumenta a atividade da renina. Isso é ruim por que a renina faz o contrário, gera retenção de sódio e água. Isso acontece com grande intensidade no início do tratamento. Depois de uma ou duas semanas se tem o efeito anti-hipertensivo por que a vasodilatação irá continuar, o fármaco irá continuar diminuindo a resistência vascular periférica que está sendo responsável pela diminuição da pressão arterial e terá normalização da frequência cardíaca, do débito cardíaco e da liberação de renina.
Tratamento a longo prazo
Nosso organismo acaba se acostumando a ter a diminuição da resistência vascular periférica, causa Vasodilatação.
Normaliza F.C., D.C. e liberação de renina.
Fluxo sanguíneo renal continua inalterado.
Essa classe de medicamentos pode causar graus variáveis de hipotensão postural/ortostática (por causa da diminuição da resistência vascular periférica pode causar esse efeito colateral. Por que se tem diminuição da resistência vascular, o músculo cardíaco está trabalhando com uma menor eficiência para manter o fluxo sanguíneo, por que a vasodilatação favorece o fluxo sanguíneo melhor. Se está sentada e de repente levanta, em resposta a diminuição da eficiência cardíaca tem hipotensão. Hipotensão depende do volume plasmático do indivíduo, quanto menor o volume maior a chance de ter hipotensão postural. O aumento do volume previne a hipotensão postural, tem mais sangue chegando). 
Essa classe de medicamentos a longo prazo tende a causar retenção de sódio e água. Essa retenção a longo prazo acaba amenizando a hipotensão postural. Logo, a hipotensão ocorre mais no início do tratamento.
Antagonista alfa 1 atua de forma positiva sob o perfil lipídico pois está associado a diminuição dos níveis de LDL, diminuição dos níveis de triglicerídeos e aumento dos níveis de HDL. Isso através da transcrição gênica.
Se usar antagonista de alfa 1 e diurético é persistente. Por que diurético tende a piorar o perfil lipídico mas na associação com antagonista alfa 1 continua com bom perfil lipídico. 
Efeitos adversos
Fenômeno de primeira dose (após 90min da primeira dose), ou toda vez que aumentar a dose - hipotensão postural ortostática. À medida que vai usando dose continua a hipotensão postural vai desaparecer. É ajudada pela retenção de água que o fármaco acaba fazendo a longo prazo.
Efeito colateral - Taquicardia reflexa, congestão nasal por estar favorecendo aumento da permeabilidade vascular favorecendo a coriza e a obstrução nasal.
Usos
Não é usado isolado, não é fármaco de primeira escolha (monoterapia). É usado associado a B bloqueador (fármaco de primeira escolha - para caucasianos e jovens até a meia idade) e/ou diuréticos ou outros anti hipertensivos.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES alfa 1 e B ADRENÉRGICOS
Diminuem débito cardíaco e diminuem a resistência vascular periférica (diminuem vasoconstrição – impedindo ação no receptor alfa 1)
Labetalol e Carvedilol – são usados em situações de emergências hospitalares por via intravenosa para conseguir uma queda rápida da pressão. São medicamentos que podem ser usados na insuficiência cardíaca. 
Ambos são antagonistas alfa 1 e B1, B2 adrenérgico. Diferença é que o Labetalol bloqueia melhor receptor alfa 1, então ele é mais intenso sendo antagonista alfa 1 mas também atua em receptor B. Ao contrário do Carvedilol que bloqueia de forma mais intensa receptor B.
Labetalol										 
Via Iv (emergências hipertensivas)							 Pode ser usado durante gravidez
Carvedilol
Relação potência antagonista alfa 1 e B é 1:10.						Atenua a peroxidação lipídica - protege contra dano de radical livre em lipídio
AGENTES DE AÇÃO CENTRAL
Metildopa
É um pró-fármaco – está na forma inativa, será absorvida pelo trato gastrointestinal, será transportada pro sistema nervoso e no citosol no terminal axônico noradrenérgico a metildopa será inicialmente transformada em metildopamina. E a metildopamina será transformada em metilnoradrenalina/metilnorepinefrina (acontece no citosol do terminal axônico noradrenérgico).
Armazenamento da metilnoradrenalina: vesículas sinápticas secretoras. Só será liberada em respostaa um estímulo nervoso. Terá que ter uma despolarização que abre canal de cálcio, que vai permitir entrada de cálcio para que ocorra exocitose das vesículas e a liberação da metilnoradrenalina. 
Liberação: despolarização
Atua no SNC 
Efeitos farmacológicos da metilnoradrenalina liberada – mecanismo de ação
Agonista alfa 2 adrenérgico seletivo que vai atuar em receptor alfa 2 adrenérgicos pré-sinápticos no tronco encefálico. 
Atua no autoreceptor de noradrenalina. Como é agonista diz pro neurônio noradrenérgico diminuir a liberação de noradrenalina. Vai ter menos noradrenalina atuando a nível de sistema nervoso periférico e consequentemente isso vai levar a uma diminuição da resistência vascular periférica. Como tem menos noradrenalina na corrente sanguínea vai ter menos liberação de renina, por que tem menos noradrenalina atuando no complexo justaglomerular. Dessa forma esse fármaco tem efeito anti hipertensivo. 
Diminui resistência periférica e débito cardíaco
Diminui a concentração plasmática norepinefrina
Diminui a secreção renina (menos noradrenalina atuando no complexo justaglomerular)
Diminui produção e liberação de noradrenalina
Uso prolongado: O uso a longo prazo gera retenção de sódio e água decorrente da hipotensão gerada que vai levar a diminuição da taxa de filtração glomerular, necessitando da utilização de um diurético associado para eliminar esse excesso de sódio e água.
Pacientes idosos
Além de diminuir a resistência vascular, também atua de forma intensa diminuindo o débito cardíaco (diminui a Frequência cardíaca porque tem menos noradrenalina atuando e diminui o volume sistólico decorrente do relaxamento venoso gerado - diminuição do tônus venoso).
Pode acontecer hipotensão postural ortostática, mas é menos comum.
Bem tolerada (anestesia cirúrgica) – utilizada para manter hipotensão regulada em pacientes durante a anestesia cirúrgica para evitar uma hipertensão.
Pode ser usada em grávidas por que não tem efeito teratogênico.
Efeito colateral - É um medicamento que tem risco de causar anemia hemolítica e hepatotoxicidade.
Absorção, metabolismo e excreção
Administração: via oral 
Absorção: Transportador ativo de aminoácidos. 
[] plasmática máxima: 2-3h
Meia-vida: 2h (4-6h: insuficiência renal) 
Precisa de redução de dose se o indivíduo tiver comprometimento renal, por que a eliminação é altamente por via renal.
Excreção: urina
Conjugado sulfato - inativo (50-70%)
25% da metildopa são eliminadas na forma original - ativo
Outros: metabólitos ativos: metildopamina, metilnorepinefrina, produtos O-metilados
Efeitos adversos
Por ser agonista alfa 2 adrenérgico e atuar no tronco cerebral e interferindo na liberação de noradrenalina.
Inibe centros responsáveis (diminui estado de vigília e alerta)
Causa mais sedação (transitória)
Pode causar depressão porque interfere num neurotransmissor importante pra impedir processo depressivo.
Inibe centros medulares no tronco cerebral responsável pela salivação – efeito colateral é o ressecamento da boca.
Pode causar redução da libido.
Pode causar sinais parquinsonianos/tremor, hiperprolactinemia – associados ao acumulo da metildopa em neurônio dopaminérgico tendo menos liberação de dopamina. Menos dopamina atuando na adenohipófise tem mais liberação de prolactina e menos liberação do hormônio do crescimento.
Pacientes com disfunção no nodo S.A – podem levar a bradicardia grave porque ta liberando menos noradrenalina pra manter o automatismo.

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