Leucopoese

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LEUCÓCITOS
LEUCÓCITOS
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LEUCÓCITOS
Células ou glóbulos brancos. 
Defensores contra:
Diferentes agentes agressores,
Tóxicos,
Infecciosos: bactérias, fungos, vírus e parasitas.
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 Órgãos Hemoformadores Primários:
 Medula Óssea: formação de Leucócitos;
 Timo: maturação de linfócitos T;
 Órgãos Hemoformadores Secundários:
Linfonodos ou Gânglios: maturação de linfócitos T e B;
 Tonsilhas ou amígdalas: maturação de linfócitos T e B;
 Baço: maturação de linfócitos T e B;
Sistema Retículo Endotelial (SRE): maturação de macrófagos.
Órgãos Formadores Leucócitos
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Produção dos Leucócitos
Teoria da Stem Cell
Progenitores CFU-GEMM fagócitos;
Progenitores CFU-L .
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Leucopoese
Fatores de crescimento
Pluripoetina (GEMM)
 GM-CSF, M-CSF, Eos-CSF, Bas-CSF;
Interleucinas
IL-1, IL-3, IL-6, IL-4, IL-11;
IFN- , TNF-;
Moleculas de Adesão e Ligantes
VCAM-1, ICAM-1;
Integrinas: MAC-1;
Fibronectina, hemonectina, colágeno;
Selectina P, E, L
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Microambiente/Matriz Interleucinas
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Classificações dos Leucócitos
Segmentação nuclear
 Polimorfonuclear e mononuclear
Granulócitos imaturos:mononucleares
 Classificação funcional
Fagócitos: neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monócitos
Imunócitos: linfócitos
Granulação citoplasmática
Granulócitos e não-granulócitos 
Monócitos e linfócitos: grânulos
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Funções Gerais dos Leucócitos
Defesa primária : bactérias, vírus, fungos e outros
Fagócitos
Fagocitose e eliminação de patógenos
Processamento de antígenos
Imunócitos 
Produção anticorpos (imunidade humoral)
Imunidade celular
Modulação da resposta imunológica
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Identificação dos Leucócitos
Microscopia de esfregaços corados 
Tamanho da célula
Relação Núcleo/Citoplasma
Características citoplasmáticas
Cor, contornos, vacuolização, inclusões
Granulação (presença, cor e tamanho)
 Características do núcleo
Cor, cromatina e nucléolos
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Granulações
Primárias ou inespecíficas
Mieloperoxidase (MPO+): leves e densas;
Semelhantes em todos os granulócitos;
Lisossomas: enzimas hidrolíticas;
Granulações secundárias ou específicas
Eosinófilos: EPO, PBM, PCE; 
Neutrófilos: lactoferrina, lisozima, colagenase, gelatinase, fosfatase alcalina;
Basófilos: MPO+ e mucopolissacarídeos acídico;
Metacromáticas.
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Histoquímica em Hematologia
MPO
Esterase não específica
Blastos LMA M5
 Citoquímicas ou Marcador de Granulação Leucocitária:
Peroxidase: MPO;
Negro de Sudão (Sudan Black);
Fosfatase Alcalina Leucocitária;
PAS: Ácido Periódico de Schiff;
Esterases: específicas ou inespecíficas
ANAE.
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Etapas de Maturação Granulócitos
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Etapas de Maturação Granulócitos
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Cinética dos Leucócitos
Movimento entre os diferentes compartimentos:
Medula Óssea (MO)
Pré e Pós mitótico;
Sangue Periférico (SP)
Circulante e Marginal;
Tecidos e Mucosas;
Curta permanência no sangue (transporte)
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Cinética dos Neutrófilos
Vida média 9-10 dias (5-7 “stress”);
Tecidos 2-5 dias;
Via única MO SP Tecido.
Quantidades Normais: 1.600 – 7.000/Lde sangue (circulante);
Diferencial: 40 – 70%.
COMPARTIMIENTOS.
			MARGINAL : 50%
			CIRCULANTE: 50%
 de Veloc.circ.
INTERCAMBIO
CONTINUO
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Neutrófilo 
Mais numerosos 2/3
Núcleo segmentado: 3 a 5; 
Cromatina condensada
Grânulos finos 
Cor rósea/violácea
Afinidade tintorial mista
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Bioenergética
Glicólise anaeróbica
Shunt da hexosemonofosfato (NDPH);
Lactato: pH ácido;
Glicólise aeróbica
Ciclo de Krebs: ATP e NADH.
Composição Química
Carboidratos
Fonte de energia
Lípides
Intercâmbio membrana
Fonte de energia
Proteínas
Estruturais
Funcionais 
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Função dos Granulócitos
Quimiotaxia
Estímulo químico à migração;
Diapedese
Movimento através do endotélio;
Fagocitose
Ingestão de partícula;
Degradação
Digestão metabólica da partícula.
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QUIMIOTAXIA
MOVIMENTOS ORIENTADOS POR FATORES QUIMIOTÁTICOS
NEUTRÓFILOS E MONÓCITOS - RECEPTORES ESPECÍFICOS
SUSBTÂNCIAS QUIMIOTÁTICAS
Receptores
 CONC. DE SUST. QUIM.
ESTIMULAÇÃO DIFERENCIAL
QUIMIOTAXIA
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FATORES QUIMIOTÁTICOS
 Derivadas de componentes ativados:
 Sistema de Coagulação
 Sistema complemento: c5a
 Sistema fibrinolítico
 Calicreina
 Ativador do plasminogênio
 PDF
 Origem celular:
 Fatores derivados de:
 Neutrófilos
 Monócitos
 Linfócitos estimulados
 Células rompidas
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ADESÃO DO LEUCÓCITO AO ENDOTÉLIO
Alguns n-formil metionina
 Produtos bacterianos (endotoxinas)
 Outros mediadores:;
 Leucotrieno B 4 (LTB4);
 PAF;
 Citocinas (IL-1, TNF);
Mecanismos:
  Moléculas de adesão em leucos
(C5a, LTB 4);
  Moléculas de adesão endotélio
(IL-1, endotoxinas);
 Ambos efeitos (TNF).
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Diapedese
Rolamento;
Compartimentalização: 
Pool de reserva (MO);
Pool marginal;
Pool circulante (SP);
Tecidos.
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Diapedese
 Rolamento:
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ATIVAÇÃO DO NEUTRÓFILO
LIGANTES SE UNEM A RECEPTORES:
FATORES QUIMIOTÁTICOS
MUDANÇAS NO POTENCIAL DE MEMBRANA
REMODELAMENTO FOSFOLÍPIDOS DE MEMB.
AUMENTO DO CA++ CITOSÓLICO
ATIVA FOSFOLIPASE A2/ CICLO-OXIGENASE
ÁCIDO ARAQUIDÔNICO
Na
K
ATIVAÇÃO DAS OXIDASES
O2		 		 O2 -
OXIDASES
Explosão Metabólica
REORDENAMENTO DAS PROTEÍNAS CONTRÁTEIS
QUIMIOTAXIA E DIAPEDESE
OH-
H2O2
ACTINA, MIOSINA, PROTEÍNA FIXADORA DA ACTINA (GELSOLINA E TUBULINA)
 NADPH
(Doador de e-)
pH
Lactato
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DESTRUIÇÃO DO AGENTE ESTRANHO
MECANISMOS DEPENDENTES DO OXIGÊNIO
O2-
OH-
H2O2
H2O2
HOCl
Dismutases
Mieloperoxidases
Cl-
MECANISMOS INDEPENDENTES DO OXIGÊNIO
 pH ácido no fagosoma: 3.0 - 6.5 (Glicólise  ácido láctico )
 Ação das lisozimas: hidrólise -1-4-glucosídico (bactérias).
 Ação da lactoferrina
 Proteínas catiônicas: Propriedades microbicidas
 Defensinas: Pequenos polipeptídeos com ação microbicida
SUBSTÂNCIAS
MICROBICIDAS
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Fagocitose Eventos
Célula em repouso;
Estímulo quimiotático;
Modificações: metabólicas, estruturais e morfológicas;
Explosão metábólica;
Formação de pontes de actina-miosina (ATP);
Ativação ATPase dependente de Ca+2: áreas vázias de Ca+2;
G-actina em F-actina: protusão da membrana;
Partícula interiorizada no fagossoma;
Grânulos lisossomais se unem so fagossoma;
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Fagocitose Neutrófilos e Macrófagos
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Cinética Eosinófilo
Núcleo segmentado: 2 lóbulos (ou mais)
Grânulos grandes eosinofílicos: PBM, PCE, EPO;
T 1/2 = 18h no SP antes migração;
Nos tecidos: 6 dias;
Apenas 1% em SP: 99% nas mucosas;
Resposta quimiotática: 
produtos bacterianos;
frações do complemento: c3b, c5a;
fatores secretados por basófilos e mastócito;
complexos Ag-Ac: IgE.
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EOSINÓFILOS
PBM (Proteína Básica Maior) : 50% do total
Schistosomas,
Trichinella spiralis
Céls. Tumorais
Secreção de histamina por basófilos
PCE (Proteína catiônica Eosinofílica): 30% total
Tóxica para parasitos; 
EPO (Peroxidase Eosinofílica): H2O2 e haletos
bactérias, fungos, helmintos, céls. tumorais
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Eosinófilo: Efeito Alérgico
Anti-Helmíntico 
Atração: substâncias de parasito, outras quimiotaxinas;
Diapese;
Receptores Fc e C3b: reconhecem e se ligam ao helminto (larva/adulto) – Ac;
Dano ao parasito: espécies reativas (O2, EPO, PBM e PCE).
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ATACANDO LARVA DE ESQUISTOSSOMA
EXUDATO DE INFLAMAÇÃO
Funções de Eosinófilos
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Basófilo
SP: 0-2% de leucócitos
Precursor mastócitos?
Grânulos 
Degranulação
Histamina: efeito alérgico
Heparina: fluidez sítio inflamatório?
Ác. hialurônico
Hipersensibilidade IgE
Perturbação eritropoese: LMC 
Processos crônico-inflamatórias (AR)
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Cinética dos Basófilos
½ vida similar aos eosinófilos
Presentes em sítios de reações alérgicas
DEGRANULAÇÃO
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REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Receptores: 
 Fc de Ig E
Subs. de baixo peso molecular
ANTÍGENO
IND. HIPERSENSÍVEIS
PENICILINA
ANTICORPOS ( Ig E )
RECEPTORES OCUPADOS POR IgE
ENTRADA DA SUBST. POR SEGUNDA VEZ (PENICILINA) (ANTÍGENO)
REAÇÃO ANTÍGENO-ANTICORPO
LIBERAÇÃO DO CONTEÚDO DOS GRÂNULOS
HISTAMINA:  da PA, broncoconstricção,  da permeabilidade
EOTAXINA: Atrai eosinófilos
EOSINOFILOS
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Monócito
 Fagocitose e processamento de Ag:
Mais eficiente que neutrófilo p/grandes partículas;
Fc de IgG e Complemento (c3b e c5a);
Outras funções
Regulação resposta imune: citocinas;
Secreta G-CSF, GM-CSF e TNF;
Participa na coagulação: PAF; 
Produz TC II;
Grânulos de lisozima e esterases.
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Precursor Monoblasto Promonócito Monócito
Monocitopoese
Atraídos para os sítios por linfocinas:
MIF/MAF e MCP
Característica morfológica: citoplasma e núcleo.
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Funções dos Macrófagos
FAGOCITOSE DE GORDURA
FAGOCITOSE DE CARVÃO
FAGOCITOSE DE FUNGO
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Macrófago e Imunidade Específica
MACRÓFAGO
CÉLULA APRESENTADORA DE Ag
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Linfócitos
Produzidos: MO
Órgãos linfóides secundários:
linfonodos, tonsilhas;
Baço;
Placas de Peyer;
Meia-vida: dias ou anos (células de memória);
Quantidade no SP: 20 a 30%;
Pleiomórficos;
Linfócitos T e B;
T
NK
B
?
Tipos de Linf. T:
T Helper (Th): CD4+
T Supressor (Ts): CD8+
Citotóxica (Tc): NK
Reconhecem Ag: HLA classe I e II
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Maturação Linfóide
 Morfologia: Imunofenotipagem
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Linfopoese – Linfócitos B
Morfologia: Imunofenotipagem/Biologia Molecular
Blastos
Linfócitos Maduros
Linhagem (CD19)
Maturação (TdT, CD34,10)
Ambos (sIg)
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Funções dos Linfócitos
CITOTÓXICO CD8 ATACANDO CÉLULA INFECTADA
NK ATACANDO CÉLULA CANCEROSA
Imunidade Humoral e Celular