Mecanismos de ação hormonal

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MECANISMO DE regulAÇÃO HORMONAL
	ANOTAÇÕES AULA FÁTIMA
Conceito hormônio
Hipotálamo hipófise(adeno e neuro)fatores
Cadeia alfa e beta hormônios são muito parecidos, só muda 1 ou 2 aa, liga muito bem no receptor (esse receptor tem que ser muito capaz de reconhecer seu hormônio já que são todos bem parecidos)
Pancreas não é tão dependente da estimulação neural, depende mais da concentração de glicose para ser regulado
Estrutura química dos hormônios: peptídico, aminas biológicas, esteroides
A estrutura química nos diz quanto a sua especificidade de ação e quanto a sua especificidade pelo receptor. Estrutura diz tempo de meia vida e o meio de transporte do hormônio.
Esteroides: são os mais tóxicos pois são derivados do colesterol (estável e não temos enzima para degradá-lo). Logo, hormônios esteroides são de longa duração;
Peptidicos: curta duração(horas)
Aminas biológicas: duração média(7 dias)
	
Distância onde atuam:
Autócrino: tem receptor na mesma célula onde foi sintetizado e liberado (autorregulação). Ex: interleucinas estimulam a proliferação de células T 
Parácrino: tem receptor nas células vizinhas onde foi sintetizado e liberado. Ex: somatostatina- sintetizada pelas células delta do pâncreas e age nas células alfa e beta (inibição da secreção de glucagon e insulina), 
Endócrino: atuam em células distantes do sítio onde foram sintetizada. Ex: insulina e glucagon- sintetizados no pâncreas e atuam no fígado, músculo e tecido adiposo. 
MECANISMO GERAL
Estimula transcrição
Alteração na permeabilidade celular (positivo ou negativo dentro da celula, abre canal de K+, Ca+, Cl-, daí isso muda a permeabilidade) inversão de polaridade pode ativar o fator de transcrição, secreção ou síntese de segundo mensageiro
Ativa síntese de 2° mensageiros ou o próprio complexo hormônio-receptor transporta a mensagem – altera a expressão de genes específico(tireoideanos e esteroides)
Para ocorrer uma resposta, a célula-alvo precisa ter RECEPTORES ESPECÍFICOS:
LOCALIZAÇÃO:
Na Superfície de Membrana H. Peptídicos 
No Citoplasma H. Esteróides
No Núcleo H. Tireóideos (Só tem receptores nucleares.)
Hormônios que se ligam aos receptores da superfície celular(H. peptídicos):
Receptores adrenérgicos alfa e beta
São do tipo serpentina( 7 dominios de membrana)
Beta
Receptor é a própria enzima (GTPGMPc)
Alfa
Receptor tipo fator de crescimento (não gera 2° mensageiro, gera cascata de fosforilção e desfosforilação)
1-Beta - AMPc (ex.: Glucagon, catecolaminas)
O hormônio, uma vez ligado a um receptor específico localizado na membrana celular de uma célula-alvo, provoca a ativação de uma enzima intracelular (adenilciclase). Esta enzima converte ATP intracelular em AMP-cíclico. O AMP-cíclico, enquanto presente no interior da célula, ativa a proteína cinase dependente de AMP-cíclico, que fosforila uma série de outras proteínas, ativando-as ou inibindo-as. 
Proteina G: troca GDPGTP, após isso separa as subunidades alfa fica sozinha, e beta e gama juntas(Gi).
GTP estimula a adenilato ciclase
Adenilato ciclase: degrada ATPAMPc
AMPc ativa a proteína quinase A
PKA: possui 2 regiões R(regulatório) e 2 regiões C(catalítico)
Ligam-se 4 AMPc na região regulatória liberando as 2 regiões catalíticas. E essas 2 regiões C saem fosforilando.
Resultado final :AMPc ativa proteína quinase A(PKA), a PKA fosforila coisas como canais iônicos, enzimas...
Assim, o AMP-cíclico, direta ou indiretamente, executa na célula uma série de alterações fisiológicas como: ativação de enzimas; alterações da permeabilidade da membrana celular; modificações do grau de contração de músculo liso; ativação de síntese proteica; aumento na secreção celular. 
Após algum tempo AMP-cíclico é transformado em sua forma não cíclica(AMP) pela enzima fosfodiesterase ficando disponível para produção de ATP e cancelando seu efeito sinalizador naquele momento.
2- Receptor é a própria enzima (GTPGMPc)
GMPc
Atua nas células intestinais, coração, vasos sanguíneos, cérebro e dutos coletores renais.
É produzido através da ativação de guanilcilase que converte GTP em GMPc que ativa PKG que causará diversas ações de fosforilação e Desfosforilação. 
Existem várias substancias que atuam através do GMPc como:
ANF = que quando se liga a receptores ativa guanilciclase que irá produzir GMPc e irá atuar nos rins, coração e vasos sanguíneos para a redução do volume sanguíneo. 
NO = O aumento de NO estimula a enzima guanilcilase a catalisar a conversão de GTP em GMPc. 
O GMPc, em grandes quantidades, ativa a PKG que começa uma série de fosforilações que inibem o influxo de Ca+ dentro das células musculares lisa,
Esses eventos resultam numa diminuição geral do Ca2+ intracelular e no consequente relaxamento muscular levando a vasodilatação.
Esse processo é revertido pela ação das fosfodiesterase, que transformam o GMPc em GMP. Com isso, aumenta-se novamente os níveis de cálcio dentro da célula.
2.1 ANF
A enzima é o receptor do hormônio ex. FATOR NATRIURÉTICO ATRIAL(ANF) É um hormônio peptídico liberado pelas células atriais do coração, para que aumente a filtração glomerular e haja vasodilatação;
Quando se tem aumento do volume sanguíneo, os átrios vão se distender e isso vai estimular os miócitos a produzir e excretar ANF que irá promover a redução do volume sanguíneo
Age através de um receptor de membrana que ativa a guanilato ciclase (transmembrânico). 
Esta enzima(guanilato cliclase) sintetiza GMPc a partir de GTP
O GMPc ativa a proteína quinase G (PK-dependente de GMPc) que por sua vez fosforila proteínas celulares para expressar muitas de suas ações nessa via
 - GMPc irá desempenhar papel nos rins, vasos sanguíneos e coração
Resumo: Átrio do coração secreta ANF que ativa guanilato ciclase que hidrolisa GTP quando este se liga no receptor e forma GMPc. O GMPc por sua vez ativará PKG (4 subunidades, 2R,2C) que fosforila o alvo. Neste caso fosforila canal de sódio, liberado água e diminuindo o volume sanguíneo.
2.2 ÓXIDO NÍTRICO (NO)
2° mensageiro, e também um radical livre.
NO ativa a guanilato ciclase solúvel e então ocorre o mesmo que 2.1: guanilato ciclase que hidrolisa GTP quando este se liga no receptor e forma GMPc. O GMPc por sua vez ativará PKG (4 subunidades, 2R,2C) que fosforila o alvo.
Síntese
Resulta da oxidação de um dos N da arginina, que é convertida a citrulina catalisado pela NOS (NO-sintase).
É um radical livre relativamente estável obtido de uma reação catalisada pela NO sintase
Mecanismo de ação: NO age perto do seu ponto de liberação (parácrino), entrando na célula alvo e ativando a enzima citosólica guanilato ciclase (forma solúvel), que catalisa a formação do segundo mensageiro GMPc que estimula a PK GMPc-dependente
Função:
Tem efeito vasodilatador
NO + guanilato ciclase regulam o fluxo sanguíneo nos vasos periféricos
Na retina e no SNC eleva cálcio citoplasmático
PKG que começa uma série de fosforilações que inibem o influxo de Ca+ dentro das células musculares lisa, 
Resulta numa diminuição geral do Ca2+ intracelular e no consequente relaxamento muscular levando a vasodilatação.
Esse processo é revertido pela ação das fosfodiesterase, que transformam o GMPc em GMP.
3- Alfa 
Receptores alfa adrenérgicos são serpentinas.
Cálcio e fosfato-inositois (exp. hormônios que ativam esses 2° mensageiros: TRH, GnRH)
Hormônio receptor alfa adrenérgico estimula fosfolipase C fosfoenozitivo 2° mensageiro IP3 e diacilglicerol aumento de cálcio no RE e estimula PKC membrana aumenta atividade da quinase C(PKC) que fosforila proteínas estimulando a secreção de hormônios.
Receptores de membrana a proteína G troca GDP por GTP que ativa fosfolipase C que ativa PIP2 (fosfolipídeo de membrana) que é quebrado em IP3 e DAG. O IP3 mobiliza calcio no reticulo endoplasmático, abrindo o canal ionico. Calcio vai ativar a PKC, o DAG também ativa PKC (que fosforilaenzimas). 
IP3 faz parte de lipídeo de membrana, liberado pela fosfolipase C. Ca+2 e/ou diacilglicerol ativam proteínas quinases C (o que significa que são cálcio dependentesC)
RESUMO: Um hormônio se liga a um receptor acoplado a uma proteína G que ativa uma enzima fosfolipase C que irá degradar PiP2 em DAG E IP3. DAG ativa proteína quinase e IP3 abre canais de cálcio liberando Ca+ que irá se ligar a uma PKC que irá causar ações de fosforilação. Assim aumenta a concentração de cálcio, levando a contração. 
4- Receptor tipo fator de crescimento (não gera 2° mensageiro, gera cascata de fosforilção e desfosforilação)
Exemplo de hormônios que causam esse tipo de cascata: EGF, PDGF, NGF, Insulina
Insulina é pleiotropica (várias ações), 1 mesmo receptor para ela ativa 4 vias diferentes, como vermos a seguir.
INSULINA
Síntese
A insulina é um hormônio produzido nas células β
Dentro dessas células, antes de virar insulina, é produzida uma pré-pró-insulina. 
Essa pré-pró-insulina é clivada no retículo endoplasmático em pró-insulina. A pró- insulina é formada por três cadeias peptídicas, A, B e C. No complexo de Golgi, essa pró-insulina é clivada e surgem a insulina, formada pela glicosilação da cadeia A com a B, e o peptídeo C, que se liga proteínas de membrana como a Na+/K+ ATPase e NOSIII que se ativam a proteína G (segundo mensageiro). A insulina é então liberada no sangue, e após 10-15 minutos na corrente sanguínea ela é degrada pela enzima insulinase (evitar hipoglicemia).
Secreção da insulina
Ocorre devido à ingestão de glicose.
Mecanismo de ação da insulina 
MEU RESUMO: insulina se liga no seu receptor (tirosina quinase) que se autofosforila e então consegue fosforilar IRS (substratos do receptor de insulina), estes tem resíduos de tirosina em sua composição, e a tirosina quinase faz a fosforilação desses resíduos, ativando o meu IRS.
*O IRS vai influenciar os receptores GLUT4 no musculo e tecido adiposo a irem para a membrana plasmática da célula.(mecanismo descrito na próxima figura)
*O IRS vai ativar uma enzima chamada de SOS (com extremidade SH2 que o IRS vai atuar ativando-a), SOS por sua vez ativa enzima chamada de RAS (mini proteína G), a RAS ativa enzima MAP-Kinase, e a MAP-kinase vai atuar no núcleo fazendo a fosforilação de fatores de transcrição. A IRSa ativa o sitio Sh2 da proteina SOS que ativa Grb-2 que ativa RAS (“mini proteína G”) que troca GTP por GDP ativando MAP-K que vai agir diretamente nos fatores de transcrição dentro do núcleo. 
*IRS ativa fosfatases, elas retiram o fósforo, lembra aquelas que regulam a glicólise e gliconeogênese, na via metabólica elas vão ativar a via glicolítica. Além de glicogênio fosforilase quinaseglicogênio fosforilase fosfato no glicogênio que libera glicose (isso se glucagon, que gera fosforilação). Se insulina o contrario.
Scafold (treco rosa slide)
O scafold tem vários sítios para outras proteínas se ligarem nela. Essas são chamadas proteínas acopladoras.
Então, insulina se liga no receptor, mas ela pode desempenhar muitas funções (como ativação nuclear, GLUT4...) , como direciono minha função escolhida para o momento? São as proteínas acopladoras que escolherem, ex. Shc, grb2, sos1
TRANSLOCAÇÃO DE GLUT 4: O receptor de insulina tirosina quinase se autofosforila ativando-se. Isso acarreta na ativação/fosforilação de IRS (substrato de receptor de insulina). O IRS-1 fosforilado associa-se a domínios SH2 e SH3 da enzima PI3K, transmitindo, desta maneira, o sinal insulínico. O IRS ativa PI3-Kinase que pode ativar AKT e translocar GLUT-4 para a membrana. 
Além disso PI3K hidrolisa fosfolipídeo de membrana formando IP3 IP3 estimula proteína quinase C atípica (não depende de Ca+, depende de fosforilação). Logo, IRS-1 ativa PKC, que regula o metabolismo intermediário através de fosforilações.
IRS1 (substract receptor insulin)
É uma proteína adaptadora
Proteinas se fosforila e fosforila PI3K (separa P110/P85)
IRS1 PI3K P110/P85 AKT GLUT 4
Função Insulina
Funções na célula, como: aumento da internalização da glicose, aumento dos transportadores de glicose na membrana (GLUT), aumento da expressão gênica, aumento da síntese proteica e lipídica, e aumento da permeabilidade da membrana (aminoácidos).
RESUMO: 
Insulina
A insulina estimula a glicogênese no fígado desfosforilando a glicogênio sintase e tornando-a ativa.
A insulina desfosforila a glicogênio fosforilase tornando-a inativa para que ela faça glicogenese.
	QUESTÕES PARA A PROVA:
Diferencie uma via de sinalização da insulina mediada para regular metabolismo intermediário e divisão celular
Diferencia via de sinalização por cascata e por 2° mensageiro
Secreção da insulina pelas células beta pancreáticas (via de sinalização de secreção de insulina, imagem slide)
Tem uns fármacos que atuam por essa via , ex. sulfanuréias. Medicamentos insulino miméticos e anti...