MEDICAMENTOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA CARDIOVASCULAR E RENAL

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MEDICAMENTOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA CARDIOVASCULAR E RENAL
Medicamentos Utilizados na Insuficiência Cardíaca
Insuficiência cardíaca é a incapacidade de o coração manter fluxo sangüíneo suficiente para atender demandas metabólicas sem aumento anormal de pressões de enchimento ventricular. Pode decorrer de anormalidades de esvaziamento (função sistólica ou inotrópica) ou de enchimento ventricular (função diastólica). Independentemente da etiologia, a insuficiência funcional provoca aumento de pressões de enchimento do ventrículo acometido e de pressões venosas a montante. A intensidade da insuficiência cardíaca é clinicamente classificada pelo grau de limitação funcional, o que confere razoável predição prognóstica. Muitos ensaios clínicos utilizam a classificação funcional como critério de seleção de pacientes e avaliação de eficácia.
O tratamento da insuficiência cardíaca objetiva diminuição de sintomas, melhora de qualidade de vida e aumento de sobrevida. Definidos benefícios provêm de múltiplas medidas não-medicamentosas (exceto exercício que mostra benefício provável) e diferentes fármacos (inibidores da enzima de conversão de angiotensina, bloqueadores de receptores de angiotensina, betabloqueadores adrenérgicos e digoxina)98. Alguns são usados em associação, quer para aumentar a eficácia, quer para exercer efeito corretivo sobre reações adversas comuns. Tratamento combinado de bloqueadores de receptores de angiotensina II e inibidores da enzima de conversão de angiotensina leva a maior redução de mortalidade cardiovascular e de admissões hospitalares por insuficiência cardíaca do que o uso isolado de inibidores da ECA98. Medicamentos utilizados no tratamento de insuficiência cardíaca para melhora de sintomas, sem afetar mortalidade, compreendem digitálicos e diuréticos. Vasodilatadores (particularmente inibidores da enzima de conversão da angiotensina II) e betabloqueadores adrenérgicos mostraram ser capazes de aumentar sobrevida em diversos ensaios clínicos. Espironolactona, administrada em pacientes graves já em uso de outros tratamentos, reduz mortalidade, mas aumenta o risco de hipercalemia98. A redução de mortalidade induzida por qualquer tratamento em pacientes com insuficiência cardíaca por disfunção diastólica é desconhecida98.
Edema agudo de pulmão é situação emergencial que ocorre quando a transudação de líquido de capilares pulmonares excede a drenagem linfática. A associação de vários fármacos e outras medidas é altamente eficaz em reverter o quadro em pacientes atendidos em tempo. O manejo clínico básico visa a corrigir ou eliminar fator desencadeante e reduzir pré-carga. Pacientes são mantidos em posição sentada, com as pernas para fora da cama, para reduzir retorno venoso. Recebem oxigenioterapia e opióide intravenoso (2 a 5 mg de morfina). Estando a pressão arterial sistêmica mantida, nitratos por via sublingual rapidamente reduzem pré-carga. O mesmo faz furosemida intravenosa por reduzir o volume circulante99.
Digoxina aumenta a força contrátil miocárdica, pelo que é usada em insuficiência cardíaca. Resultados de ensaios clínicos mostraram aumento de mortalidade com outros agentes inotrópicos positivos em comparação a placebo em 6-11 meses, pelo que o grupo fica representado somente por digitálicos98. Efeito de digitálicos sobre mortalidade foi avaliado em ensaio clínico100 que randomizou 6800 pacientes com insuficiência cardíaca, fração de ejeção de ventrículo esquerdo de 45% ou menos e ritmo sinusal para receberem digoxina ou placebo. Não houve qualquer efeito sobre mortalidade global ou cardiovascular. Ocorreu tendência a diminuir risco de morte atribuída a agravamento de insuficiência cardíaca. Houve 6% menos internações no grupo randomizado para digoxina e menos pacientes foram hospitalizados por piora de insuficiência cardíaca. Análise posterior desse estudo demonstrou que pacientes com nível sérico de digoxina entre 0,5 µg/mL e 0,8 µg/mL tiveram redução significativa de 6,3% na mortalidade comparativamente a placebo101. Pacientes com níveis acima de 1,2 µg/mL apresentaram aumento significativo de 11,8% sobre a mortalidade. Digoxina com níveis séricos intermediários não se associou a mortalidade. Em outra revisão sistemática102 de 13 estudos controlados por placebo e realizados em insuficientes cardíacos com ritmo sinusal, digoxina reduziu sintomas e hospitalizações, sem afetar mortalidade. Assim, digoxina é fármaco inotrópico que melhora sintomas de pacientes em insuficiência cardíaca sem interferir com mortalidade.
Espironolactona é diurético antagonista de aldosterona e retentor de potássio, empregado pelo efeito corretivo da hipopotassemia induzida por tiazídicos. Efeitos benéficos sobre a mortalidade dos pacientes com insuficiência cardíaca foram identificados em ensaio clínico103, multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo que testou espironolactona (25 mg/dia) em 1663 pacientes com classe funcional III ou IV, em uso de IECA, diurético de alça e, em muitos casos, digoxina. Após seguimento médio de 24 meses, o estudo foi interrompido devido aos resultados favoráveis sobre a mortalidade por todas as causas no grupo que utilizou o diurético em comparação ao placebo (35% versus 46%; RR = 0,70; IC95%: 0,60-0,82). Aumento do número de internações e morte secundária a hipercalemia foram descritos com o uso da espironolactona nos pacientes com insuficiência cardíaca, sugerindo uma necessidade de maior monitorização e cuidado com este efeito adverso104.
Furosemida é diurético que atua em alça de Henle, com efeito diurético intenso, rápido (30-60 minutos) e relativamente curto (4-6 horas). Em insuficiência cardíaca, tem uso restrito para tratamento de edema agudo de pulmão, reduzindo o volume circulante e diminuindo a pré-carga. Mantém eficácia mesmo com filtração glomerular até 5 mL/minuto, podendo ser também usado em insuficiência renal crônica.
Hidroclorotiazida é diurético tiazídico de potência intermediária, sendo indicado em pacientes com insuficiência cardíaca leve e para tratamento de hipertensão arterial sistêmica. Não há efeito quando a filtração glomerular é inferior a 30 mL/minuto. Produz diurese em 1 a 2 horas após a administração oral, com duração de efeito de 12 a 24 horas, o que propicia uma administração diária, pela manhã. Utilizado há vários anos e considerado fundamental na terapia atual da insuficiência cardíaca, não demonstrou efeitos sobre mortalidade. Aumentando a excreção de sódio e água, contrabalança a retenção hidro-salina secundária à diminuição da perfusão renal. Diminui pré-carga e, portanto, reduz pressões de enchimento ventricular. Hidroclorotiazida também corrige edema de origem renal e hepático. É usado no tratamento de hipercalciúria em pacientes com litíase urinária e no tratamento do diabetes insípido. Na hipertensão arterial sistêmica tem definido benefício quanto à morbimortalidade.105,106
Enalapril é inibidor da enzima de conversão de angiotensina II (IECA), não diferindo em eficácia dos outros representantes do grupo, como demonstrado em revisão sistemática107. Os IECA diminuem mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca, devendo ser precocemente administrados, com o objetivo de alterar progressão de doença e prevenir eventos isquêmicos. Enalapril foi testado versus placebo no estudo CONSENSUS108, em que a mortalidade foi de 26% e 44%, respectivamente com o fármaco e o placebo, após seis meses. Logo, enalapril propiciou sobrevida de 18 pacientes a cada 100 tratados, correspondendo a NNT de somente 5 pacientes para evitar uma morte. Em ensaio clínico109 realizado em pacientes com classes funcionais II e III, houve redução de 16% na mortalidade total e de 22% na mortalidade por progressão de insuficiência cardíaca. Em pacientes com insuficiência cardíaca subclínica (assintomáticos com fração de ejeção inferior a 35%), houve tendência à redução na mortalidade total e queda significativa de 29% na mortalidade por insuficiência cardíaca, além de diminuição em 20% de hospitalizações por insuficiência cardíacano grupo tratado com enalapril110. Dentre os IECA, enalapril foi escolhido pela comodidade posológica, pois apresenta maior meia-vida do que captopril, permitindo maior espaçamento entre doses.
Metoprolol é bloqueador seletivo de receptores beta-1 adrenérgicos, podendo ser usado em todas as classes funcionais de insuficiência cardíaca, em conjunto com inibidores da ECA e diuréticos. Determina bloqueio da estimulação simpática continuada, característica da situação crônica de insuficiência esquerda, com benefícios na sobrevida de pacientes com disfunção sistólica. Na insuficiência cardíaca há predisposição a arritmias. Adicionalmente, seu efeito antiarrítmico parece ser particularmente útil para os benefícios de longo prazo em insuficiência cardíaca. Metoprolol mostrou benefício absoluto similar aos de carvediol e bisoprolol no ensaio MERIT-HF,111 tendo NNT de apenas 26 pacientes para redução de uma morte no período de um ano de tratamento. No ensaio COMET,112 mortalidade por todas as causas foi de 34% com carvedilol e 40% com metoprolol (P = 0,0017). O desfecho composto de mortalidade e admissão hospitalar de todas as causas ocorreu em 74% com carvedilol e 76% com metoprolol (P = 0,122). Os fármacos não diferiram quanto a efeitos adversos e suspensão de tratamento. Esse estudo tem sido questionado por não ter empregado as doses plenas de succinato de metoprolol (outro sal) utilizadas no estudo MERIT. Apesar do que mostra o estudo COMET, os resultados marcantes de estudos que compararam betabloqueadores a placebo demonstram que é mais importante decidir a utilização deste grupo farmacológico do que escolher o representante dos betabloqueadores a ser administrado. Com dados do estudo COMET, avaliaram-se hospitalizações com subseqüente mortalidade. O risco de morte foi maior nos pacientes que suspenderam o betabloqueador ou reduziram sua dose. Esse aumento de mortalidade foi só parcialmente explicado pelo pior prognóstico desses pacientes113. Mais recente análise dos dados do COMET, mostraram que carvedilol supera metoprolol em vários desfechos vasculares, fato que aponta para outro efeito cardioprotetor independente do bloqueio beta-1 adrenérgico114.