Farmacodinâmica - AULA 2 ITPAC PORTO

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FARMACODINÂMICA
Como  agem  os  Fármacos
• Uma	
  substância	
  não	
  funciona	
  se	
  
	
  não	
  es1ver	
  ligada	
  (Paul	
  Ehrlich)	
  
(“Corpora	
  non	
  agunt	
  nisi	
  fixata”)	
  
As	
  moléculas	
  de	
  um	
  fármaco	
  devem	
  
exercer	
  alguma	
  influência	
  química	
  	
  
em	
  um	
  ou	
  mais	
  cons1tuintes	
  dessa	
  	
  
célula	
  para	
  produzir	
  uma	
  resposta	
  	
  
farmacológica.	
  	
  
Proteínas-­‐alvo  para  ligação  de  fármacos
4	
  1pos	
  de	
  proteínas	
  reguladoras	
  são	
  
alvos	
  primários	
  de	
  fármacos;	
  
	
  
Localização:	
  superMcie	
  da	
  célula;	
  
emitem	
  sinais	
  químico	
  entre	
  célula	
  
e	
  outra.	
  
	
  
Exceções:	
  quimioterápicos	
  (DNA),	
  
muitos	
  an1microbianos.	
  
Especificidade  dos  Fármacos
• Alcance	
  do	
  efeito	
  terapêu1co	
  –	
  
	
  	
  	
  deve	
  atuar	
  de	
  modo	
  sele1vo	
  	
  
	
  	
  	
  sobre	
  células	
  e	
  tecidos;	
  
• Proteínas	
  alvos	
  –	
  alto	
  grau	
  de	
  
	
  	
  	
  especificidade	
  de	
  ligante;	
  
	
  
Ex:	
  angiotensina	
  (músc.	
  liso	
  	
  
vascular	
  e	
  túbulo	
  renal)	
  –	
  baixo	
  
efeito	
  sobre	
  outros	
  músc.	
  lisos	
  
Especificidade	
  
Efeitos	
  
Adversos	
  
ESPECIFICIDADE	
  
EFEITOS	
  ADVERSOS	
  
	
  
Não	
  são	
  100%	
  específicos	
  em	
  suas	
  	
  
ligações;	
  Em	
  muitos	
  casos,	
  o	
  aumento	
  
da	
  sua	
  dose	
  afeta	
  outros	
  alvos	
  diferentes	
  do	
  alvo	
  principal	
  
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  do	
  alvo	
  principal	
  
	
  	
  	
  	
  efeitos	
  não	
  desejáveis.	
  	
  
	
  
	
  
	
  
• Podem	
  se	
  ligar	
  a	
  mais	
  de	
  um	
  receptor,	
  e	
  um	
  receptor	
  pode	
  se	
  ligar	
  a	
  
mais	
  de	
  uma	
  droga..	
  	
  
• Quanto	
  menor	
  a	
  potência,	
  maior	
  a	
  dose,	
  menor	
  a	
  especificidade,	
  
maior	
  a	
  chance	
  de	
  efeitos	
  não	
  desejáveis	
  
Receptores
•  Definição:	
   macromoléculas	
   proteicas	
   que	
   combinam-­‐se	
  
quimicamente	
   com	
   substâncias	
   endógenas	
   ou	
   exógenas	
  
desencadeando	
  reações	
  intracelulares	
  (ga1lho).	
  	
  
	
  
•  Fármacos	
   terapêu1camente	
   úteis	
   podem	
   atuar	
   como	
   agonistas	
   ou	
  
antagonistas	
  sobre	
  os	
  receptores;	
  
Interações  Fármaco  -­‐  Receptor
• Receptor	
  –	
  Fármaco:	
  a1vação	
  ou	
  não;	
  
• A1vação:	
   capacidade	
   da	
   molécula	
   ligada	
   de	
   afetar	
   o	
   receptor	
   e	
  
desencadear	
  uma	
  resposta	
  tecidual;	
  
•  Ligação	
  e	
  a1vação	
  –	
  AGONISTA;	
  	
  
•  Ligação	
   sem	
   a1vação	
   –	
   impede	
   consequentemente	
   a	
   ligação	
   do	
  
agonista	
  –	
  ANTAGONISTA;	
  
•  ANTAGONISTA	
  COMPETITIVO	
  –	
   liga-­‐se	
  sele1vamente	
  a	
  determinado	
  1po	
  de	
  
receptor	
   sem	
   a1vá-­‐lo,	
   porém	
   com	
   a	
   peculiaridade	
   de	
   impedir	
   a	
   ligação	
   do	
  
AGONISTA	
   -­‐	
   	
   	
   	
   [agonista]	
   –	
   restaura	
   a	
   ocupação	
   do	
   receptor	
   por	
   ele	
   e	
   a	
  
resposta	
  tecidual	
  
Interações  Fármaco  -­‐  Receptor
• A	
  tendência	
  de	
  um	
  fármaco	
  se	
   ligar	
  ao	
  receptor	
  é	
  determinada	
  pela	
  
sua	
  afinidade;	
  
• A	
  tendência,	
  uma	
  vez	
  ligada,	
  de	
  a1var	
  o	
  receptor	
  é	
  indicada	
  pela	
  sua	
  
eficácia.	
  
•  Fármacos	
   de	
   alta	
   potência	
   	
   	
   	
   	
   alta	
   afinidade	
   pelos	
   receptores	
   e	
  
ocupam	
   uma	
   porção	
   significa1va	
   deles	
   até	
   mesmo	
   em	
   baixas	
  
concentrações	
  
•  Fármacos	
  AGONISTAS	
  –	
  alta	
  eficácia	
  –	
  Ex:	
  E1nilestradiol,	
  Morfina	
  
•  Fármacos	
  ANTAGONISTAS	
  –	
  eficácia	
  zero	
  –	
  Ex:	
  Tamoxifeno,	
  Naloxona	
  
(maior	
  afinidade	
  pelo	
  receptor,	
  não	
  tem	
  a1vidade	
  agonista)	
  
	
  
FUNÇÕES	
  DOS	
  RECEPTORES	
  FARMACOLÓGICOS	
  
Reconhecem	
  os	
  
ligantes.	
  
Acoplam-­‐se	
  a	
  eles	
  
com	
  elevada	
  
afinidade.	
  
Transforma	
  o	
  
esAmulo	
  
extracelular	
  em	
  
sinal	
  intracelular.	
  
Alteração	
  de	
  
função	
  celular.	
  
Mecanismos  de  Ação  
• Ação	
  Inespecífica:	
  minoria	
  dos	
  fármacos	
  
	
  
•  Não	
   necessitam	
   de	
   alvos	
   moleculares	
   (receptores,	
   enzimas,	
   canais	
  
iônicos)	
  para	
  desencadear	
  sua	
  ação	
  farmacológica;	
  
	
  
•  Ocorre	
   através	
   das	
   propriedades	
   Msico-­‐químicas	
   do	
   próprio	
   fármaco:	
  
grau	
  de	
  ionização,	
  solubilidade;	
  
◦  Ex:	
  An1ácidos:	
  (NaHCO3/	
  HCl)	
  
◦  Alcalinizantes/acidificantes	
  da	
  urina	
  (lactato	
  de	
  sódio/cloreto	
  de	
  amônio):	
  
Aumentam/diminuem	
  a	
  concentração	
  dos	
  íons	
  H+	
  na	
  urina.	
  
Mecanismos  de  Ação
• Ação	
  Específica:	
  
	
  
◦  Drogas	
   se	
   ligam	
   especificamente	
   a	
   alvos	
  moleculares	
   específicos	
   para	
  
desencadearem	
  sua	
  ação	
  farmacológica	
  (Receptores);	
  
◦  Drogas	
   não	
   criam	
   efeitos	
   fisiológicos,	
   apenas	
   modulam	
   os	
   já	
  
existentes,	
  alterando	
  a	
  fisiologia	
  celular.	
  
RECEPTORES	
  FARMACOLÓGICOS	
  
*Possui	
  um	
  receptor	
  incorporado	
  –	
  só	
  abre	
  
o	
  canal	
  se	
  es1ver	
  ocupado	
  por	
  um	
  agonista	
  
RECEPTORES	
  NUCLEARES	
  
Receptores  ionotrópicos  –  canais  iônicos  
dependentes  de  ligantes  
• Proteínas	
  da	
  membrana	
  com	
  estrutura	
  semelhante	
  à	
  de	
  outros	
  canais	
  
iônicos,	
  mas	
  que	
  incorporam	
  um	
  sí1o	
  de	
  ligação	
  (receptor)	
  de	
  ligante,	
  
geralmente	
  no	
  domínio	
  extracelular;	
  
•  Tipicamente,	
   são	
   os	
   receptores	
   sobre	
   os	
   quais	
   atuam	
   os	
  
neurotransmissores	
  rápidos	
  (milissegundos);	
  	
  
• Mecanismo	
   de	
   comporta:	
   Neurotransmissores	
   excitatórios	
   (Ach	
   na	
  
junção	
  neuromuscular	
  ou	
  glutamato	
  no	
  SNC),	
  	
  	
  	
  	
  a	
  permeabilidade	
  de	
  
Na+	
   e	
  K+.	
  A	
   entrada	
  de	
  Na+	
  despolariza	
   a	
   célula	
   –	
   gera	
  potencial	
   de	
  
ação	
  –	
  A	
  ação	
  do	
  transmissor	
  a1nge	
  um	
  pico	
  em	
  milissegundos	
  
Exemplos:	
  nicoonico	
  de	
  Ach,	
  GABAA,	
  receptores	
  de	
  glutamato	
  (NMDA	
  e	
  
AMPA).	
  
	
  
Receptores  acoplados  à  proteína  G  (GPCR)  
(metabotrópico)
• Receptores	
   de	
  membrana	
   que	
   estão	
   acoplados	
   a	
   sistemas	
   efetores	
  
intracelulares	
  através	
  de	
  uma	
  proteína	
  G;	
  
• Proteína	
  G:	
  Proteína	
  com	
  a1vidade	
  enzimá1ca	
  (GTP	
  ligado);	
  ancorada	
  
à	
  membrana	
  e	
  difunde	
  livremente;	
  interage	
  com	
  vários	
  receptores	
  e	
  
efetores	
  diferentes;	
  
• Receptores	
   para	
   muitos	
   hormônios	
   e	
   transmissores	
   lentos,	
   como:	
  
muscarínicos	
   de	
   Ach,	
   adrenérgicos,	
   receptores	
   de	
   dopamina,	
  
receptores	
  de	
  5-­‐HT,	
  de	
  opióides,etc.	
  
• Maioria	
  dos	
  neurotransmissores	
  pode	
   interagir	
   com	
  os	
  GPCR	
  e	
   com	
  
canais	
   regulados	
   por	
   ligantes	
   –	
   a	
   mesma	
   molécula	
   produz	
   uma	
  
variedade	
  de	
  efeitos;	
  
Transdução  de  Sinais  pelos  GPCR
• O	
   vínculo	
   entre	
   o	
   receptor	
   de	
   membrana	
   e	
   a	
   primeira	
   etapa	
   da	
  
cascata	
  de	
  transdução	
  de	
  sinais	
  é	
  estabelecido	
  através	
  da	
  proteína	
  G.	
  
•  Proteínas	
   G:	
   proteínas	
   intermediárias	
   que	
   interagem	
   com	
   os	
  
nucleoodeos	
  de	
  guanina,	
  GTP	
  e	
  GDP;	
  
• Consiste	
  em	
  3	
  subunidades:	
  α,	
  β	
  e	
  γ;	
  
•  Transdução	
  de	
  Sinais:	
  
3	
   subunidades	
   (α,β,γ)	
   ancoradas	
   à	
  membrana;	
   ligação	
   agonista-­‐receptor:	
  muda	
   a	
   conformação	
   do	
   receptor	
   e	
  
αβγ	
  se	
  une	
  a	
  ele.	
  O	
  acoplamento	
  promove	
  a	
  troca	
  do	
  GDP	
  pelo	
  GTP(intrac)-­‐	
  (subun	
  α	
  catalisa	
  a	
  reação	
  de	
  troca)	
  ;	
  
α-­‐GTP	
  dissocia	
  do	
   receptor	
   e	
  do	
   complexo	
  βγ	
   e	
   interage	
   com	
  uma	
  proteína-­‐alvo	
   (alvo	
  1:	
   adenilato	
   ciclase	
  ou	
  
fosfolipase	
  C).	
  O	
  complexo	
  βγ	
  a1va	
  uma	
  proteína	
  alvo	
  (alvo	
  2:	
  canal	
  iônico	
  ou	
  uma	
  quinase).	
  A	
  a1vidade	
  GTPase	
  
da	
  subunidade	
  α	
  aumenta	
  quando	
  a	
  proteína	
  alvo	
  é	
  ligada	
  –	
  leva	
  à	
  hidrólise	
  do	
  GTP	
  ligado	
  para	
  GDP	
  e	
  faz	
  com	
  
que	
  a	
  subunidade	
  α	
  volte	
  a	
  se	
  ligar	
  com	
  βγ.	
   Rang&Dale	
  8a	
  ed.	
  
Alvos  das  proteínas  G
•  adenilato	
   ciclase:	
   a	
   enzima	
   responsável	
   pela	
   formação	
   de	
   AMPc	
   (AMP	
  
cíclico);	
  
	
  
•  fosfolipase	
  C:	
  a	
  enzima	
  responsável	
  pela	
  formação	
  de	
  fosfato	
  de	
  inositol	
  e	
  
diacilglicerol;	
  
	
  
•  canais	
  iônicos:	
  par1cularmente	
  os	
  canais	
  de	
  cálcio	
  e	
  de	
  potássio.	
  
Sistema  da  adenilato  ciclase/AMPc
• AMPc	
  (3’5’-­‐adenosina-­‐monofosfato	
  cíclico)	
  –	
  mediador	
  intracelular	
  
•  2°	
  mensageiro	
  na	
  transdução	
  de	
  sinais;	
  
• Nucleoodeo	
  sinte1zado	
  no	
  interior	
  da	
  célula	
  a	
  par1r	
  do	
  ATP,	
  sob	
  ação	
  
da	
  adenilato	
  ciclase	
  (enzima	
  ligada	
  à	
  membrana);	
  
• Con1nuamente	
   produzido	
   e	
   ina1vado	
   por	
   hidrólise	
   a	
   5’-­‐AMP	
   pelas	
  
fosfodiesterases;	
  
• Aumento	
   ou	
   diminuição	
   da	
   a1vidade	
   catalí1ca	
   da	
   adenilato	
   ciclase	
  
por	
   hormônios	
   e	
   neurotransmissores	
   –	
   elevação	
   ou	
   redução	
   da	
  
[AMPc]	
  no	
  interior	
  da	
  célula	
  –	
  a1va	
  ou	
  não	
  proteínas	
  quinases.	
  
AMPc
• Regula	
  muitos	
  aspectos	
  da	
  função	
  celular:	
  
•  Enzimas	
  envolvidas	
  no	
  metabolismo	
  energé1co;	
  
•  Divisão	
  e	
  diferenciação	
  celulares;	
  
•  Transporte	
  de	
  íons;	
  
•  Proteínas	
  contráteis	
  no	
  músculo	
  liso	
  
•  Efeitos	
  variados	
  através	
  de	
  um	
  mecanismo	
  comum:	
  a1vação	
  de	
  
proteínas-­‐quinases	
  pelo	
  AMPc.	
  
•  Proteínas-­‐quinases:	
  regulam	
  a	
  função	
  de	
  muitas	
  proteínas	
  celulares	
  
diferentes	
  catalisando	
  a	
  fosforilação	
  através	
  de	
  ATP	
  (a1va	
  ou	
  inibe	
  
enzimas-­‐alvo	
  ou	
  canais	
  iônicos).	
  	
  
•  Ligação	
  agonista	
  –	
  
receptor	
  (β	
  adrenérgico)	
  
•  	
  Ad.ciclase	
  é	
  alvo	
  da	
  
proteína	
  G	
  –	
  a1vação	
  	
  
• ATP	
  é	
  conver1do	
  em	
  
AMPc	
  –	
  a1va	
  quinases	
  
•  Fígado,músculo,	
  adipócitos	
  
Rang&Dale	
  8a	
  ed.	
  
O  Sistema  de  fosfolipase  C/  fosfato  de  inositol
•  Sistema	
  fosfoinosiodeo	
  (PI)	
  –	
  descoberto	
  na	
  década	
  de	
  50	
  (classe	
  menor	
  
de	
  fosfolipídios	
  de	
  membrana):	
  sistema	
  intracelular	
  de	
  2°	
  mensageiro;	
  
	
  
• PIP2:	
   (fosfa1dilinositol	
   difosfato)	
  membro	
   da	
   família	
   do	
   PI	
   possui	
   papel	
  
chave:	
  
O  Sistema  de  fosfolipase  C/  fosfato  de  inositol
•  PIP2	
   é	
   substrato	
   da	
   fosfolipase	
   C,	
   que	
   quando	
   a1vada	
   efetua	
   a	
   sua	
   clivagem	
   em	
  
diacilglicerol	
  (DAG)	
  e	
  inositol-­‐1,4,5-­‐trifosfato	
  (IP3	
  -­‐um	
  fosfolípido	
  que	
  está	
  localizado	
  na	
  
membrana	
  plasmá1ca)	
  –	
  ambos	
  atuam	
  como	
  segundos	
  mensageiros.	
  
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  PLCβ	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  PIP2:	
  fosfa1dilinositol	
  difosfato	
  
• PIP2	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  DAG	
  +	
  IP3	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  PLCβ:	
  fosfolipase	
  C	
  (membrana)	
  
	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
  DAG:	
  diacilglicerol	
  (liposs)	
  
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
   	
   	
   	
   	
  IP3:	
  inositol-­‐1,4,5-­‐trifosfato	
  (hidro)	
  
	
  	
  
• A1vação	
  de	
  PLCβ	
  por	
  agonistas	
  é	
  mediada	
  por	
  uma	
  prot.G	
  =	
  aden.ciclase 	
  	
  
	
  
Segundos	
  mensageiros	
  
Funções  do  IP3  e  DAG
•  IP3:	
   liga-­‐se	
   aos	
   seus	
   receptores	
   localizados	
   no	
   reoculo	
  
sarcoplasmá1co	
  –	
  liberando	
  Ca2+	
  no	
  citosol	
  da	
  organela	
  
	
  
• DAG:	
  a1va	
  PKC	
  –	
  fosforila	
  proteínas	
  ligadas	
  ao	
  canal	
  para	
  cálcio	
  1po	
  L,	
  
influxo	
  de	
  Ca2+	
  extracelular	
  para	
  o	
  meio	
  intracelular;	
  
	
  
•  IP3	
  e	
  DAG:	
  	
  	
  Ca2+,	
  interação	
  ac1na-­‐miosina,	
  contração	
  da	
  musculatura	
  
lisa	
  vascular.	
  
•  Exemplos	
  de	
  receptores	
  acoplados	
  à	
  proteína	
  G	
  e	
  que	
  a1vam	
  a	
  
fosfolipase	
  C:	
  
•  Receptores	
  colinérgicos	
  M1,	
  M3,	
  M5;	
  
•  Alfa-­‐1	
  adrenérgico	
  
•  Receptor	
  de	
  5-­‐HT2	
  
•  Exemplos	
  de	
  drogas	
  que	
  agem	
  em	
  alguns	
  desses	
  receptores	
  
•  escopolamina	
  (antagonista	
  M3)	
  –	
  Buscopan	
  (cólicas	
  menstruais)	
  
•  prazozina	
  (bloqueia	
  α-­‐1	
  pós-­‐sináp1co)	
  
IP3	
  atua	
  sobre	
  receptor	
  de	
  
canal	
  de	
  cálcio	
  na	
  
membrana	
  do	
  REndoplas	
  –	
  
controla	
  a	
  liberação	
  de	
  Ca	
  
das	
  reservasintracelulares.	
  
Catalisa	
  a	
  fosforilação	
  de	
  
proteínas	
  intracelulares	
  
Ação	
  enzimá1ca	
  
—  Muitos	
  fármacos	
  têm	
  como	
  alvos	
  enzimas;	
  	
  
—  Molécula	
   da	
   substância	
   é	
   análoga	
   do	
  
substrato	
  –	
  inibidor	
  compe11vo	
  
1.   Inibição:	
  
◦  1.1	
  -­‐	
  CompeOOva:	
  fármaco	
  compete	
  com	
  
o	
  substrato	
  pelo	
  mesmo	
  local	
  na	
  enzima,	
  
de	
  maneira	
   reversível	
  ou	
   irreversível.	
  Ex:	
  
captopril	
  e	
  aspirina,	
  respec1vamente.	
  
	
  
◦  1.2	
  -­‐	
  Não-­‐compeOOva:	
  fármaco	
  combina-­‐
se	
   com	
   a	
   enzima	
   em	
   local	
   diferente	
   do	
  
qual	
  o	
  substrato	
  é	
  atraído.	
  
Transportadores
• A	
  movimentação	
  de	
  íons	
  e	
  pequenas	
  moléculas	
  orgânicas	
  através	
  das	
  
membranas	
   celulares	
   ocorre	
   através	
   dos	
   canais	
   ou	
  da	
   ação	
  de	
  uma	
  
proteína	
  transportadora	
  (baixa	
  lipossolubilidade);	
  
•  Transportadores:	
   responsáveis	
   pelo	
   transporte	
   de	
   aminoácidos,	
   e	
  
glicose	
   nas	
   células;	
   íons	
   e	
   muitas	
   moléculas	
   orgânicas	
   pelo	
   túbulo	
  
renal,	
  epitélio	
  intes1nal	
  e	
  BHE;	
  transporte	
  de	
  Na+	
  e	
  Ca2+	
  para	
  fora	
  das	
  
células	
   e	
   a	
   captação	
   dos	
   precursores	
   de	
   neurotransmissores	
   (ex:	
  
colina)	
  ou	
  dos	
  próprios	
  neurotransmissores	
  pelos	
  terminais	
  nervosos.	
  
	
  
Ação	
  sobre	
  moléculas	
  transportadoras	
  
• Bloqueio	
  ou	
  limitação	
  do	
  transporte	
  de	
  substâncias	
  endógenas.	
  
•  Exemplo:	
  
•  An1depressivos.	
  
•  Bloqueio	
   sele1vo	
   da	
   recaptação	
   neuronal	
   de	
   serotonina	
   e	
  
noradrenalina.	
  
•  Serotonina	
  fica	
  +	
  tempo	
  na	
  fenda	
  sináp1ca.	
  
•  Revertendo	
  sinais	
  e	
  sintomas	
  da	
  depressão.	
  
Receptores  ligados  à  quinase  e  receptores  
relacionados
• Diferem	
  dos	
  outros	
  receptores	
  quanto	
  à	
  estrutura	
  e	
  função;	
  
•  Apresentam	
   domínios	
   extracelulares	
   (ligação	
   de	
   ligantes)	
   e	
  
intracelulares	
  (efetores);	
  
• Porção	
   intracelular	
  –	
  a1vidade	
  de	
  1rosina	
  quinase	
  e	
   incorpora	
  sí1os	
  
de	
  ligação	
  de	
  ATP	
  e	
  de	
  substrato.	
  
•  Ligação	
   do	
   ligante	
   leva	
   à	
   dimerização	
   de	
   pares	
   de	
   receptores	
   	
   -­‐	
  
autofosforilação	
  de	
  resíduos	
  de	
  1rosina;	
  estes	
  atuam	
  como	
  sí1os	
  de	
  
ligação	
  de	
  alta	
  afinidade	
  para	
  outras	
  proteínas	
  intracelulares	
  –	
  a1va	
  a	
  
cascata	
  de	
  transdução	
  de	
  sinais. 	
  	
  
Ex:	
  fator	
  de	
  crescimento	
  epidérmico	
  –	
  via	
  
Ras/Raf/Map-­‐quinase:	
  divisão	
  celular,	
  
crescimento	
  e	
  diferenciação	
  celulares.	
   ERLOTINIBE:	
  TKIs	
  	
  
Fator	
  de	
  crescimento	
  
epidérmico	
  
Receptores  Nucleares
• Receptores	
  são	
  proteínas	
  intracelulares	
  (núcleo)	
  –	
  ligantes	
  penetram	
  
nas	
  células	
  (lipoMlicos);	
  Não	
  estão	
  na	
  membrana;	
  
•  Ligantes:	
  hormônios	
  esteróides,	
  hormônios	
  de	
  1reóide,	
  vitamina	
  D	
  e	
  
ácido	
  re1nóico,	
  certas	
  substâncias	
  que	
  reduzem	
  os	
  lipídios	
  e	
  agentes	
  
an1diabé1cos;	
  
•  Ligação	
   do	
   receptor	
   a	
   uma	
   molécula	
   de	
   esteróide	
   –	
   altera	
  
conformação	
   do	
   receptor	
   –	
   facilita	
   a	
   formação	
   de	
   dímeros	
   do	
  
receptor	
  –	
  estes	
  se	
  ligam-­‐se	
  à	
  sequências	
  específicas	
  do	
  DNA	
  nuclear	
  
–	
  aumento	
  na	
  a1vidade	
  da	
  RNA-­‐pol	
  e	
  produção	
  de	
  RNAm	
  dentro	
  de	
  
poucos	
   minutos	
   após	
   a	
   adição	
   do	
   esteróide	
   –	
   Resposta	
   fisiológica:	
  
horas	
  ou	
  dias.	
  
Receptores  Nucleares
• Hormônios	
  esteróides	
  podem	
  induzir	
  ou	
  reprimir	
  genes	
  específicos	
  –	
  
diferentes	
  sínteses	
  protéicas	
  –	
  diferentes	
  efeitos	
  fisiológicos;	
  
• Glicocor1cóides	
  inibem	
  a	
  transcrição	
  do	
  gene	
  da	
  COX-­‐2	
  –	
  resposável	
  
pelas	
  suas	
  propriedades	
  an1inflamatórias;	
  
• Mineralocor1cóides	
   (aldosterona)	
   es1mulam	
   a	
   produção	
   de	
   várias	
  
proteínas	
  de	
  transporte	
  envolvidas	
  na	
  função	
  tubular	
  renal.	
  
Canais  Iônicos
•  São	
   portões	
   presentes	
   nas	
   membranas	
   celulares,	
   que,	
   de	
   modo	
  
sele1vo,	
   permitem	
   a	
   passagem	
   de	
   determinados	
   íons,	
   e	
   que	
   são	
  
induzidos	
  a	
  se	
  abrir	
  ou	
  fechar	
  por	
  uma	
  variedade	
  de	
  mecanismos;	
  
•  Canais	
   controlados	
   por	
   ligantes:	
   abre	
   apenas	
   quando	
   uma	
   ou	
  mais	
  
moléculas	
   agonistas	
   são	
   ligadas,	
   e	
   são	
   propriamente	
   classificados	
  
como	
  receptores	
  –	
  necessitam	
  da	
  ligação	
  de	
  um	
  agonista	
  para	
  serem	
  
a1vados;	
  Receptores	
  nicoonicos	
  (Ach);	
  
•  Canais	
   controlados	
   por	
   voltagem:	
   são	
   regulados	
   não	
   por	
   ligação	
   de	
  
um	
  agonista,	
  mas	
  sim	
  por	
  alterações	
  no	
  potencial	
  transmembrana.	
  	
  
Ação	
  específica	
  sobre	
  canais	
  iônicos	
  
— São	
  poros	
  proteicos	
  localizados	
  na	
  bicamada	
  lipídica.	
  
— Permite	
  a	
  passagem	
  de	
  íons	
  específicos	
  (K+,	
  Na+,	
  Ca+,	
  Cl-­‐).	
  
— Está	
  relacionado	
  com	
  excitabilidade	
  de	
  células	
  musculares	
  e	
  nervosas,	
  	
  
—  Alvo	
  de	
  fármacos	
  anOarríOmicos,	
  anestésicos	
  locais,	
  outros.	
  
— Podem	
  se	
  apresentar	
  em	
  estado	
  fechado	
  ou	
  aberto	
  
— Ação	
  das	
  drogas:	
  
◦  Bloqueio	
  -­‐	
  reduz	
  a	
  excitabilidade	
  -­‐	
  bloqueio	
  canais	
  de	
  Ca++	
  –	
  anestésicos	
  locais.	
  
◦  Interação	
  droga-­‐canal	
   -­‐	
   abertura	
   do	
   canal	
   inibida	
   ou	
   facilitada	
   pela	
   droga	
   –	
  
drogas	
  vasodilatadoras	
  ou	
  cardiotônicas.	
  
Referências
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  H.P.;	
  DALE,	
  M.M.;	
  RITTER,	
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  farmacológicas	
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  McGraw-­‐	
  
Hill	
  Interamericana	
  do	
  Brasil,	
  2007.	
  1821	
  p.	
  	
  
Janela  TerapêuVca
“	
  Janela	
  Terapêu1ca”	
  SU
B
T
E
R
A
P
I
A
	
  
T
O
X
I
C
I
D
A
D
E
	
  
menores	
  concentrações	
  
geradoras	
  de	
  efeito	
  
concentrações	
  
potencialmente	
  
tóxicas	
  
Janela  TerapêuVca
Concentração	
  no	
  síOo	
  alvo	
   Efeitos	
  
Excessiva	
   Tóxicos	
  
Máxima	
  dose	
  permi1da	
   Potencialmente	
  tóxicos	
  
Ó1ma	
  	
   Terapêu1cos	
  
Limiar	
   Parcialmente	
  eficazes	
  
InsuficienteAusentes	
  
Concentração	
  no	
  síOo	
  alvo	
   Efeitos	
  
Excessiva	
   Tóxicos	
  
Máxima	
  dose	
  permi1da	
   Potencialmente	
  tóxicos	
  
Ó1ma	
  	
   Terapêu1cos	
  
Limiar	
   Parcialmente	
  eficazes	
  
Insuficiente	
  	
   Ausentes	
  
Janela	
  Terapêu1ca	
  
RAM	
  
Eficaz,	
  mas	
  não	
  na	
  sua	
  
totalidade	
  
Janela	
  Terapêu1ca	
  
Definição  de  Janela  TerapêuVca
Para	
  crianças	
  com	
  peso	
   inferior	
  a	
  20	
  Kg,	
  a	
  dose	
  diária	
  do	
   fármaco	
  
amoxicilina	
  pode	
  variar	
  de	
  20	
  a	
  40	
  mg	
  por	
  quilo	
  de	
  peso,	
  portanto,	
  
se	
  a	
  criança	
  1ver	
  10	
  Kg	
  de	
  peso	
  corporal,	
  a	
  dose	
  diária	
  pode	
  ser	
  no	
  
mínimo	
  de	
  ___	
  e	
  no	
  máximo	
  de____:	
  
a)	
  200	
  a	
  	
  250	
  
b)	
  100	
  a	
  300	
  
c)	
  200	
  a	
  400	
  
d)	
  200	
  a	
  500	
  
e)	
  nda	
  	
  
Aplicando  os  conhecimentos
Por	
  exemplo,	
  para	
  crianças	
  com	
  peso	
  inferior	
  a	
  20	
  Kg	
  a	
  dose	
  diária	
  do	
  fármaco	
  
amoxicilina	
  pode	
  variar	
  de	
  20	
  a	
  40	
  mg	
  por	
  quilo	
  de	
  peso,	
  portanto,	
  se	
  a	
  criança	
  
1ver	
  12	
  Kg	
  de	
  peso	
  corporal,	
  a	
  dose	
  diária	
  pode	
  ser	
  no	
  mínimo	
  de,	
  e,	
  no	
  
máximo	
  de:	
  
	
  Assim,	
  a	
  janela	
  terapêu1ca	
  (dose	
  recomendada)	
  diária	
  do	
  medicamento	
  
amoxicilina	
  para	
  crianças	
  com	
  o	
  peso	
  corporal	
  de	
  10	
  Kg	
  varia	
  de:	
  
a)	
  200	
  a	
  	
  250	
  
b)	
  100	
  a	
  300	
  
c)	
  200	
  a	
  400	
  
d)	
  240	
  a	
  480	
  
e)	
  nda	
  	
   Assim,	
  a	
  janela	
  terapêu1ca	
  (dose	
  recomendada)	
  diária	
  do	
  medicamento	
  amoxicilina	
  para	
  
crianças	
  com	
  o	
  peso	
  corporal	
  de	
  10	
  Kg	
  varia	
  de:	
  200	
  a	
  400	
  mg.