Resumo Imunologia

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Imunidade natural e adquirida
A imunidade natural é a linha de defesa inicial contra os microrganismos, consistindo em mecanismos de defesa celulares e bioquímicos que já existiam antes do estabelecimento de uma infecção e que estão programados para responderem rapidamente a infecções. Os principais componentes do sistema imunológico natural são: barreiras físicas e químicas, tais como o epitélio e as substâncias antibacterianas nas superfícies epiteliais; células fagocitárias (neutrófilos, macrófagos) e células NK; proteínas do sangue, incluindo frações do sistema complemento e outros mediadores da inflamação e proteínas citocinas, que regulam e coordenam várias atividades das células da imunidade natural. Os mecanismos da imunidade natural são específicos para estruturas que são comuns a grupos de microrganismos semelhantes e não conseguem distinguir diferenças discretas entre substâncias estranhas. 
As características que incluem a imunidade adquirida incluem uma especificidade extraordinária para distinguir as diferentes moléculas e uma habilidade de se “lembrar” e responder com mais intensidade a exposições subsequentes ao mesmo microrganismo. Os principais componentes da imunidade adquirida incluem os linfócitos e seus produtos, como os anticorpos. 
Existem dois tipos de respostas imunológicas adquiridas, a imunidade humoral e a imunidade celular. A imunidade humoral é mediada pelas moléculas presentes no sangue e nas secreções das mucosas, chamadas de anticorpos, que são produzidas pelos linfócitos B. A imunidade celular é mediada pelos linfócitos T. Microrganismos intracelulares, como os vírus e algumas bactérias sobrevivem e se proliferam no interior de fagócitos e outras células do hospedeiro, onde estão protegidas dos anticorpos. A defesa contra tais infecções cabe à imunidade celular, que promove a destruição dos microrganismos localizados em fagócitos ou a destruição das células infectadas para eliminar os reservatórios da infecção. 
*Os linfócitos sofrem considerável proliferação em seguida à exposição a antígeno. O termo expansão clonal refere-se a um aumento no número de células que expressam receptores idênticos para o antígeno, e assim pertencem a um clone, Esse aumento nas células antígeno-específicas capacita a resposta imune adquirida a se manter atualizada com os patógenos infecciosos que estão se dividindo rapidamente. 
Os linfócitos, as células apresentadoras de antígenos e as células efetoras são as principais células do sistema imunológico. Os linfócitos B são as únicas células capazes de produzir anticorpos. Eles reconhecem antígenos extracelulares e se diferenciam em células secretoras de anticorpos, funcionando assim como mediadores da imunidade humoral. Os linfócitos T, as células da imunidade celular, reconhecem os antígenos de microrganismos intracelulares destruindo-os ou destruindo as células infectadas. Os linfócitos T apresentam uma especificidade restrita para antígenos; eles reconhecem apenas peptídeos antigênicos ligados a proteínas do hospedeiro que são codificadas pelo MHC e que se expressam na superfície de outras células. 
Os linfócitos T são divididos em células T auxiliares e Células T citotóxicas. Em resposta à estimulação antigênica, as células T auxiliares secretam proteínas chamadas citocinas, cuja função é estimular a proliferação e a diferenciação das células T, assim como a ativação de outras células, incluindo as células B os macrófagos e outros leucócitos. Os citotóxicos destroem células que produzem antígenos estranhos, como as células infectadas por vírus e outros microrganismos intracelulares. 
O início e desenvolvimento das respostas imunológicas adquiridas requerem que os antígenos sejam capturados e apresentados a linfócitos específicos. As células que desempenham esse papel são chamadas de células apresentadoras de antígenos (APCs). As APCs com maior grau de especialização são as células dendríticas, que capturam os antígenos microbianos provenientes do ambiente externo, transportando-os para os órgãos linfoides e apresentando-os aos linfócitos T para que haja o início da resposta imunológica.
A resposta imunológica adquirida é iniciada pelo reconhecimento de antígenos estranhos por linfócitos específicos. Os linfócitos proliferam e se diferenciam em células efetoras, cuja função é eliminar o antígeno, e células de memória, que apresentam uma resposta acentuada nas exposições posteriores ao antígeno. A ativação dos linfócitos requer um sinal dos antígenos e um sinal adicional, que pode ser fornecido tanto pelos microrganismos quanto pelas respostas imunológicas naturais a eles. 
Os linfócitos T auxiliares CD4 ajudam os macrófagos a eliminar micróbios ingeridos e ajudam as células B a produzir anticorpos. Os CTLs CD8 destroem as células que contem patógenos intracelulares, assim eliminando os reservatórios de infecção. Os anticorpos, produtos dos linfócitos B, neutralizam as infecciosidades dos micróbios e promovem a eliminação de micróbios pelos fagócitos e pela ativação do sistema do complemento. 
Tecidos Linfoides
Os tecidos linfoides são classificados em órgãos geradores, também chamados de órgãos linfoides primários, onde os linfócitos expressam inicialmente os receptores de antígenos e atingem a maturidade fenotípica e funcional, e em órgãos periféricos, também chamados de órgãos linfoides secundários, onde as respostas dos linfócitos aos antígenos estranhos são iniciadas e desenvolvidas. 
Entre os órgãos linfoides geradores dos mamíferos se encontra a medula óssea, que dá origem a todas as células sanguíneas, incluindo os linfócitos imaturos, sendo o local em que as células B se desenvolvem; e o timo, onde as células T se desenvolvem e atingem um estado de competência funcional. Os órgãos e tecidos linfoides periféricos incluem os linfonodos, o baço, o sistema imunológico cutâneo e o sistema imunológico associado às mucosas. Os linfonodos são os locais onde as células B e T respondem aos antígenos que são coletados pela linfa dos tecidos periféricos. O baço é o órgão no qual os linfócitos respondem a antígenos presentes no sangue. 
Imunidade Natural
Os componentes da imunidade natural reconhecem estruturas que são características de patógenos microbianos e não estão presentes nas células dos mamíferos. As substâncias dos microrganismos que estimulam a imunidade natural são chamadas de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), e os receptores que se ligam a essas estruturas preservadas são chamados de receptores de reconhecimento de padrões. 
Um ampla variedade de tipos de células expressa receptores reconhecedores de padrão e, portanto, participa nas respostas imunes naturais. Estas incluem neutrófilos, macrófagos, células dendríticas e células endoteliais. 
Os TLRs são a mais importante família de receptores de reconhecimento de padrão, reconhecendo uma larga variedade de ligantes incluindo ácidos nucleicos microbianos, açúcares, glicolipideos e proteínas. 
Os neutrófilos e os macrófagos são fagócitos que destroem microrganismos ingeridos por meio da produção de ROS, óxido nítrico e enzimas nos fagolisossomos. Os macrófagos também produzem citocinas que estimulam a inflamação e promovem a remodelagem tecidual em locais de infecção. Os fagócitos reconhecem e respondem a produtos microbianos por meio de vários tipos diferentes de receptores, incluindo os receptores semelhantes a Toll, lectinas tipo C e scavenger. 
Inflamação
Células endoteliais regulam o movimento dos leucócitos para os tecidos através da expressão de moléculas de adesão celular específicas de leucócitos. Recrutamento de leucócitos para os locais de infecção – uma das funções mais importantes da imunidade inata.
Neutrófilos e monócitos são recrutados do sangue para os locais de infecção por: (1) ligação a moléculas de adesão em células endoteliais; (2) quimioatraentes gerados em resposta à infecção.
Integrinas são proteínas que medeiam a adesão das células a outras células ou à matriz extracelular, atravésde interações de ligações específicas.
Neutrófilos e monócitos migram a partir do sangue para dentro dos locais inflamatórios durante as respostas imunes naturais. Citocinas, incluindo IL-1 e TNF, produzidas nesses locais em resposta aos produtos microbianos induzem a expressão de moléculas de adesão sobre as células endoteliais das vênulas locais. Essas moléculas de adesão medeiam a fixação dos leucócitos circulantes à parede vascular. O processo de migração dos leucócitos envolve passos sequenciais, começando com ligação leucocitária de baixa afinidade à superfície dos endotélios e rolagem ao longo desta(mediadas pelas selectinas endoletiais e ligantes a selectinas leucocitários). A seguis, os leucócitos se tornam firmemente fixados, por meio de interações das integrinas dos leucócitos ligando a ligantes da superfamília Ig sobre o endotélio. A ligação de integrina é fortalecida pelas quimiocinas, produzidas no local da infecção, que se ligam a receptores nos leucócitos. As quimiocinas também estimulam migração dirigida dos leucócitos através da parede vascular para dentro do local da infecção. 
Sistema do Complemento
O sistema do complemento consiste em várias proteínas plasmáticas que são ativadas pelos microrganismos e promovem a destruição desses microrganismos e a inflamação. 
• Lise direta; 
• Opsonização, que promove a fagocitose de antígenos particulados; 
• Ativação das respostas imunes (inflamação, amplificação ou alteração da resposta imune específica; 
• Remoção dos complexos imunes da circulação.
No processo de ativação do complemento há proteólise sequencial de proteínas as quais irão dar origem a complexos enzimáticos com atividade proteolítica.
Receptores de antígenos
Linfócito B (BCR)
Os anticorpos ou imunoglobulinas são os receptores clonais dos linfócitos B. Todos os anticorpos tem uma estrutura central simétrica comum composta de duas cadeias pesadas idênticas unidas por ligações covalentes e duas cadeias leves idênticas, cada uma ligada a uma cadeia pesada. Apresentam região variável para reconhecimento do antígeno; dois sítios de ligação para o antígeno com regiões hipervariáveis. 
Linfócito T (TCR) 
Possui uma cadeia alfa e uma beta; liga-se a um complexo MHC + peptídeo; reconhece apenas antígenos de origem proteica; apresenta uma região constante, uma variável e um sítio de ligação. 
Geração da diversidade de receptores
Os linfócitos B adquirem seus receptores clonais na medula óssea .
Os receptores de antígenos dos linfócitos são gerados por recombinação somática de segmentos gênicos . Combinação entre os diversos segmentos: Diversidade combinatorial
No processo de recombinação dos segmentos ocorre ainda a inserção de novos nucleotídeos, aumentando a diversidade dos receptores. Os genes rearranjados são transcritos e traduzidos, gerando as proteínas da cadeia pesada e da cadeia leve. A diversidade das moléculas ainda é aumentada pela combinação entre as diferentes cadeias leves e pesada. 
Rearranjo do TCR
O rearranjo do TCR acontece no timo. 
Há apenas 2 genes que codificam o TCR: alfa e beta
MHC
A função das moléculas classes 1 e 2 codificada específicos. Os peptídeos antigênicos associados a moléculas classe 1 são reconhecidos pelos CTLs CD8 enquanto os peptídeos antigênicos associados a moléculas classe 2 são reconhecidos pelas células CD4. 
Bases moleculares dos variantes de MHC:
POLIGENISMO Vários tipos de genes para o MHC classe I e classe II.
POLIMORFISMO Genes do MHC são os loci mais polimórficos conhecidos.
Além de poligênico, na população existem inúmeros alelos para cada gene das moléculas MHC. A variação entre os alelos ocorre principalmente no sítio de ligação com os peptídeos. A poligenia e polimorfismo do MHC assegura a ligação de uma variedade imensa de peptídeos distintos. Dessa maneira, contribui com a capacidade de o SI em responder a inúmeros agentes patogênicos.
Apresentação de antígenos
As células T reconhecem antígenos apenas sob a forma de peptídeos exibidos pelos produtos dos genes do MHC próprio na superfície de APCs. Os linfócitos T CD4 auxiliares reconhecem antígenos em associação a produtos genéticos do MHC classe 2 e os CTLs CD8 reconhecem antígenos em associação a produtos genéticos classe 1. 
APCs especializadas, como as células dendríticas, os macrófagos e os linfócitos B, capturam antígenos proteicos extracelulares, interiorizam-nos e os processam, além de exibirem peptídeos associados à classe 2 a células T CD4. As células dendríticas são as APCs mais eficientes para iniciar respostas primárias por ativação de células T naives, e os macrófagos e linfócitos B apresentam antígenos a células T auxiliares diferenciados na fase efetora da imunidade celular e nas respostas imunológicas humorais. Todas as células nucleadas podem apresentar peptídeos associados à classe 1, derivados de proteínas citosólicas, tais como os antígenos virais e tumorais, a células T CD8. 
Processamento de proteínas presentes no citosol Apresentação de petídeos citosólicos pelas moléculas de classe I do MHC (encontradas em todas as células nucleadas) 
Os proteosomas degradam proteínas ubiquitinazadas presentes no citosol, dando origem a peptídeos.
 A síntese da molécula de MHC classe I acontece no retículo endoplasmático. TAP1 e TAP2 transportam os peptídeos citosólicos para o RE.
 Os peptídeos presentes no citosol entram no retículo por canais formados pela TAP. 
Tapasina permite a ligação de uma variedade maior de peptídeos 
Os peptídeos acomodam-se na fenda da molécula de MHC classe I.
 A molécula de MHC classe I associada ao peptídeo é transportada para a superfície celular.
Processamento de proteínas presentes no compartimento vesicular Apresentação de peptídeos vesiculares pelas moléculas de classe II do MHC (encontradas em células dendríticas, macrófagos, linfócitos B e células epiteliais do timo)
Os peptídeos que se ligam a moléculas do MHC II são degradadas em endossomas acidificados 
A molécula de classe II do MHC é sintetizada no retículo associada à cadeia invariante, evitando a ligação de peptídeos.
 A molécula de classe II do MHC, a cadeia invariante e a molécula HLA-DM são transportadas através da célula. 
Substâncias extracelulares são endocitadas pela célula (fagossomas). 
Substâncias endocitadas pela célula são digeridas por enzimas presentes nos lisosomas (fagolisossomos). 
As vesículas contendo MHCII fundem-se com os fagolisossomos. 
As enzimas presentes nos vacúolos endocíticos degradam a cadeia invariante, deixando a porção CLIP. 
A molécula HLA-DM retira a parte da cadeia invariante que ocupa a fenda da molécula de MHC classe II (Clip). 
Os peptídeos acomodam-se na fenda da molécula de MHC classe II.
 A molécula de MHC classe II com o peptídeo é transportada até a membrana celular.