Lipolise e Beta oxidacao RESUMO

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Lipólise e B-oxidação dos ácidos graxos
A diferença entre a oxidação dos ácidos graxos e a glicólise, é que a oxidação dos ácidos graxos será basicamente utilizada para fins catabólicos. O músculo não vai utilizar ácido graxo como fonte de energia, a não ser que ele esteja realmente precisando.
Os ácidos graxos são metabólitos exclusivamente de reserva energética. Então a oxidação desses ácidos graxos só vai ser feita, tanto no fígado, quanto no músculo, quando houver direcionamento para obtenção de energia. 
O músculo e os tecidos extra-hepáticos são consumidores preferenciais desse combustível. O fígado vai captar esse ácido graxo, mas o desviará de volta para armazenamento nos tecidos extra-hepáticos.
Ex. Quando ingerimos ácidos graxos na dieta, a tendência será que os tecidos extra-hepáticos captem os quilomicrons*, e triglicerídeos a partir de quilomicrons. O fígado vai captar os quilomicrons remanescentes para redirecioná-los na forma de VLDL. Então haverá um trânsito de ácidos graxos no caminho anabólico nessa situação, e não para consumo e não para consumo a partir de beta-oxidação. O fígado fará beta-oxidação em momentos de jejum e atividade física, sinalizados por glucagon e adrenalina. No músculo é a mesma coisa, vai utilizar ácidos graxos quando estiver em repouso, para manter sua atividade normal, já que ele não tem necessidade de produzir glicose por vias anaeróbicas. Músculo cardíaco também vai utilizar, não está em repouso, mas está em atividade constante aeróbica, então o combustível preferencial será o ácido graxo.
Quilomicrons*: Consistem em moléculas grandes de lipoproteínas sintetizadas pelas células do intestino, formado em 85-95% de triglicerídeos de origem alimentar (exógeno), pequena quantidade de colesterol livre, fosfolipídeos e 1-2% de proteínas. Uma vez que possui muito mais lipídeos do que proteínas, os quilomícrons são menos densos do que o plasma sanguíneo, flutuando nesse líquido, conferindo um aspecto leitoso ao mesmo, levando a formação de uma camada cremosa quando este é deixado em repouso.
Os lipídeos serão utilizados em situação exclusivamente aeróbica, ao contrário da glicose, que pode ser utilizada tanto por uma via aeróbica quanto anaeróbica. 
A utilização desses lipídeos pelos tecidos necessita de uma manutenção da glicemia, então o fígado vai ser capaz de redistribuir os ácidos graxos para aqueles tecidos que não utilizam ácidos graxos, como é o caso do cérebro (o cérebro não é capaz de utilização de gordura como nutriente). Então fígado é capaz de redistribuir essa gordura na forma de nutrientes utilizáveis, no caso do cérebro, corpos cetônicos. Mesmo nessas situações, a utilização dos corpos cetônicos necessita de glicemia, então o fígado precisa manter a glicemia mesmo quando o combustível preferencial dos tecidos, como músculo, cérebro e coração é o corpo cetônico. 
Como está se falando em degradação, precisamos partir do armazenamento. O armazenamento desses lipídeos vai ser feito na forma de triacilglicerol ou triglicerídeos no tecido adiposo. No tecido adiposo esses lipídeos são guardados na forma de vacúolos, de gotas de gordura no citosol. Essas gotas são tão grandes que chegam a ocupar a maior parte do citosol da célula, expulsando todas as organelas, inclusive o núcleo, para a periferia. Do ponto de vista molecular, essas gotas de gordura existem também num sistema parecido com a micela, não é micela, pois possui uma regulação mais precisa, logo não é feito por detergentes simples, como na micela, mas por proteínas chamadas de perilipinas.
Perilipinas são proteínas que vão existir na interface da gota de gordura da célula adiposa (adipócito). Daí vem o nome PERIlipinas, pois estão na periferia do vacúolo de gordura e triglicerídeo do adipócito. Essas proteínas, além de servirem como intermediárias entre o citosol aquoso e o triglicerídeo, ela é também regulatória, participando da mobilização dessa gordura, o que significa retirando-las do local onde estão armazenadas. Essa mobilização vai ocorrer a partir de enzimas chamadas lipases (hidrolisam o triglicerídeo em ácidos graxos + glicerol).
O transporte de lipídeos e sua passagem pela membrana exigem que esses triglicerídeos sejam hidrolisados. Quem sofre o trânsito, efetivamente, é o ácido graxo e o glicerol. 
Para a absorção intestinal, existem as lipases intestinais, que vão hidrolisar o triglicerídeo em ácido graxo e glicerol, os quais serão absorvidos separadamente. No enterócito* eles são recompostos em trigicerídeos para montarem os quilomicrons. 
Enterócito*: Tipo de célula epitelial da camada superficial do intestino delgado e grosso. Essas células podem quebrar moléculas e movê-las para dentro dos tecidos.
No momento em que os lipídeos são armazenados, eles assumem a forma de triacilglicerol, mas para que eles sejam mobilizados para serem enviados até o sítio de utilização (tecido muscular, cardíaco, hepático, entre outros), eles serão hidrolisados por lipases, e veiculados na forma de ácidos graxos e gliceróis separadamente.
Lipase intestinal ≠ Lipase presente no adipócito e que mobiliza o lipídeo
A lipase intestinal vai hidrolisar quem está na luz intestinal, promovendo a absorção. Já a lipase presente no adipócito vai ser regulada hormonalmente quando houver um estímulo que gere a necessidade da hidrolise de um lipídeo, como numa situação de jejum ou de atividade física.
Hormônios que estimulam o adipócito a quebrar lipídeo: Glucagon e adrenalina. Da mesma forma, quando falarmos em síntese de lipídeos, a insulina vai ser responsável pelo estímulo da produção de triacilgliceróis nessas mesmas células.
Esses mecanismos também são responsivos para as mesmas vias de sinalização já vistas para glucagon e adrenalina, que é a via proteína G e PKA. Ou seja, a ativação da proteína G vai gerar a produção de AMPc, via adenilato ciclase, que vai ativar a PKA e por sua vez vai fosforilar as perilipinas. A perilipina, quando passa para sua forma ativa (fosforilada), ela não é exatamente ativa, mas vai mudar de uma atividade específica (servir de intermediário pro triacilglicerol no meio aquoso do citosol do adipócito) para outra. A perilipina fosforilada vai ativar uma lipase sensível a hormônio (HSL), que vai ser tanto fosforilada por PKA, quanto ativada por perilipina. Essa lipase se diferencia da lipase intestinal justamente por ser sensível a hormônio.
Uma vez fosforilada por PKA, as lipases vão hidrolisar triacilgliceróis nas gotas de gordura. Então, normalmente ela é citosólica, e quando fosforilada ela se associa às perilipinas, ganhando acesso às gotas de gordura, onde ela vai poder hidrolisar esses triacilgliceróis. Basicamente, essa hidrólise vai ser feita por 3 lipases diferentes:
	1. Lipase sensível a hormônio;
	2. Lipase secundariamente ativada pela perilipina através de uma proteína acessória, a CGI (quando a perilipina é fosforilada libera CGI), que vai ativar uma triacilglicerol lipase;
Tanto a Triacilglicerol Lipase, quanto a Lipase Sensível a Hormônio (HSL), serão capazes de hidrolisar triacilglicerol em diacilglicerol e monoacilglicerol, ou seja, elas retiram dois ácidos graxos do triacilglicerol.
	3. Monoacilglicerol lipase, que vai hidrolisar o monoacilglicerol em ácidos graxos livres.
Resumindo: A lipase sensível a hormônio vai ser ativada pela cascata de sinalização que leva diretamente até PKA. A triacilgliceról lipase vai ser ativada indiretamente, e a monoacilglicerol lipase será ativada na presença de monoacilglicerol, então, quando as outras duas lipases funcionarem, ela também vai passar a ser ativa.
obs: A CGI e as perilipinas estão associadas fazendo a interface entre a gota de glicerídeo e o citosol aquoso. Quando as perilipinas são fosforiladas, ela se dissocia da CGI, estimulando a lipase sensível a hormônio. Já a CGI, que é proteína acessória, vai estimular a triacilglicerol lipase. Então, cada uma terá ação em duas lipases diferentes, mas as duas lipases terão a mesma função, que é degradar triacilglicerol na superfície da gota de lipídeos.A ação dessas três lipases vai liberar ácidos graxos no citosol da célula, que vão ser transportados para a circulação e serão veiculados através da proteína albumina. O glicerol, como é solúvel em água, pode ser lançado diretamente na circulação sanguínea, e então será conduzido até seus sítios de ligação.
A albumina é a proteína majoritária na circulação sanguínea. A sua função primordial é de transporte de moléculas apolares. O ácido graxo, mesmo não sendo tão apolar quanto o triacilglicerol, ainda é uma molécula anfipática, tendendo a apolaridade. O ácido graxo livre na circulação sanguínea formaria micelas, que são prejudiciais à circulação, já que elas funcionam como detergente. Então, para que isso não aconteça, esses ácidos graxos se associam a albumina e serão carreados através da circulação sanguínea.
Ácidos Graxos por sinalização de Glucagon ou de adrenalina, é utilizado pelos tecidos durante o jejum e atividade física (músculo esquelético e cardíaco).
O glicerol será, predominantemente, conduzido para o fígado, que vai fazer sua metabolização. A metabolização do glicerol é bastante direta, pois ele pode ser fosforilado no hepatócito, formando glicerol fosfato e depois diidroxiacetona fosfato, que é um intermediário da via glicolítica, então entra direto na glicólise e será utilizado como fonte de energia. 95% da energia oriunda dos triacilglicerois vem do ácido graxo, deixando uma pequena parcela para o glicerol. Isso ocorre por dois motivos, primeiro porque os ácidos graxos são muito maiores (em animais, cada ácido graxo tem entre 16 e 20 átomos de carbono) e são três ácidos graxos na molécula de triacilglicerol, enquanto que o único glicerol tem apenas três átomos de carbono. Isso faz com que a maior parte da energia dos lipídeos esteja armazenada nos ácidos graxos.
Os ácidos graxos são especialmente energéticos, pois são mais reduzidos, já que não possuem hidroxila na sua composição. Já a glicose, que tem hidroxila, é mais oxidada devido à presença do oxigênio (se tem mais oxigênio é mais oxidado). Os ácidos graxos possuem apenas carbono e hidrogênio em sua composição, por isso são mais reduzidos, o que significa que são mais passíveis de sofrerem oxidação. Como a oxidação é um processo pelo qual há obtenção de energia a partir de nutrientes, o fato de o ácido graxo ser mais reduzido significará que ele fornecerá mais energia para o organismo.
obs1: se uma molécula é mais reduzida, significa que ela será mais oxidada até chegar a CO2 e H2O. Se ela é meio oxidada, significa que já está no meio do caminho, então vai oxidar menos até chegar a CO2 e H2O, fornecendo menos energia. Carboidratos e aminoácidos estão no meio do caminho, porque eles já têm oxigênio em sua composição.
obs2: Os lipídeos, em geral, fornecem 9kcal/g, enquanto os carboidratos e as proteínas fornecem apenas 4kcal/g. Ou seja, o teor energético dos ácidos graxos é muito maior comparado às proteínas e aos carboidratos. Isso ocorre pelo fato deles não possuírem oxigênio na sua composição e, por isso, serem mais reduzidos.
Além de serem passíveis de oxidação e fornecerem um alto valor energético, há a vantagem de seu armazenamento ser feito na sua forma pura, sem água, ao contrário da glicose. Esses fatores fazem com que os ácidos graxos sejam os principais metabólitos para reserva energética. Qualquer carboidrato acumulado na célula gera um gradiente osmótico, ou seja, para o armazenamento de glicogênio a célula precisa de água para mantê-lo. Normalmente, a célula precisa do dobro do peso de água em relação ao glicogênio para manter a força osmótica da célula. Já os triacilgliceróis são armazenados sem a necessidade de água na forma de uma gota de lipídeo.
Os ácidos graxos são conduzidos até a célula, onde é captado e imediatamente associado a uma Coenzima A. Vai haver, na parte externa da mitocôndria, a presença de uma enzima chamada Acil-CoA sintetase (o nome Acil é dado a qualquer radical de ácido orgânico, independente do número de carbonos, então, assim como temos acetil-CoA com dois carbonos, chamaremos de acil-CoA qualquer uma independente do número de carbonos). Na membrana externa da mitocôndria, uma enzima vai pegar o ácido graxo, independente do número de carbonos que ele possua, e vai associá-lo à CoA, formando o acil CoA sintetase (o nome sintetase é devido ao fato dela necessitar de ATP como fonte de energia para fazer a condensação entre o ácido graxo e a CoA). Essa associação é feita, pois é uma forma de gerar uma ligação tio-ester (ligação de alta energia), o que vai ativar o ácido graxo, transformando-o numa substância de mais alta energia, e marcando-o para a oxidação.
No momento em que o ácido graxo entra na célula e se transforma e acil-CoA, as enzimas responsáveis pela sua oxidação vão reconhecê-lo associado à CoA. Isso é uma solução metabólica que os organismos ganharam durante a evolução, também pelo fato do ácido graxo ser muito estável. Essa estabilidade e devida ao fato dele ser uma substância muito reduzida, então quase não reage espontaneamente com nenhuma outra substância dentro da célula. Já os carboidratos, por não serem tão estáveis, reagem espontaneamente, a glicose, por exemplo, é capaz de glicar proteínas de maneira não enzimática. Os lipídeos são muito estáveis, então, para que eles sejam oxidados, é necessário, primeiramente, investir certa quantidade de energia para ativá-los. Essa ativação se dá com o gasto de uma molécula de ATP na formação da ligação tio-éster. Então, o acil-Coa é uma espécie de um ácido graxo ativado que existe dentro da célula. Dentro da célula, dependendo do tipo de célula e da situação metabólica, esse ácido graxo pode ser direcionado para várias condições. No hepatócito ele pode ser direcionado para a síntese de novos lipídeos; já numa situação catabólica ele vai ser direcionado para dentro da mitocôndria, onde ocorrerá a β-oxidação (oxidação dos ácidos graxos). Os processos aeróbicos precisam acontecer dentro da mitocôndria, então esses ácidos graxos precisam ser transferidos para a mitocôndria para serem oxidados.
Assim como outras coenzimas, como NAD, a CoA não entra na mitocôndria, o conteúdo de CoA do citosol e da mitocôndria não se misturam. Para que o ácido graxo entre na mitocôndria, ele tem que ser transferido sem que a CoA entre junto com ele. Na membrana interna da mitocôndria existe um sistema de transferência que vai passar por um intermediário chamado de CARNITINA.
A carnitina é um derivado de aminoácido que vai ter como principal função a transferência de ácidos graxos para dentro da mitocôndria, para que então esse ácido graxo possa ser oxidado. Para isso, será necessária a ação de uma enzima (carnitina acil-transferase) que existe em duas isoformas, uma na membrana mitocondrial externa ou no citosol, mas voltada para o citosol; e outra que tá na membrana interna, voltada para a matriz mitocondrial.
A carnitina acil-transferase vai transferir o ácido graxo (acil) entre carnitina e CoA. A isoforma que está no lado citosólico vai retirar o ácido graxo da CoA, liberando a CoA, e transferindo o ácido graxo para uma molécula de carnitina, produzindo, assim, uma acil-carnitina.
(acil-CoA → acil-carnitina)
A CoA liberada pode se ligar novamente a um ácido graxo que esteja chegando na célula. Já a acil-carnitina vai ser transportada para dentro da mitocôndria por meio de um trocador específico. Esse trocador vai transportar a acil-carnitina para o lado de dentro, em troca de uma carnitina livre para o lado de fora.
(acil-carnitina para dentro → Carnitina livre para fora)
Dentro da mitocôndria, a carnitina-acil transferase II (enzima mitocondrial, na matriz da mitocondria) vai fazer a reação contrária do que foi feita pela carnitina-acil transferase I. Ela vai retirar o ácido graxo da carnitina, transferindo-o para uma CoA, formando a acil-CoA novamente, e liberando a carnitina livre, a qual pode voltar a reagir do lado do citosol. Esse ciclo terá, como balanço líquido, a entrada de ácido graxo na forma de Acil CoA citosólico, entrandopara formar acil CoA mitocondrial. A CoA citosólica continua do lado de fora e a mitocondrial continua do lado de dentro, e não há troca dos conteúdos de coenzimas.
Esse é o passo limitante para a oxidação do ácido graxo, então quanto mais ativo for esse sistema, maior vai ser o consumo de ácidos graxos no tecido. Por conta disso se preconizou o uso de carnitina como suplemento para o emagrecimento e para a atividade física aeróbica. Entretanto, ela entrou em desuso e durante muito tempo seu uso foi proibido, pois ela não é o passo limitante, o sistema inteiro que é o passo limitante (atividade das enzimas e do transportador), o que significa que podemos aumentar a concentração de carnitina, mas para isso ter efeito precisa também aumentar a atividade das enzimas e a capacidade do transportador. Não existe nenhum estudo que comprove que aumentando o teor de carnitina, aumenta também a atividade do sistema inteiro. Além disso, a carnitina, por ser derivado de aminoácido, para ser degradada gera sobrecarga hepática e renal, o que pode gerar problemas quando ela é usada como suplementação em grandes quantidades. Por esse motivo seu uso foi proibido.
obs: a carnitina é solúvel e estará dissolvid0a na matriz, no espaço intermembranar e citosol. Já a enzima carnitina acil-transferase mitocondrial está na matriz interna, já acitosólica existe controvérsia se ela está na matriz externa ou no citosol, mas terá acesso livre ao citosol, pois a membrana externa é porosa.
β-OXIDAÇÃO
A oxidação dos ácidos graxos é chamada de β-oxidação, pois o carbono β (segundo carbono da cadeia, o primeiro é o α) é quem sofre a oxidação. Essa oxidação vai ser seguida de lise, de quebra e, quando essa lise acontece, ela vai liberar o ácido graxo em pedaços de dois carbonos, o acetil. Toda vez que um ácido graxo é oxidado, ele é oxidado no carbono β, e é isso que gera a quebra em pedaços de dois carbonos (quebra em resíduos de acetil). Por isso que a β-oxidação leva a produção de acetil-CoA.
Essa é mais uma via que vai convergir para a acetil-CoA, assim como a glicólise. E essa acetil-CoA produzida pela β-oxidação, da mesma forma que a produzida na glicólise, vai ser oxidada pelo ciclo do ácido cítrico (ciclo de Krebs) para produção de energia.
Se o ácido graxo vai ser oxidado no carbono Beta, esse carbono vai passar a ter o grupamento ácido, e haverá a retirada de acetil. Então, a partir de uma rodada de β-oxidação há produção de outro ácido graxo, só que agora dois carbonos mais curtos. 
Ex: Se a β-oxidação inicia com 16 com um ácido graxo de 16 átomos de carbono, a oxidação e quebra no carbono β vai gerar acetil-CoA e outro ácido graxo com 14 carbonos. O segundo carbono da nova molécula de ácido graxo passará a ser o carbono β. A reação vai ocorrer novamente, o novo carbono β será oxidado, e a nova molécula será quebrada, outro acetil será retirado e o ácido graxo passará a ter 12 carbonos. Essa reações ocorrem sucessivamente até chegar a um ácido graxo com 4 carbonos, nesse caso a quebra vai gerar duas moléculas de acetil-CoA. Como na última rodada ocorre uma oxidação para produção de 2 acetil-CoA, então ocorrem sete rodadas de β-oxidação nesse ácido graxo de 16 carbono, gerando oito moléculas de acetil CoA, oito de NADH e oito de FADH2 .
A β-oxidação gera fragmentos de 2 carbonos nos ácidos graxos , isso é uma constante. Não só a oxidação dos ácidos graxos se dá em blocos de 2 carbonos, mas a sua síntese também, que é a partir do próprio Acetil-CoA. O acetil-CoA também será substrato para a síntese, por isso que na natureza só existem ácidos graxos com número par de carbonos, com raríssimas exceções, em raros vegetais ou produzidos sinteticamente.
Como é uma oxidação, a redução precisa acontecer em conjunto. A cada ciclo de β-oxidação vai ter uma transferência de elétrons que serão usados para reduzir NAD+ em NADH, e FAD em FADH2 (aceptores de elétrons). Como essas reações ocorrem na matriz da mitocôndria, esse sistema é muito parecido com o ciclo de Krebs, ocorrendo redução de NAD e FAD. As enzimas são homólogas, havendo semelhança entre a oxidação ocorrida no ciclo de Krebs e a β-oxidação dos ácidos graxos. Essas enzimas encontram-se na matriz mitocondrial, a responsável pela oxidação estará participando do complexo II na cadeia respiratória, a redução de FAD já acontece no complexo II, doando elétron diretamente para esse complexo, gerando ATP. O NADH produzido, que também já está na matriz mitocondrial, será direcionado para o complexo I (tem atividade NADH desidrogenase) para então fazer a síntese de ATP através da cadeia transportadora de elétrons. Então, o NADH e o FADH2 têm o mesmo destino do ciclo de Krebs, que é gerar elétron para a cadeia respiratória, para haver síntese de ATP, além de também terem o oxigênio como aceptor final dos elétrons. 
Como os ácidos graxos são compostos muito reduzidos, para cada β-oxidação uma molécula de NADH e FADH2 são produzidas, além de um acetil-CoA, que ainda será mais oxidado no ciclo de Krebs, produzindo ainda mais potencial redutor para sintetizar ATP. Então, o teor energético dos ácidos graxos é muito elevado, exatamente por conta de todo o NADH, FADH2 e acetil-CoA que são produzidos em cada molécula. Por isso o teor energético deles é tão mais alto em relação aos carboidratos.
Obs: Não é mais fácil para a célula metabolizar lipídeos, mas energeticamente é muito mais rentável. Por isso que o metabólito preferencial é o próprio lipídeo. Se a célula tiver um aporte de oxigênio, fluxo sanguíneo e nutrientes adequados, ela utilizará lipídeos. A limitação para utilização de lipídeos é fato de os ácidos serem hidrofóbicos, então para o cérebro não é interessante. Como o cérebro tem uma matriz muito baseada em lipídeo, por conta da mielina, o excesso de ácidos graxos pode causar solubilização dessas estruturas, por isso o cérebro utiliza preferencialmente glicose. 
Já o tecido muscular, em repouso, praticamente só utiliza ácido graxo, utiliza também glicose, até mesmo porque a glicose é uma condição necessária para que o ácido graxo seja utilizado, sem ela o ácido graxo não é metabolizado. A quantidade mínima de glicose é necessária para fazer o ciclo de Krebs funcionar.
O músculo vai utilizar glicose quando as necessidades de ATP se sobrepõem à oferta de O2. Isso ocorre quando a atividade precisa ser aumentada e não há aporte suficiente de O2 para oxidar o NADH e FADH2, nesse caso o músculo lança mão do metabolismo anaeróbico, aumentando o consumo de glicose. Por isso que em região de infarto, tanto esquelético quanto cardíaco, a glicemia está aumentada, pois aumenta o metabolismo, aumentando o consumo de glicose. Isso pode ser observado no exame de PET SCAN, o coração, quando aumenta a frequência cardíaca, o consumo de glicose aumenta, assim como no músculo esquelético quando entra em isquemia e no tecido canceroso. Então, sempre que houver uma elevação no metabolismo o aporte de O2 não será suficiente porque o organismo não consegue acompanhar. A resposta fisiológica é mais lenta do que a metabólica, os sistemas de transporte de O2 não é tão eficiente, além de ele ser pouco solúvel em água. Tudo isso implica na necessidade do organismo desviar para anaerobiose para atender a demanda imediata de ATP.
* O consumo de glicose muscular é para manter o ciclo de Krebs funcionando para poder consumir lipídeo e sustentar a atividade anaeróbica.
É possível identificar o perfil do exercício (aeróbico ou anaeróbico) através da relação entre o O2 inspirado e o CO2 exalado. Quanto maior for o volume O2 de em relação ao CO2, mais aeróbico é o exercício. É uma forma simples, mas se correlaciona bem com uma medida mais complexa, que seria ter acesso direto ao fluxo metabólico da célula.
Exercício aeróbico usa preferencialmente lipídeo como substrato.
Exercício anaeróbico usa preferencialmente glicose como substrato.
Ex1: Uma atividade anaeróbica n precisa de aporte grande de O2 para o músculo, então a frequência cardíaca não precisa subir. Dar um único salto, por exemplo,não vai elevar a FC, é uma atividade anaeróbica, o fluxo de sangue do músculo será de repouso e o substrato utilizado será a glicose.
Ex2: No caso de um exercício lento e de baixa intensidade, mas que faz com que a FC suba lentamente até chegar num ponto no qual ela estará tão alta que a perfusão do músculo vai ser máxima. Nesse caso haverá vasodilatação e perfusão intensa no músculo, então, nessa situação, o músculo precisa do máximo de aporte de O2 possível, ou seja, o metabolismo será mais aeróbico e o substrato utilizado será o ácido graxo. Enquanto não atingir determinada FC, não haverá perfusão suficiente no músculo para ter uma atividade aeróbica adequada.
Como já foi dito, a β-oxidação acontece no carbono β. A CoA está ligada ao 
carbono carbonílico
, que é o primeiro carbono do grupamento ácido. Imediatamente ao lado tem o carbono α. O que está pintado de cor de rosa é o que vai sair na primeira rodada de oxidação, na forma de acetil-CoA.
Ex:
 Na primeira rodada de β-oxidação de um ácido graxo de 18 carbonos vai liberar uma molécula de acetil-CoA e um ácido graxo, um acil-CoA com 16 carbonos. Depois de 14, 12 e assim por diante.
Então, a oxidação ocorre no carbono β, de maneira que a lise se dê na ligação entre os carbonos β e α, liberando acetil-CoA. 
Quando a acil-CoA está na matriz mitocondrial, ocorrerão quatro reações principais, duas de oxidação, uma hidratação e a quarta ele não fala, mas eu acredito que seja a lise da ligação entre o carbono β e o α:
A primeira reação de oxidação vai inserir uma dupla ligação entre os carbonos alfa e beta. Para isso ele vai retirar esses elétrons do carbono β e transferi-los para FAD, produzindo FADH2. Depois ocorre uma hidratação, na qual essa dupla ligação é substituída por OH. Depois há uma segunda oxidação, dessa vez utilizando o NAD, os hidrogênios serão retirados também do carbono β, formando uma ligação C=O e liberando NADH. Tanto o FADH2, quanto o NADH doarão esses elétrons para a cadeia transportadora de elétrons.
O carbono β, antes um hidrocarboneto com 2 hidrogênios, agora faz uma dupla ligação com o oxigênio. Essa configuração faz com que essa molécula seja menos estável em relação à original. Então esse carbono vai passar a ser ligado à CoA, e essa ligação vai ser quebrada, liberando acetil-CoA, e uma nova CoA vai se ligar ao mesmo carbono, recompondo um acil-CoA com 2 carbonos a menos. Essas quatro reações são exatamente as mesmas observadas nas últimas reações do ciclo de Krebs, na reação na qual há produção de FADH2, na hidratação e de NADH para produzir oxalacetato. Então, o que é produzido de energia na β-oxidação é similar ao que e produzido no ciclo de Krebs nessa última etapa (NADH e FADH2 produzindo elétrons para a cadeia respiratória).
Dessa forma que se produz, numa rodada de β-oxidação, um acetil-CoA, um FADH
2
 e um NADH. Essas quatro reações são a base para a β-oxidação, e se elas se repetem várias vezes, significa que ocorrem vários ciclos, como é mostrado na figura. O ácido graxo passa de 14 para 12 carbonos, para 10, 8, 6, 4, até que na última rodada são liberadas duas moléculas de acetil-CoA.
Por conta disso o teor de energia oriunda de um ácido graxo é tão alto. Desde as primeiras reações na acil-CoA desidrogenase, até as reações do ciclo do ácido cítrico, são sintetizados 108 ATPs para cada molécula de 16 carbonos (ex: ácido Palmítico convertido em Palmitol pela CoA) que sofreu β-oxidação. Enquanto isso o teor energético de uma molécula de glicose é de 32 ATPs.
Isso justifica porque atletas que realizam atividades aeróbicas de longa duração (utilizam mais ácido graxo como fonte de energia) têm massa corpórea menor do que atletas de atividade de força. A atividade de força exige que o músculo tenha hipertrofia, não só pela própira maquinaria contrátil, mas também para acumular glicogênio. Esse acúmulo de glicogênio faz com que você tenha uma força osmótica no músculo que atrai água, aproximadamente o dobro do peso do glicogênio armazenado deve ser compensado com água. Já o triacilglicerol pode ser armazenado pode ser armazenado com um volume bem menor. Apesar de esses lipídeos serem a principal fonte de energia, o atleta é magro, porque ele consegue armazenar grande quantidade de energia em um pequeno volume de tecido adiposo. 
Β-OXIDAÇÃO NOS PEROXISSOMOS
A β-oxidação ocorre, na maioria das vezes, na mitocôndria, mas quase todas as células também conseguem fazer β-oxidação de ácido graxo no peroxissomo.
Peroxissomos: Durante muito tempo atribuiu-se sua importância como um resquício evolutivo, provavelmente porque as primeiras células que conseguiram lidar com o O2, quando a superfície da terra começou a ser oxigenada, não possuíam mitocôndria. Essas células conseguiam detoxificar o O2 através da ação dos peroxissomos. Esses peroxissomo são organelas especializadas em ácidos graxos de cadeia muito longa, principalmente acima de 20 carbonos (são menos abundantes na natureza), normalmente os animais têm ácidos graxos contendo, em média, 16 a 20 carbonos. Ele tem uma via parecida com a β-oxidação mitocondrial, mas , ao contrário da mitocôndria, quando a β-oxidação gera potencial redutor para, através da cadeia respiratória, haver a síntese de ATP, nos peroxissomos, esse potencial redutor é utilizado para produzir peróxido de hidrogênio (água oxigenada - O2H2 - daí vem o nome peroxissomos).
Essa energia gerada na β-oxidação dos peroxissomos acaba sendo perdida, pois a água oxigenada é convertida em H
2
O + O
2
 novamente, através da ação de uma enzima chamada 
Catalase
. Os peroxissomos são também responsáveis pela oxidação de várias substâncias em nosso organismo, principalmente os chamado xenobióticos (
compostos químicos estranhos a um organismo ou sistema biológico)
, fenóis, alcoóis de cadeia longa, etanol, entre outros. Um quarto do etanol consumido pelos seres humanos é oxidado pelo peroxissomo em acetaldeído e depois acetato, para depois serem exportados para a mitocôndria
.
 Substâncias hidrofóbicas são detoxificadas através de oxidação, para isso se utiliza o peróxido de hidrogênio e o O
2 
molecular, tornando essas moléculas mais solúveis em água para então serem excretados de maneira menos tóxica.
A função das mitocôndrias é mais especializada, porque produz ATP com a energia de oxidação, ao contrário dos peroxissomos. Nos dois casos a Acetil-CoA é produzida e, no caso do peroxissomo, ela é exportada para ser oxidada na mitocôndria.
Essa β-oxidação por peroxissmos ocorre em todas as células, mas é mais frequente nos hepatócitos, por isso a oxidação do etanol é tão presente no peroxissomo. O etanol é metabolizado pela α-desidrogenase, a qual não está em quantidade alta suficiente para detoxificar grandes quantidades de etanol, principalmente em casos de consumo muito intenso. Então, quando muito álcool é ingerido, há uma limitação da atividade da α-desidrogenase. Isso significa que existe um limite de consumo de álcool que pode ser metabolizado pela α-desidrogenase. Quanto maior for a ingestão, maior será a parcela que extra que precisará ser oxidada pelos peroxissomos.
Obs: Existem várias doenças associadas a erros inatos da β-oxidação, esses erros levam ao mau funcionamento das enzimas responsáveis pela β-oxidação, levando ao acúmulo de ácidos graxos. Uma dessas doenças leva à falta da proteína de transporte do peroxissomo ,gerando peroxisomos vazios (pois suas enzimas não estão presentes), também levando ao acúmulo de ácidos graxos pela falta enzimas que o metabolizem, principalmente ácidos graxos de cadeia longa. 
	Ex: A adrenoleucodistrofia, doença genética que deu origem ao filme "Óleo de Lorenzo", é uma má formação numa enzima ou no transportador de ácido graxo para dentro do peroxissomo, provocando a limitação da β-oxidação desses ácidos graxos. Como o peroxissomo é especializado em ácido graxo de cadeia longa, normalmente são eles que se acumulam. Esse acúmulo faz com que haja atraso na produção de lipídeos para a bainha de mielina, causando sua desmielinizaçãoou má formação e, consequenteente, uma série de consequências neurológicas. No filme p tratamento é baseado na combinação de óleos que consegue retardar esse efeito, pois competem com as enzimas afetadas da síntese de ácidos graxos de cadeia muito longa. Da mesma forma que há o acúmulo ácidos graxos de 6 em 6, que é o ácido graxo de cadeia muito longa para a produção de ácidos graxos na bainha de mielina, oferece-se substratos para aquela enzima, para que ela possa converter a inibição competição causada pelo ácido graxo que não é metabolizado nos peroxissomos.
FORMAÇÃO DE CORPOS CETÔNICOS
Normalmente, a quantidade de corpos cetônicos no sangue é baixa, mas em situações como o jejum prolongado ou o "diabetes mellitus", suas concentrações podem aumentar muito, levando o indivíduo a um estado de "Cetose" que pode ser fatal.
Os ácidos graxos vão ser metabolizados pelo músculo durante a atividade física, e pelo fígado durante o jejum e exercício. A síntese e degradação de ácidos graxos também vai sofrer regulação antagônica por glucagon e insulina. 
Ao imaginar que o fígado está recebendo, através da albumina, ácidos graxos e está sendo estimulado por glucagon e adrenalina, ele estará estimulando a β-oxidação hepática. A β-oxidação hepática, que é estimulada por glucagon e adrenalina, vai gerar grandes quantidades de acetil-CoA, NADH e FADH2. Por conta disso, os níveis de ATP no hepatócito estarão altos, ou seja, sua nutrição estará adequada, logo, com os níveis de ATP elevados, o ciclo de Krebs será inibido.
Com o excesso de acetil-CoA e o ciclo de Krebs interrompido, o fígado vai desviar acetil-CoA para a produção de corpos cetônicos (se o ciclo de Krebs não tivesse sido interrompido, a Acetil-CoA se ligaria ao oxalacetato, formando citrato). Pra isso ele vai condensar duas moléculas de acetil-CoA entre si, produzindo acetoacetato.
Acetoacetato: 
É a principal molécula dos corpos cetônicos
. Ela pode ser convertida, por meio de enzima, 
em 
β- hidroxibutirato
 (também é um corpo cetônico)
 ou em acetona
 (enzimaticamente ou não)
 com a saída de CO
2
. Essas substâncias
, apesar de serem derivados de lipídeos, bem reduzidos e conterem bastante energia, são mais solúveis do que o ácido graxo, por isso o fígado pode transportar essas substâncias de volta para a circulação sanguínea.
Resumindo: 
Como o fígado consegue energia suficiente, transformando acil-CoA em acetil-CoA, ele está nutricionalmente bem. Então ele pega esse excesso de acetil-CoA, converte em corpos cetônico (
acetoacetato
 e 
β- hidroxibutirato
), e secreta na circulação sanguínea novamente. Uma vez transportadas, elas podem ser captadas pelos tecidos extra-hepáticos e o ciclo de Krebs pode acontecer nesses tecidos.
Ex: O cérebro não é capaz de realizar β-oxidação (não utiliza ácidos graxos diretamente), mas é capaz de fazer o ciclo de Krebs. Então, ao invés de haver mobilização de ácidos graxos direto para o cérebro, ele vai para o fígado primeiro. O hepatócito os converte em corpos cetônicos (solúveis, não causando lesão ao cérebro) e os secreta, permitindo que o cérebro capte esses corpos cetônicos na forma de acetoacetato e β- hidroxibutirato. Outros tecidos também utilizam corpos cetônicos, como o rim, mas principalmente o cérebro por conta dessa incapacidade de metabolizar ácido graxo.
Ex: Sempre que o indivíduo estiver em jejum prolongado, ele vai aumentar a produção de corpos cetônicos. Isso ocorre porque vai haver sinalização de glucagon no adipócito, mobilizando o ácido graxo para o fígado, que faz a conversão em corpos cetônicos para enviá-lo de volta para os tecidos que não são capazes de utilizar diretamente o ácido graxo.
Obs: O músculo é capaz de utilizar o ácido graxo diretamente, raramente precisa metabolizar corpos cetônicos. Ele pode utilizar no exercício intenso, quando sua demanda energética é altíssima, mas quando em repouso ele utiliza apenas o ácido graxo.
O músculo em repouso, que já supriu suas reservas de glicogênio e ATP para de captar glicose. Já o fígado continua captando ácidos graxos, mas ao suprir suas reservas de ATP, principalmente no jejum prolongado, ele desvia o acetil-CoA para síntese de corpos cetônicos, secretando eles de volta para a circulação sanguínea. 
Essa é uma forma do fígado manter seu teor de NADH, porque se ele já está com o ATP elevado, ele precisa gastar NADH para chegar até acetil-CoA (através da β-oxidação), mas continua produzindo NADH. Se ele já tá com o ATP alto, ele precisa gastar o NADH para poder fazer corpos cetônicos. Mesmo com suas reservas de ATP no máximo, o fígado precisa continuar fazendo β-oxidação para produzir corpos cetônicos. 
O fígado vai fazer o que se chama de Ciclo Fútil, que é um dos poucos ciclos fúteis que existe no metabolismo. O fígado vai pegar glicose, transformar em glicose-6-fosfato, que será quebrada e transformada em glicose novamente, depois em glicose-6-fosfato, e assim por diante. 
O primeiro passo quando a glicose entra na célula é ser fosforilada e transformada em glicose-6-fosfato. Quando o fígado faz o contrário e transforma a glicose-6-fosfato em glicose, ele está fazendo gliconeogênese. Parte dessa glicose será transportada e outra parte será convertida de novo em glicose-6-fosfato e depois de novo em glicose. O fígado faz isso apenas para gastar ATP, pois gastando ATP ele pode continuar fazendo β-oxidação, sintetizando acetil-CoA e produzindo corpos cetônicos que serão secretados na circulação.
O fígado cheio de ATP e de NADH, mas que precisa fazer corpos cetônicos, transforma NAD+ em NADH. Então ele sintetiza ATP e gasta ATP para sobrar NAD para manter o ciclo fútil funcionando. Ou seja, a única razão desse ciclo é o gasto de ATP para o fígado poder fazer produção de corpos cetônicos.
Ex: Uma situação que se assemelha ao jejum prolongado, com alta produção de corpos cetônicos (há sinalização por glucagon) é o caso dos diabéticos tipo I. Como nesses indivíduos não há sinalização por insulina, o glucagon é hiperestimulado, então o adipócito está recebendo glucagon, mas não recebe insulina. Nesse caso o fígado produz muitos corpos cetônicos, que são convertidos em acetona, que, por ser volátil, sai na respiração, provocando o hálito acetônico (halitose).
A produção excessiva de corpos cetônicos gera acidose, porque, tanto o acetoacetato, quanto o β-hidroxibutirato são ácidos. Quando eles são jogados na circulação sanguínea em grande quantidade geram a cetoacidose, que é uma acidose metabólica gerada por excesso de corpos cetônicos.
Apesar dos tecidos conseguirem se nutrir de corpos cetônicos, a glicose é necessária para esses tecidos extra-hepáticos metabolizarem os corpos cetônicos. Então, se a glicemia estiver extremamente baixa, esses corpos cetônicos vão se acumular, ocorrendo acidificação do tecido e diminuição da eficiência energética. É um tênue limiar entre ter uma glicemia suficiente para consumir corpos cetônicos, ou insuficiente, fazendo com que o metabolismo caia. No caso do cérebro será a diminuição da atividade cerebral, podendo gerar perda de consciência, coma e morte.
Recapitulando:
O fígado faz β-oxidação pra chegar até acetil-CoA através da acil-CoA. Nesse processo ele produz FADH2 e NADH em grande quantidade, isso significa ATP em grandes quantidades. Ele precisa de FAD e de NAD+ para continuar o processo de produção de acetil para sintetizar corpos cetônicos. Se a produção de ATP diminui, pois suas reservas já estão supridas, começa a haver acúmulo de FADH2 e NADH e falta de NAD+ e FAD. Dessa forma, o fígado não consegue mais fazer β-oxidação para produzir corpos cetônicos. Então ele terá que gastar um pouco desse ATP para recircular as coenzimas. O ciclo fútil vai pegar a glicose que está sendo excretada por conta da sinalização do glucagon e, ao invés de secretá-la imediatamente, fosforila de novo em glicose-6-fosfato, depois transforma em glicose de novo e libera na circulação. Então, esse ciclo fútil acontece apenas para gastar ATP e permitir que a pra que esse processo continuefuncionando.
OBS: Mesmo em situação de jejum o fígado está suprido energeticamente, pois faz β-oxidação dos triacilgliceróis, Por isso ele precisa jogar ATP fora pra ser capaz de continuar fazendo β-oxidação, Então, nesse caso, a β-oxidação não é pra suprir as necessidades dele, é para poder produzir corpos cetônicos e mandar para os órgãos extra-hepáticos que não estão conseguindo usar o ácido graxo.
A reação de β-oxidação produz FADH2 e NADH, para isso ele usa FAD e NAD+, daí esses elétrons serão transferidos para a cadeia respiratória, voltando a ter NAD+ e FAD, então esse ciclo tem que funcionar. Pra isso acontecer, tem que ter a cadeia respiratória e produção de ATP, se o ATP começa a chegar ao máximo, muito produzindo, ou pouco está sendo gastado, o ciclo é inibido. Ao ser inibido, não há como regenerar NAD+ e FAD, inibindo a β-oxidação e não vai ter mais acetil-CoA para produzir corpos cetônicos. Para isso não acontecer o fígado gasta ATP para que sua produção continue acontecendo, o NADH continua voltando a ser NAD+ e o ciclo continua girando e a β-oxidação acontecendo. Esse gasto de ATP é feito através do ciclo fútil.
Dúvida: Essa ação do ciclo fútil não faria o ciclo de Krebs voltar a funcionar? Não faria, pois, para realizar o ciclo de Krebs é necessária a presença de oxalacetato, mas essa molécula está sendo desviada para a gliconeogênese. Então, o glucagon estará também retirando o oxalacetato para gliconeogênese, não deixando o ciclo de Krebs funcionar. Então, haverá muito mais acetil-CoA do que oxalacetato, gerando acúmulo desse acetil-CoA. Ou seja, quanto mais β-oxidação e gliconeogênese é feita, maior é o desbalanço entre acetil CoA e oxalacetato.
CONSUMO DE CORPOS CETÔNICOS 
A hipoglicemia vai estimular o hepatócito a fazer muita β-oxidação e muita gliconeogênese, e é essa combinação que vai inibir o ciclo de Krebs e transformar o acetil-CoA em corpos cetônicos. Ao mesmo o tempo o fígado oferece glicose na circulação sanguínea, mantendo a glicemia, também oferece corpos cetônicos durante o jejum. Como já foi dito, a glicose também é fornecida para que os tecidos consigam metabolizar os corpos cetônicos.
Quando os corpos cetônicos chegam aos tecidos extra-hepáticos, no caso no cérebro, os β-hidroxibutirato e cetoacetato se transformam de novo em acetil-CoA (ocorre a reação inversa). O cérebro já tem NADH para produzir ATP através do ciclo de Krebs, agora ele também obteve o acetil-CoA. Entretanto, para que o ciclo de Krebs funcione, precisa haver o aumento de oxalacetato, que será obtido através da glicose. Se o cérebro estiver em hipoglicemia, ele realizará pouca glicólise, e não produzirá oxalacetato suficiente para fazer o ciclo de Krebs funcionar. 
Se há aumento de acetil-CoA através dos corpos cetônicos, precisa haver aumento de oxalacetato também. Ele será produzido através da glicólise, que vai gerar piruvato, e o piruvato vai gerar oxalacetato. Essa reação, que também faz parte da gliconeogenese, permite que as duas moléculas (acetil-CoA e oxalacetato se elevem).
A enzima piruvato-carboxilase vai ser estimulada por acetil-CoA, então quanto mais acetil-CoA estiver acumulando, mais o cérebro vai conseguir produzir oxalacetato para fazer o ciclo de Krebs funcionar. Se não há glicose suficiente, não vai ser feita a glicólise, o piruvato não será produzido e, consequentemente, não haverá oxalacetato suficiente para que o tecido utilize acetil-CoA no ciclo de Krebs e produção de ATP. 
Por isso que quando a glicemia está muito baixa, mesmo tendo uma grande oferta de corpos cetônicos, o cérebro começa a diminuir sua função, pois não terá como produzir energia. Isso geralmente se reflete com dor de cabeça, diminuição da atenção e do estado de alerta, apatia, perda da consciência, coma e morte. 
Essas reações também acontecem no músculo, mas independente de onde vem a acetil-CoA (ácido graxo ou corpos cetônicos), ele também vai precisar de glicose para fazer o ciclo de Krebs funcionar. Ou seja, se a glicemia está baixa, mesmo tendo ácido graxo e corpos cetônicos à vontade, o músculo vai parar sua atividade, pois não conseguirá manter o ciclo funcionando para produção de ATP.
Isso é fundamental para manter os tecidos extra-hepáticos funcionando, por isso o fígado fornece de um lado corpos cetônicos e do outro glicose.