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Programa • Factores que afectam a resposta aos fármacos • Resolução de casos clínicos • Etanol • Fármacos que causam dependência 1 – Factores que afectam a resposta aos fármacos Para que um fármaco exerça o seu efeito característico tem de estar em concentrações apropriadas no local de acção. Se o local de acção for acessível pode-se fazer uma aplicação directa do fármaco (via tópica, por exemplo), no entanto, na maior parte das vezes, o sangue leva o fármaco até ao local de acção e há necessidade de uma aplicação sistémica do fármaco. O trajecto do fármaco no organismo (ADME) influencia a intensidade e a duração do seu efeito. A absorção pode ser influenciada pelos seguintes factores. • Área de Absorção – mucosa sublingual vs alvéolos • Factores Físico-Químicos – tamanho da molécula, grau de ionização, ligação às proteínas, lipo ou hidrossolubilidade • Dissolução – comprimidos revestidos/ não revestidos • Intensidade da circulação no local de absorção • Tempo de contacto • Intimidade do contacto – na presença de alimentos, o contacto pode ser ligeiramente menor • Espessura da estrutura envolvente – mucosa sublingual vs pele Farmacologia II Prática Dr. Carlos Família Professora Doutora Isabel Costa 2 Vias de administração • Tópica – pele; mucosas • Oral • Sublingual • Rectal • Endovenosa • Subcutânea • Intramuscular • Inalatória • Percutânea • Intracardíaca • Intraperitoneal • Intraarticular • Intraóssea Distribuição • Depois de entrar em circulação, parte do fármaco liga-se às proteínas plasmáticas (principalmente à albumina, mas também a outras globulinas) • As ligações estabelecidas podem ser através de forças de Van der Walls, iónicas, pontes de hidrogénio ou ligações covalentes. • A separação das proteínas devido a outro fármaco de maior afinidade que compita com o primeiro, ou por diminuição do teor proteico, acarreta uma potenciação do efeito do fármaco. Metabolização • Consiste geralmente em reacções de oxidação-redução, hidrólise ou conjugação. • O local mais frequente é o fígado. No entanto, pode ocorrer noutros locais como na fenda sináptica ou no intestino durante o ciclo entero-hepático. • Pode resultar uma diminuição ou aumento da actividade farmacodinâmica. Eliminação • A eliminação do fármaco activo ou metabolitos activos ou inactivos pode ser feita por diferentes vias: Renal (principal), lacrimal, sudorípara, láctea, biliar, pulmonar (base do teste de alcoolemia) … • Para cada fármaco há que atender aos efeitos que podem resultar no órgão excretor e à quantidade de metabolitos que esse órgão é capaz de excretar. • Muitas vezes se ouvem queixas dos pacientes como “este medicamento deixa-me tonto” ou “não me alivia a dor”… o Em certos doentes, os efeitos medicamentosos são inesperadamente violentos, enquanto que noutros há uma pequena resposta à mesma dose o Alguns doentes reagem de forma diferente à mesma dose de fármaco administrado o Devido à variação individual de cada doente, são difíceis de predizer as respostas exactas à terapêutica de um determinado fármaco 3 A acção de um fármaco no organismo depende de vários factores. Para além dos parâmetros farmacocinéticos, há ainda… • Adesão ao tratamento/aspectos psicológicos o A atitude e as expectativas têm um papel importante na resposta do dente e na adesão terapêutica o Pessoas com doenças em que surgem consequências se a terapêutica for ignorada, habitualmente têm boa adesão (diabetes insulinodependente) o Pessoas com doenças “silenciosas” tendem a não cumprir a terapêutica (hipertensão arterial) • Interacções fármaco/fármaco o Pode-se fazer com o objectivo de potenciar os efeitos terapêuticos (associação de antibióticos ou de anti-hipertensores), de diminuir a toxicidade (quimioterapia) ou diminuir os efeitos laterais (diminuição da dose de 2 fármacos distintos mas com o mesmo efeito) • Factores químicos o Influência da posição orto, meta ou para dum determinado radical assim como da esterioisomeria D ou L, por exemplo • Factores genéticos o A rapidez da acetilação da hidrazina, que conduz à sua inactivação, é determinada geneticamente por um par de alelos • Factores fisiológicos o Idade � Maturidade do sistema enzimático de metabolização é diminuída no feto, aumenta no recém-nascido e alcança os níveis do adulto após 8 semanas de vida � A percentagem de água no organismo vai diminuindo com a idade, influindo na distribuição dos fármacos. Por outro lado, observa-se um desgaste no sistema microssomal nos indivíduos idosos o Nutrição � Dietas com carência de cálcio, potássio, proteínas ou vitamina C favorecem a inibição do sistema microssomal o Sexo � O sexo feminino apresenta maior sensibilidade aos fármacos (dotação hormonal – hormonas masculinas funcionam como indutores da síntese proteica) o Gravidez � A elevação da progesterona leva à inibição da glucoroniltransferase, da sulfoquinase e dos processos de hidroxilação aromática o Peso � O peso condiciona a quantidade de fármaco que é necessário administrar. o Superfície Corporal 4 • Factores Farmacológicos o Via de administração o Dose administrada � Quantidade de fármaco que se deve administrar para se produzir o efeito desejado para obter o concentrado plasmático óptimo em equilíbrio o Ligação às proteínas plasmáticas � Quanto maior a ligação, menor a biotransformação ou excreção o pH urinário � Os fármacos ácidos são melhor excretados em urina alcalina o Estimulantes/bloqueantes da biotransformação o Factores patológicos � Determinadas situações patológicas alteram o grau de ADME • Doentes em choque têm uma diminuição do débito circulatório vascular perfiérico, o que condiciona absorção por IM ou SC, que será muito mais lenta • Doentes que vomitam podem não ter capacidade de reter a medicação no estômago o tempo suficiente para a dissolução e absorção do medicamento • Doentes com síndrome nefrótico ou má nutrição podem ter redução das proteínas séricas necessárias à distribuição adequada de fármacos • Doentes com insuficiência renal necessitam de uma adaptação das doses dos fármacos que são excretados por via renal Hipersensibilidade As reacções alérgicas, também conhecidas como reacções de hipersensibilidade, ocorrem habitualmente em 6 a 10% das pessoas que tomam medicamentos. Resultam de uma sensibilização prévia ao fármaco ou a uma molécula estruturalmente semelhante, com desenvolvimento de anticorpos. Na segunda exposição, os anticorpos causam uma reacção que se manifesta frequentemente a nível cutâneo (urticária) ou em algumas situações causam uma reacção alérgica grave (choque anafilático). Estas reacções são mediadas pelo sistema imunitário. A resposta alérgica pode ser dividida em 4 categorias baseadas no mecanismo do envolvimento imunológico Tipo I ou Anafilática Ocorre imediatamente após exposição a antigénio. Mediada por IgE. Principais alvos (alergias alimentares, urticária, rinite, asma, …) Tipo II ou Citolítica Mediada por IgG e IgM (activa o complemento). Principais alvos (células do sistema sanguíneo). Diminui ao retirar o agente causador Tipo III ou Arthus Mediada por IgG. Forma-se um complexo Ag-Ac que se fixa ao complemento. Desencadeia a sickness serum. Sintomas (erupções cutâneas, artrite, linfoadenopatia, febre) Tipo IV ou Retardada Mediada por células T, linfócitos, macrófagos. Dermatite de contacto 5 Hiperactividade – Resposta exagerada a um fármacoTolerância – Diminuição gradual do efeito de um fármaco através da sua administração repetida, o que obriga a aumentar a dose para obter o efeito inicial. Causas: • Farmacocinéticas • Mecanismos compensadores da acção do fármaco • Farmacodinâmicas “down-regulation”, “up-regulation” o Ex. Opióides – dependência psíquica. Desejo, por vezes imediato ou compulsivo de repetir a administração de um fármaco para obter a vivência dos efeitos desejáveis. o Dependência física – Há necessidade de manter níveis de fármaco em circulação desenvolvendo-se um vínculo organismo-fármaco. Há síndrome de abstinência. Habituação – Desejo (geralmente não compulsivo) de administrar o fármaco. Ocorre quando um indivíduo é incapaz de controlar a ingestão de determinada substância. (tabaco) Taquifilaxia – Perda rápida do efeito farmacológico resultante da administração sucessiva de pequenas doses de fármaco. Exaustão local dos receptores. • Fase inicial – desacoplamento entre o receptor e o sistema de transdução • Fase tardia – diminuição do número de receptores por internalização dos mesmos Idiosincrasia – Ocorre quando algo de não habitual ou anormal acontece, aquando da primeira administração do medicamento. Consiste numa resposta imprevisível, exagerada ou incomum à acção de um fármaco. Causada pela incapacidade do doente metabolizar o fármaco. 2 – Farmacovigilância Os fármacos têm de respeitar um percurso longo antes de entrarem no mercado e poderem ser usados em pacientes. Numa primeira fase, há investigação, depois ensaios pré-clínicos, ensaios clínicos e só por fim se chega à comercialização. No entanto, os ensaios clínicos têm limitações: • Número restrito de doentes • Exclusão de doentes de risco • Curta duração • Exclusão de terapêuticas associadas • Difícil (quase impossível) detectar RAM raras 6 Necessidade de Farmacovigilância • 1961 – Talidomida – Recém-nascidos focomélicos o Focomélia – Malformação congénita causada pela ausência da parte média dos membros, parecendo que as mãos e os pés estão directamente ligados ao tronco • Estabelecer técnicas seguras de determinação da relação benefício/risco dos medicamentos Farmacovigilância – “Conjunto de actividades de detecção, registo e avaliação de Reacções Adversas, com o objectivo de determinar a incidência, gravidade e nexo de causalidade com os medicamentos, baseadas no estudo sistemático e multidisciplinar dos efeitos dos medicamentos” – OMS 1996 Objectivos: • Monitorizar a segurança dos fármacos na prática clínica • Identificar riscos dos fármacos • Avaliar o benefício-risco e suas implicações na saúde pública • Intervir para minimizar o risco e maximizar o benefício Monitorização de Segurança dos Medicamentos • Na monitorização da segurança dos medicamentos são consideradas as vertentes o Farmacológica o Patológica o Epidemiológica o Legal • Assim têm importância o Reacções Adversas o Interacções o Questões relacionadas com a ineficácia ou o uso inapropriado de medicamentos � Dose administrada � Duração da terapêutica � Via de administração � Indicação terapêutica incorrecta Reacção Adversa Medicamentosa (RAM) – Qualquer resposta prejudicial e não desejada a um medicamento, que ocorre com doses habitualmente usadas para profilaxia, diagnóstico ou tratamento, ou para modificação de funções fisiológicas e em que existe uma suspeita de nexo de causalidade entre a ocorrência adversa e a utilização do medicamento. 7 Ocorrência e Notificação de Reacções Adversas Permite obter informações sobre o comportamento dos medicamentos, quando utilizados num universo alargado e diversificado de doentes, de abrangência largamente superior à fase de ensaios clínicos. As RAM podem classificar-se em: Tipo A Previsíveis Dose-Dependentes Frequentes Tratamento = Ajuste da Dose Devem-se a um efeito exagerado do medicamento, mas dentro do seu espectro de acção. Exemplos: • Hipoglicémia secundária ao uso de antidiabéticos orais • Sonolência associada a benzodiazepinas (ansiolíticos) • Diarreia associada a antibioterapia (destruição da flora intestinal) Tipo B Imprevisíveis Independentes da Dose Baixa Incidência Mais graves Tratamento = Suspensão Não se prevêem com base na acção farmacológica do medicamento, são de natureza imunológica e ocorrem em indivíduos particularmente susceptíveis ao fármaco (hipersensibilidade). Resposta “tudo ou nada”, i.e. aparece ou não aparece, independentemente da dose do fármaco. Incluem-se neste grupo as reacções alérgicas. RAM não é INTOXICAÇÃO Reacções nocivas e indesejáveis, associadas a doses terapêuticas do medicamento Critérios de gravidade: • Morte • Risco de Vida • Internamento ou Prolongamento deste • Resulte em deficiência ou incapacidade temporária ou persistente • Anomalia congénita • Determina intervenção médica • Outras situações medicamente importantes Em Portugal… • O Sistema Nacional de Farmacovigilância (SNF) foi criado em 1992. 8 Quem pode notificar? • Profissionais de saúde (médicos, farmacêuticos, enfermeiros) • Doentes e familiares • Indústria Farmacêutica Como e a quem? • Por fax, correio, telefone, e-mail… • Infarmed – fichas amarelas, roxas, brancas o Amarelo – médico o Roxo – farmacêutico o Branco - enfermeiro • Laboratório – formulação de notificação de reacções adversas Quando? • Laboratório – o mais rapidamente possível • Infarmed o RAMs graves – 15 dias de calendário o RAMs não graves – Relatórios periódicos de Segurança Critérios mínimos para um caso de RAM ser considerado válido: • Fonte de notificação identificável o Nome o Endereço ou outro meio de contacto • Doente identificável o Iniciais, idade e sexo • Reacção suspeita • Fármaco suspeito Farmacovigilância • A notificação de RAM pode gerar sinais que: o Justifiquem alterações à informação do medicamento (RCM – Resumo das Características do Medicamento; e FI – Folheto Informativo) o Conduzam à realização de estudos de segurança pós-comercialização • Em situações limite: o Retirada do medicamento do mercado, temporária ou definitivamente A farmacovigilância é um instrumento fundamental para aferir o perfil de benefício/risco de um determinado medicamento. 9 3 – Etanol Aplicação Terapêutica do Álcool • Aplicação Tópica o Redução da temperatura corporal o Anti-séptico • Injectável o Bloqueio neuronal irreversível (desnaturação proteica) o Tratamento de intoxicações por metanol ou etilenoglicol • Inalatória o Redução da produção de espuma em edemas pulmonares • Oral o Sedativo o Aumenta o apetite Farmacocinética Absorção e Distribuição • Rapidamente absorvido (principalmente no duodeno) • Taxa de absorção extremamente variável • Pico de concentração plasmática depende de: o Concentração de álcool na bebida o Taxa de ingestão o Consumo de alimentos e sua composição o Taxa de esvaziamento gástrico o Efeito da primeira passagem hepática • Volume de distribuição = Total da água corporal • Diferenças na composição corporal segundo o género Metabolização • 90 – 98% Metabolizado pelo fígado Etanol Acetaldeído Ácido Acético Acetil-CoA Ciclo de Krebs Síntese de Ácidos Gordos, Colesterol NAD+ NADH + H+ NAD+ NADH + H+ Coenzima A + ATP AMP + PPi Dissulfiram (Antabus) 10 • A álcool desidrogenase satura a concentrações baixas e moderadas de álcool (Cinética de Michaelis-Menten)• Cinética de ordem zero aparente para concentrações plasmáticas moderadas o Taxa de eliminação – 7g/h o Ke = 0,015h-1 • A aldeído desidrogenase não é normalmente limitante • A acumulação de acetiladeído encontra-se associada a dores de cabeça, gastrites, náuseas, tonturas, etc. • A aldeído desidrogenase pode ser inibida com dissulfiram Variações Genéticas • Álcool desidrogenase o Polimorfismos ocorrem nos loci ADH2 e ADH3 o 15% dos Americanos Negros têm ADH2*3 alelo – taxa de metabolização de álcool aumentada • Aldeído Desidrogenase (ALDH) o Polimorfismo no gene da ALDH2 � 50% dos Asiáticos têm o alelo ALDH2*2 – eliminação diminuída do acetaldeído (e do álcool) Diferenças entre géneros • Na absorção o Diferenças na actividade da álcool desidrogenase gástrica • No volume de distribuição o Diferenças na composição corporal e no total de água corporal • No metabolismo o Diferenças no volume do fígado, actividade da álcool desidrogenase ? • Efeito do ciclo menstrual na farmacocinética do álcool • Efeito das hormonas sexuais (contraceptivos orais) Mecanismo de Acção • Destabiliza a estrutura física das membranas celulares (principalmente as pobres em colesterol) • Actua sob canais iónicos Canal Sódio (controlado por voltagem) Potássio (controlado por voltagem) Cálcio (controlado por voltagem) Cálcio (controlado por glutamato) Cloro (controlado por GABA) Efeitos • Depressor do SNC • O efeito estimulante aparente resulta da inibição dos mecanismos de controle do cérebro • Resposta característica de euforia, dificuldades de raciocínio e descoordenação motora Concentrações Plasmáticas (mg)dl) 0 – 50 Perda das inibições, excitação, alteração do raciocínio e fala, descoordenação motora, diminuição do equilíbrio 50 – 100 Tempo de reacção prejudicado, agravamento das alterações do raciocínio, aumento da descoordenação motora, ataxia 100 – 200 Marcha hesitante 200 – 300 Depressão respiratória na presença de outros depressores do SNC > 300 Perda de consciência, > 1200 Maior concentração de álcool conhecida do sangue que não resultou em morte (alcoólico crónico) Tolerância • Determinante no aumento do consumo de álcool • Mantém ou agrava a dependência • Aumenta os riscos de complicações no alcoolismo • A tolerância é um dos critérios para determinação do alcoolismo • Tolerância cruzada a outros depressores do SNC (barbitúricos, benzodiazepinas) • Existência de determinantes genéticos (aumentam o risco de dependência) • Baixa resposta ao álcool aumenta o risco de desenvolvimento de alcoolismo Dependência • Efeito de reforço positivo • Sensação de prazer • Alteração da consciência • Efeitos de reforço negativo • Diminuição do stress e emoções negativas • Diminuição dos sintomas de ress Efeito [Etanol] Sódio (controlado por voltagem) Inibido <100 mM (460mg/dl) Potássio (controlado por voltagem) Facilitado 50 – 100 mM (controlado por voltagem) Inibido > 50 mM Cálcio (controlado por glutamato) Inibido 20 – 50 mM Facilitado 10 – 50 mM O efeito estimulante aparente resulta da inibição dos mecanismos de controle do Resposta característica de euforia, dificuldades de raciocínio e descoordenação Reacção Perda das inibições, excitação, alteração do raciocínio e fala, descoordenação motora, diminuição do equilíbrio Tempo de reacção prejudicado, agravamento das alterações do raciocínio, aumento da descoordenação motora, ataxia Marcha hesitante Depressão respiratória na presença de outros depressores do SNC Perda de consciência, depressão respiratória e cardiovascular e morte Maior concentração de álcool conhecida do sangue que não resultou em morte (alcoólico crónico) Determinante no aumento do consumo de álcool Mantém ou agrava a dependência riscos de complicações no alcoolismo A tolerância é um dos critérios para determinação do alcoolismo Tolerância cruzada a outros depressores do SNC (barbitúricos, benzodiazepinas) Existência de determinantes genéticos (aumentam o risco de dependência) xa resposta ao álcool aumenta o risco de desenvolvimento de alcoolismo Efeito de reforço positivo Alteração da consciência Efeitos de reforço negativo Diminuição do stress e emoções negativas Diminuição dos sintomas de ressaca 11 <100 mM (460mg/dl) 100 mM O efeito estimulante aparente resulta da inibição dos mecanismos de controle do Resposta característica de euforia, dificuldades de raciocínio e descoordenação Perda das inibições, excitação, alteração do raciocínio e fala, Tempo de reacção prejudicado, agravamento das alterações do raciocínio, aumento da descoordenação motora, ataxia Depressão respiratória na presença de outros depressores do SNC depressão respiratória e cardiovascular e morte Maior concentração de álcool conhecida do sangue que não resultou Tolerância cruzada a outros depressores do SNC (barbitúricos, benzodiazepinas) Existência de determinantes genéticos (aumentam o risco de dependência) xa resposta ao álcool aumenta o risco de desenvolvimento de alcoolismo Activação da área tegmental ventral resulta na libertação de dopamina no nucleus accumbens e no sistema límbico, bem como no córtex pré efeitos de recompensa/reforço não só com o álcool, mas com as drogas de abuso. O álcool actua facilitando a acção do GABA GABA-A, mas num sítio diferente do local de ligação do GABA ou das benzodiazepinas. Isto leva à activação do neurónio VTA dopamínico. Interacções Medicamentosas Interacções mais fre Potenciação dos efeitos agudos do etanol sobre o SNC Anti-depressores tricíclicos Anti-histamínicos H1 Neurolépticos Barbitúricos Hidrato de Cloral Outros sedativos hipnóticos Benzodiazepinas Hipoanalgésicos Anestésicos locais Potenciação do efeito hipoglicemiante do etanol Sulfonilureias antidiabéticas (risco de reacção do tipo dissulfiram) Fenformina (risco de acidose láctica) Alcoolismo crónico antagoniza o efeito de Fenitoína (o etanol pode ter efeitos convulsivos) Barbitúricos (nos intervalos da ingestão de álcool) Anticoagulantes orais (é necessária uma maior dose) Activação da área tegmental ventral resulta na libertação de dopamina no nucleus accumbens e no sistema límbico, bem como no córtex pré-frontal. Isto encontra efeitos de recompensa/reforço não só com o álcool, mas com as drogas de abuso. O álcool actua facilitando a acção do GABA-A ao interagir com o receptor A, mas num sítio diferente do local de ligação do GABA ou das benzodiazepinas. Isto leva à activação do neurónio VTA dopamínico. Interacções Medicamentosas Interacções mais frequentes do etanol Potenciação dos efeitos agudos do etanol sobre o SNC Potenciação do efeito hipoglicemiante do etanol Sulfonilureias antidiabéticas (risco de reacção do tipo dissulfiram) Fenformina (risco de acidose láctica) Alcoolismo crónico antagoniza o efeito de Fenitoína (o etanol pode ter efeitos convulsivos) úricos (nos intervalos da ingestão de álcool) Anticoagulantes orais (é necessária uma maior dose) 12 Activação da área tegmental ventral resulta na libertação de dopamina no nucleus frontal. Isto encontra-se associado a efeitos de recompensa/reforço não só com o álcool, mas com as drogas de abuso. A ao interagir com o receptor A, mas num sítio diferente do local de ligação do GABA ou das benzodiazepinas. Isto leva 13 Interacções mais frequentes do etanol Reacção semelhante a do dissulfiram Metronidazol Griseofluvina Sulfonilureias (principalmente a Cloropropamida e tolbutamida) Nitrofurantoína Cloranfenicol Cefoperazona, Cefamandol, Moxalactam Aumento do risco de hemorragiagástrica Ácido acetilsalicílico Indometacina Possível noutros AINE’s Hipotensão Postural Nitritos e Nitratos Antianginosos Guanetidina Alcoolismo Crónico aumenta a formação de metabolitos tóxicos do Paracetamol (hepatotoxicidade potenciada) Carcinogéneos do tabaco 4 – Drogas de Abuso Abuso de Fármacos ou Drogas “Auto-administração excessiva e persistente de uma substância química sem indicação médica dentro dos padrões aceites pela nossa sociedade”. Uso erróneo de fármacos • Administração de fármacos em dose e usos inadequado “Abuso” de medicamentos ou drogas • Qualquer abuso de uma substância (restritiva) • Abuso de substâncias que provocam RAMs sérias por parte de quem as usa (mais permissiva) • Abuso frequente, regular ou crónico, usualmente acompanhado de habituação (posição intermédia) Porque são estas substâncias ou drogas usadas? • Substâncias usadas para provocar a ilusão de euforia, auto-confiança, energia, invulnerabilidade. A sociedade concentram-se nos que actuam no SNC e alteram • Consciência • Humor • Percepção • Comportamento 14 Efeitos e Mecanismos de Acção Classe Substância Efeito Mecanismo Neurotransmissor Estimulante Cocaína Euforia Energia Inibição da recaptação de catecolaminas Dopamina Noradrenalina Anfetaminas Euforia Energia Distúrbios de percepção Inibição da recaptação de catecolaminas; Libertação de monoaminas Dopamina Noradrenalina Serotonina Nicotina Euforia Concentração Relaxamento Act. Rec. Nicotínicos; Dessensibilização do receptor Dopamina Noradrenalina Acetilcolina Cafeína Anti-fadiga Concentração Antagonista dos receptores de adenosina Noradrenalina Depressor Álcool Benzodiazepinas Barbitúricos Euforia, Relaxamento, Amnésia Ansiólise Sedação Aument. Libert. Dopamina; Potenciação recept. GABA, Inibição rec. NMDA Potenciação rec GABA Potenciação rec. GABA Dopamina GABA Glutamato GABA GABA Analgésicos Morfina Heroína Metadona Euforia Relaxamento Analgesia Agonistas dos receptores opióides Endorfinas Canabinóides Cannabis THC Euforia Relaxamento Distúrbios de percepção Agonista de receptores específicos ligados a proteínas G Anandamide Alucinogénios LSD Mescalina Psilocibina Distúrbios de percepção Agonista (e antagonista) de receptores 5HT Serotonina Dopamina Cocaína • História o Incas introduziram a cocaína aos espanhóis o Pemberton usa coca (1886) o Chandler comprou a patente da coca • Alcalóide com propriedades farmacológicas básicas o Anestésico local impulso nervoso) o Simpaticomimétrico • Efeitos são dependentes da dose o Doses baixas o Doses moderadas temperatura corporal o Doses elevadas • Uso regular o Ansiedade, depressão, psicose… • Toxicidade o Lesões hepáticas o Doenças pulmonares o Colapso cardiovascular • Provoca dependência, mas os sintomas associados a abstinência não são tã como heroína ou álcool • Base Livre o Formas – Crack, pasta de coca, speedball (cocaína + heroína) o Aumento da absorção pelos pulmões o Vias de administração Marijuana • Cannabis sativa o 420 Substâncias químicas diferentes identificadas o 61 Pertencem à classe dos canabinóides o THC Delta-9-Tetrahidrocanabinóide � Extremamente lipofílico � Liga-se às proteínas plasmáticas � Rápida distribuição e metabolização • Oral o Absorção lenta o Pico de concentração de THC o Efeito de primeira passagem • Fumada o Pico de concentração o THC degradada enquanto fumada (<20% é absorvida) Incas introduziram a cocaína aos espanhóis Pemberton usa coca-cola para o tratamento de cefaleias e como estimulante Chandler comprou a patente da coca-cola e cafeína substitui a cocaína (1990) Alcalóide com propriedades farmacológicas básicas Anestésico local – bloqueia canais de sódio (diminuição da propagação do o nervoso) Simpaticomimétrico – bloqueia a captação das catecolaminas Efeitos são dependentes da dose Doses baixas – aumento da energia e actividade motora Doses moderadas – aumento da pressão sanguínea (hipertensão), aumento da temperatura corporal elevadas – convulsões, agravamento de patologia cardíaca pré Ansiedade, depressão, psicose… Lesões hepáticas Doenças pulmonares Colapso cardiovascular Provoca dependência, mas os sintomas associados a abstinência não são tã como heroína ou álcool Crack, pasta de coca, speedball (cocaína + heroína) Aumento da absorção pelos pulmões – potenciação do efeito Vias de administração – oral, tópica, nasal, iv ou fumada stâncias químicas diferentes identificadas 61 Pertencem à classe dos canabinóides Tetrahidrocanabinóide – propriedades psicoactivas mais potentes Extremamente lipofílico se às proteínas plasmáticas Rápida distribuição e metabolização Absorção lenta Pico de concentração de THC – 1 a 6 horas Efeito de primeira passagem Pico de concentração – durante o tempo de fumo THC degradada enquanto fumada (<20% é absorvida) 15 tratamento de cefaleias e como estimulante cola e cafeína substitui a cocaína (1990) bloqueia canais de sódio (diminuição da propagação do aumento da pressão sanguínea (hipertensão), aumento da convulsões, agravamento de patologia cardíaca pré-existente Provoca dependência, mas os sintomas associados a abstinência não são tão intensos propriedades psicoactivas mais potentes • Efeitos dos canabinóides o Psicotrópico, hipnótico, tranquilizante, analgésico o Exposição aguda Fármacos Psicodislépticos LSD • Preparação semisintética • Acção no locus cereleus • Efeitos o Distúrbios de percepção o Duração da acção 8 Psilocibina “cogumelos mágicos” Mescalina • Duração de acção da psilocibina e mescalina (4 a 6 horas) • Menor que o LSD O LSD, a psilocibina e a mescalina não criam percepções, distorcem substâncias não diminuem os processos mentais, mas tornam os utilizadores hiper Efeitos dos canabinóides Psicotrópico, hipnótico, tranquilizante, anti-emético, anti-convulsionante e Exposição aguda – ansiedade, pânico, despersonalização Preparação semisintética Acção no locus cereleus – DA, 5HT Distúrbios de percepção – sinestesia (transmutação de sentidos) Duração da acção 8 – 12h “cogumelos mágicos” Duração de acção da psilocibina e mescalina (4 a 6 horas) O LSD, a psilocibina e a mescalina não criam percepções, distorcem s processos mentais, mas tornam os utilizadores hiper 16 convulsionante e sentidos) O LSD, a psilocibina e a mescalina não criam percepções, distorcem-nas. Estas s processos mentais, mas tornam os utilizadores hiper-alertos. 17 Tipos de tolerância, dependência e abstinência produzidos por substâncias de abuso Classe Substância Dependência Psicológica Dependência Fisiológica (tolerância) Síndrome de Abstinência Estimulantes Cocaína Forte, rápida principalmente IV ou crack Fraca Principalmente sinais psicológicos, depressão, euforia, distúrbios do sono, apetite Anfetaminas Forte (menos rápida, excepto em IV) Fraca Cocaína Nicotina Fraca, rápida quando fumada Fraca Principalmente sinais psicológicos, irritabilidade, apetite, ansiedade, depressão Cafeína Fraca, lenta Fraca Principalmente sinais psicológicos, irritabilidade, cansaço, cefaleia Classe SubstânciaDependência Psicológica Dependência Fisiológica (tolerância) Síndrome de Abstinência Depressores do SNC Álcool Moderado, Fraco Moderado Severo: ansiedade, depressão, insónia, tremor, convulsões, confusões,alucinações Benzodizepinas Fraca, lenta Moderado Moderado a variável: ansiedade, disforia, insónia, tremores, alucinações Barbitúricos Fraca, lenta Marcada Severo: ansiedade, disforia, insónia, tremores, convulsões 18 Classe Substância Dependência Psicológica Dependência Fisiológica (tolerância) Síndrome de Abstinência Analgésicos Morfina Forte, rápida quando fumada ou iv Muito forte Moderado a severo: ansiedade, disforia, insónia, diarreia, tremores Heroína Menos forte Forte Menos severo (eliminação lenta) Canabinóides Cannabis THC Moderada Rápido quando fumado Moderado Fraco: ansiedade, disforia, insónia Alucinogénios LSD Mescalina Fraco Fraco Raro: é invulgar o uso ser frequente e suficiente para induzir dependência psicológica Tratamentos usados para desintoxicação de substâncias de abuso Substância Desintoxicação Comentários Cocaína Anfetaminas Antidepressivos (ex. imipramina, desipramina) Destina-se ao tratamento sintomático associado à abstinência (redução de “craving”) Nicotina Preparações que eliminam a nicotina de forma mais lenta (sistemas transdérmicos, pastilhas elásticas…) Menor toxicidade que o tabaco, alguma toxicidade cardiovascular, pesadelos, rash cutâneo Álcool Sedativo/hipnótico (diazepam) Toxicidade potenciada se há consumo concomitante de álcool Benzodiazepinas BZD de acção mais longa Nem todos os utilizadores conseguem lidar bem com a desabituação da BZD substituta Heroína Morfina Metadona Buprenorfina (agonista opióide) Muitos utilizadores não conseguem cessar o fármaco substituto resultando na “terapia de manutenção” da metadona, vira oral (Metadona) é mais segura que a via IV (heroína) 19 Fármacos usados no desporto • Jogos Olímpicos da Antiguidade – dietas especiais e poções estimulantes • Roma e Egipto – Gladiadores e Atletas ingeriam poções • Aztecas comiam coração humano e poção estimulante extraída de um cacto (aloé) • 1865 – Nadadores alemães penalizados – cafeína • 1900 – Boxeurs ingeriam misturas de Brandy-cocaína Diferenças para a actualidade • Segurança • Potência o Pressão política e financeira o Métodos de detecção de substâncias não autorizadas • Objectivos do uso o Aumento da Força Muscular o Estimulação do SNC o Analgesia • Precauções o Vantagem injusta o Potenciais malefícios o Espírito do Desporto • Fármacos usados o Uso terapêutico � AINEs, Analgésicos, Anti-histamínicos, Diuréticos, Opióides… o Uso reaccional � Álcool, Tabaco, Marijuana, Cocaína o Aumentam a performance � Ergogénicos (esteróides, anabolizantes, hormona do crescimento, clenbuterol) � Estimulantes do SNC (efedrina, anfetamina) � Aumentam o transporte de oxigénio (eritropoietina, doping sanguíneo) o Utilizados para mascarar a presença de outras substâncias na urina ou sangue � Diuréticos � Epitestosterona 20 Diuréticos Tratamento do edema, hipertensão Perda de peso num rápido período de tempo Redução da retenção de água Maior rapidez na eliminação (despiste de substâncias ilegais) Efeitos adversos – desidratação, hipotensão postural… AINEs Rápida recuperação de lesões Efeitos adversos – úlceras, naúseas, erupções cutâneas… Analgésicos Narcóticos (morfina,…) Banidos da competição embora tenham utilização terapêutica na dor severa. Diminuem percepção da dor Efeitos adversos – depressão respiratória Descongestionantes Nasais e Anti- histamínicos Constipações, Alergias… Banidas devido ao efeito estimulante Baixo potencial de abose, em altas doses podem ter efeitos ergogénicos Efeitos Adversos – Taquicárdia, palpitações, fadiga, insónia, ansiedade… Anti-histamínicos são permitidos em desporto Anti-diarreicos Diminuem a depleção de volume Contraceptivos orais Prevenção de osteoporose em atletas em amenorreia Beta-bloqueadores (propanolol) Reduz o tremor (desportos de precisão) Está banida Diminui a frequência cardíaca resultante da ansiedade Relaxantes musculares Efeitos adversos – sedação, aumento do tempo de reacção Melatonina Resincronização do relógio biológico. Pode ocasionar sedação. 21 5 – AINEs Os AINEs são os agentes farmacológicos mais utilizados na prática clínica devido ao seu amplo espectro de indicações terapêuticas: • Analgésicos • Anti-piréticos • Anti-inflamatórios • Profilaxia de doenças Mecanismo de Acção Inibem a COX responsável pela síntese de: • PG – Prostaglandinas • TX – Tromboxanos Fosfolípidos Ácido Araquidónico ciclooxigenases (COX) Epoxigenases Cit P450 Lipoxigenases PGG2 Epóxidos HPETE PROSTAGLANDINAS TROMBOXANOS HETE diHETE LEUCOTRIENOS LIPOXINAS HETE Fosfolipase A2 22 Efeito Analgésico • As PG’s são libertadas localmente como mediadores da dor. • Ao inibirem as PG’s, os AINEs controlam a dor o Dor periférica de intensidade ligeira a moderada Efeito Anti-pirético • PGE2 medeia o processo onde a acção de substâncias pirogéneas no hipotálamo geram o aumento da temperatura (febre) • AINEs inibem a PGE2, logo normalizam a temperatura em caso de febre o Não interferem na temperatura fisiológica Efeito Anti-inflamatório • As prostaglandinas são mediadores locais da inflamação (F2, D2, E2) o Vasodilatação o Quimiotaxia o Libertação de outros mediadores • Os AINE’s inibem a síntese de prostaglandinas, portanto inibem a inflamação. Outros efeitos • Alguns eicosanóides estão envolvidos no processo de coagulação. Os AINE’s interferem na sua síntese o Tromboxano (A2) � Vasoconstritor � Agregante plaquetar o Prostaciclina (PGI2) � Vasodilatador � Anti-agregante plaquetar COX (cicloxigenase) • Isoformas o COX1 – Constitutiva � Citoprotecção do tracto gastrointestinal � Agregação plaquetária � Função renal o COX2 – Induzida � Inflamação � Carcinogénese � Homeostase Renal • Inibidores da COX o Inespecíficos � Ibuprofeno � Naproxeno � Indometacina 23 � Ácido Acetilsalicílico o Específicos da COX1 � Ácido Acetilsalicílico em doses baixas (anti-agregante plaquetar) o Preferenciais da COX2 � Etodolac � Nimesulide � Meloxican � Diclofenac o Selectivos da COX2 � Celecoxib � Rofecoxib IInniibbiiddoorreess ddaa CCOOXX:: �Inibidores inespecíficos COX (COX1 e COX2) • Ibuprofeno, Naproxeno, Indometacina, AAS �Inibidores específicos COX1 • AAS em doses baixas (anti-agregante plaquetar) �Inibidores preferenciais COX2 • Nimesulide, Meloxicam, Etodolac, Diclofenac �Inibidores selectivos COX2 • Celecoxib, Rofecoxib Efeitos Adversos • Tracto GI o PG’s são protectores da mucosa gástrica � Produção de muco e bicarbonato � Menos severos • Pirose • Dispepsia • Gastrite • Diarreia • Obstipação � Mais severos • Erosão da mucosa gástrica • Úlcera gastroduodenal 24 • Hematológicos o ↓ Síntese TA2 – ↓Agregação Plaquetar � Trombocitopenia � Anemia • Hemolítica • Aplástica � Agranulocitose• Renais o PG’s são essenciais para a manutenção da perfusão renal e da excreção de Na+ e H2O. � ↓ Função Renal � ↑ Ureia � ↑ Creatinina � Insuficiência Renal � Hipertensão Arterial � Edema o Ter especial cuidado com doentes que sofram de IR, Diabetes, IC ou nefropatias • Diminuição da Motilidade Uterina o No 3º trimestre de gravidez as PG’s estimulam a contracção uterina � Parto prematuro • Reacções de hipersensibilidade o Exacerbação da asma o Rinorreia o Rashes, urticária, erupção cutânea AINEs • Ácido Acetilsalicílico • Ibuprofeno • Indometacina • Celecoxib • Rofecoxib • Paracetamol Ácido Acetilsalicílico • Metabolização o Hepática o Fracção leve: excretado via renal • Funções o Anti-agregante plaquetar o Inibição irreversível da COX1 o A duração do efeito depende da capacidade de regeneração da COX 25 • Efeitos Adversos o Tracto GI o Hepáticos o Renais o Uricémia o Reacções de Hipersensibilidade • Contra-indicações o Úlcera o Hemofilia o Asma o DPOC o Grávidas o Crianças com infecções virais (síndrome de Reye – encefalopatia aguda) • Interacções o Anti-coagulantes o Diuréticos e Hipertensores o Lítio o Digoxina Dose Efeito 80 -160 mg Anti-agregante plaquetário 500 mg Analgésico, Anti-pirético 1000mg Anti-inflamatório 6-10 g Alcalose Respiratória 10-20 g Febre, Desidratação e Acidose > 20 g Choque e Coma Ibuprofeno • Efeitos Adversos o Efeitos no tracto GI inferiores ao do AAS o Rash o Cefaleias o Alterações da visão o Aumento da acção em relação ao AAS 26 Indometacina • Efeitos Farmacológicos o Diminuição da agregação dos neutrófilos o Diminuição da síntese de PG o Diminuição da lipooxigenase • Semelhante ao Sulindac • Não utilizado em terapêutica de rotina Celecoxib e Rofecoxib • Efeitos Farmacológicos o Inibidor selectivo da COX2 o Poucos efeitos no tracto GI o Não interferem na agregação plaquetar • Celocoxib o Atenção ao efeito em doentes alérgicos às sulfonamidas Paracetamol • Efeitos Farmacológicos o Analgésico o Anti-pirético o Inibidor da COX3 (variante da COX1, no cérebro) o Não tem efeitos no tracto GI • Efeitos Adversos o Hepatotoxicidade Diclofenac • Efeitos Farmacológicos o Inibem a lipooxigenase • Efeitos Adversos o Efeitos no tracto GI
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