Agamaglobulinemia ligada ao X: Caso Clínico

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Caso Clínico 2
Agamaglobulinemia 
ligada ao X
GRUPO: Gabrielle Cristiny Moereira	
		 Iasmyn Paranhos de Oliveira
		 Maria Eduarda C. Gomes	
 	 Juliana Jadyvisky dos Santos
		 Marielle Dias Martins
	 Nicollas Dias Medeiros 
	 	 Thalia Thamyres B. Vieira 
	
Células B e produção de 
ANTICORPOS
Antígeno proteico
LT auxiliar CD4+
Internalizado
Processado
Apresentado
pelos
LB específicos
se liga ao
Que ativa
ao
Receptor BCR
LB
Antígeno não proteico
que prolifera e se diferencia em
que secreta
Plasmócito
Anticorpos
Ativação de Linfócito B
Receptor de membrana do Linfócito B (BCR)
Diferenciação do LB em Plasmócito e liberação de Anticorpos
Antígenos
Distúrbio identificado no braço longo do cromossomo X na posição Xqq22.
Gene codifica uma proteína citoplasmática tirosina quinase encontrada nas células pré-B, células B e neutrófilos nomeada de btk.
Caso o cromossomo X normal seja inativado, não terá produto normal do gene btk e assim não ocorrerá maturação de células B.
Para determiner se as células B foram inativadas ao caso ou não, é necessário analisar a árvore genealógica e identificar atra´ves das mulheres da família. 
Agamaglobulinemia
Metade das céulas pré-B de uma fêmea portadora expressam o btk normal e a outra metade o gene defeituoso. 
Nenhuma que expressa o btk defeituoso pode se desenvolver em uma célula B madura.
Os pordadores da Agamaglobulinemia, nas células B maduras apresentam o cromossomo do gene X normal ativado. 
Aparentemente a inativação do cromossomo X não ao acaso em uma determinada linhagem celular é uma clara indicação de que o produto do gene ligado ao X é necessário para o desenvolvimento das células daquela linhagem.
Agamaglobulinemia
Ausência de Células B maduras
Ausência de anticorpos
Consequências de não 
possuir células B
Ausência de anticorpos
Tonsilas pequenas ou ausentes (falta de LB)
Não desenvolvimento de linfonodos
Infecções piogênicas recorrentes por bactérias encapsuladas 
Pulmão, Seios Paranasais e Pele
Infecções persistentes do SNC por vírus
Dermatomiosite progressiva com ou sem encefalite 
Artrite infecciosa
Câncer
Bronquiectasia
A família de Bill
Caso Bill Grignard
Bill foi saudável até os 10 meses
No ano seguinte, ele passou por constantes doenças, tais como pneumonia, otite média, erisipela, mas todas tratada com êxito. 
Bill era uma criança ativa,  se desenvolveu normalmente, mas continuava tendo repetidas infecções nos ouvidos e seio da face e teve pneumonia mais 2 vezes. 
O desenvolvimento da doença do 
Bill Grignard
 Essa ausência se explica pelo fato das tonsilas  serem constituídas por 80-90% de células B, das quais Bill era deficiente. Ou seja, sem células B = sem tonsila.
Aos 2 anos e 3 meses de idade, seu pediatra solicitou um exame de imunoglobulinas séricas, que apresentou baixa de IgG e IgM e ausência de IgA.
O médico percebeu que Bill não possuía tonsilas, mesmo sem nunca as ter removido cirurgicamente...
Resultado do exame imunoglobulina séricas
Bill inicia o tratamento com injeções intramusculares mensais de gamaglobulina 
Níveis séricos de IgG foram mantidos em 200mg/dL.
Aos 5 anos Bill entrou na escola e apresentou ótimos desempenhos acadêmicos.
Aos 9 anos de idade, Bill foi levado ao hospital por atelectasia e tosse crônica. O médico percebeu ruídos na base dos dois pulmões.
Enquanto Bill estava internado, realizou exames que mostraram que sua contagem de leucócitos estava dando normal, dos quais neutrófilos, linfócitos, monócitos, e eosinófilos também estavam em proporção normal, 
Porém, a IgG sérica permaneceu baixa, enquanto a IgA e a IgM séricas estavam em níveis indetectáveis.
Bill começou tratamento com uma combinação de gamaglobulina para administração intravenosa, que geraram resultados significativos. Os ruídos da base dos seus pulmões desapareceram e às vezes ele tem conjuntivite ou sinusite que respondem bem a antibióticos orais. Ele entrou para a faculdade de medicina e se tornou especialista em se aplicar 10g de gamaglobulina todo fim de semana. 
O nível ótimo de IgG plasmático em Bill (encontrado por meio de tentativa e erro) para que ele se mantenha saudável é de 600 mg/dl. No geral, esse nível diminui para cerca de 450 mg/dl após uma semana, ficando um déficit semanal de 150 mg/dl.
Mas como a dose de 10g de gamaglobulina por semana foi calculada??
Sabe-se que a IgG distribui-se pela metade no corpo: metade para o sangue e metade para o espaço extravascular, de modo que faz-se necessário injetar o dobro de gamaglobulina do que se deseja aumentar no nível plasmático. E que o volume vascular é 8% do peso corporal.
Logo, a dose necessária por Bill deve ser aquela que ao ser dividida pelo volume do plasma resulte em uma elevação de 300 mg/dl nos níveis de IgG do plasma.
Dose (mg)/ volume do plasma (ml) = 300 mg/dl
 Como Bill pesa 75 kg, seu volume de sangue é de 6 litros e sabe-se que seu plasma corresponde a 55% do volume do  sangue (3.300 ml). Assim sendo, o valor da dose é de 10g.
Calvin descobriu a doenças aos 18 meses de idade 
Desde então, iniciou os  tratamentos para melhorar a sua qualidade de vida
Ficou 2 anos entre internações para tratar da doença de Crohn, tendo que se alimentar por sondas duas vezes.
Caso Calvin Fisher
 Quando ainda pequeno, após torcer o osso do tornozelo Calvin teve artrite e levou quase dois anos para reverter a doença
Apesar de Calvin ser muito suscetivel a infeções ele tem uma vida normal.
Uma vez por mês ele recebe tratamento intravenoso no hospital.
Caso Calvin Fisher
FASC – Citrometria de Fluxo
    Permite identificar e separar células pelos seus antígenos de superfície.
    Etapas:
1. Células marcadas com corante fluorescente 
•Marcação direta: usa anticorpos
específicos para antígenos
da superfície celular acopladas 
a corantes;
•Marcação indireta: usa imunoglobulina 
acoplada a corantes para detectar 
Anticorpos não marcados ligados 
as células.
    
2. Corrente unicelular passa através de um feixe de laser;
3. Detecção, por tubos fotomultiplicados, do tamanho celular, granularidade e emissões de diferentes corantes fluorescentes pela dispersão de luz;
  
4. Informação analisada por computador :
•Mede os níveis de expressão de diversas moléculas nas células 
•Conta o número de células com determinada característica 
5.Informação representada em:
•Histograma- apresenta a expressão de apenas um parâmetro para cada célula;
•Gráficos bicolores – apresenta a expressão de dois ou mais parâmetros analisados para cada célula;
•Gráfico de pontos padrão – apresenta um ponto para cada molécula cuja fluorescência seja medida;
•Gráfico de pontos coloridos- usa densidade de cor para indicar áreas de alta densidade ;
•Gráficos de contornos- define contornos que permitem a melhor visão das regiões de alta e baixa densidade. 
Histograma
Gráfico de pontos
Gráfico de contornos
Resultado do FASC de Bill
Curiosidade
Já foram identificadas mulheres com uma doença que mimetiza, ou seja imita, exatamente a agamaglobulinemia ligada ao x. 
Essas mulheres possuíam uma falha envolvendo a cadeia substituta Iga e Igb, que são cadeias proteicas que transmitem o sinal do receptor para o citoplasma, acarretando no mesmo quadro clinico da agamaglobulinemia, ou seja ausência de LB.
A administração da vacina oral da pólio a meninos com agamaglobulinemia ligada ao X causou poliomielite. 
Que sequência de eventos levou esses meninos a desenvolver pólio?
Quais testes foram realizados em Bill para verificar se suas células T funcionavam normalmente? 
As células de Bill foram expostas a:
Lectinas: fito-hemaglutinina e a concanavalina A, conhecidas como mitógenos inespecíficos;
Antígenos
Ambos induzem a divisão em quase todas as células T
Após 72 horas de exposição a H-timidina é acrescentada as células em cultura e incorpora-se no DNA das células em divisão, marcando-as.3. Índices de estimulação encontrados foram normais tanto para os mitógenos quanto para os antígenos.
Descoberta: deficiências hereditárias do componente C3 do complemento podem mimetizar clinicamente a agamaglobulinemia ligada ao X.
Dificuldade em fagocitar bactérias encapsuladas
No caso de Bill: Deficiência do IgG2 do homem que opsoniza bactérias pela fixação do complemento em sua superfície
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Obrigada!!!