HIPERSENSIBILIDADE - ROBBINS

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CFA – TURMA XVIII 
Hipersensibilidade e Distúrbios Autoimunes (Robbins) 
 
 MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE 
 
- Diz-se que os indivíduos que foram previamente expostos a um antígeno estão sensibilizados. 
- Algumas vezes, exposições repetidas ao mesmo antígeno desencadeiam uma reação patológica; tais reações são 
descritas como hipersensibilidade, implicando uma resposta excessiva ao antígeno. 
- Há várias características gerais importantes dos distúrbios por hipersensibilidade. 
 
 Antígenos exógenos e endógenos podem desencadear reações de hipersensibilidade: O homem vive em 
um ambiente com abundantes substâncias capazes de desencadear respostas imunes. Antígenos exógenos 
incluem aqueles da poeira, pólens, alimentos, drogas, micróbios, substâncias químicas e alguns derivados do 
sangue usados na prática clínica. As respostas imunes contra tais antígenos exógenos podem assumir várias 
formas, que vão dos desconfortos irritantes, mas triviais, como o prurido na pele, a doenças potencialmente 
fatais, como a asma brônquica e a anafilaxia. Reações imunes prejudiciais também podem ser provocadas 
por antígenos do tecido endógeno. As respostas imunes contra antígenos da própria pessoa, ou autólogos, 
causam o importante grupo de doenças autoimunes. 
 
 O desenvolvimento de doenças por hipersensibilidade (distúrbios alérgicos e autoimunes) costuma 
associar-se à herança de genes de suscetibilidade em particular. Os genes HLA e muitos não HLA têm sido 
implicados em diferentes doenças. 
 
 Um princípio geral que tem emergido é que a hipersensibilidade reflete um desequilíbrio entre os 
mecanismos efetores de respostas imunes e os mecanismos de controle que servem normalmente para 
limitar tais respostas. 
 
- As doenças por hipersensibilidade podem ser classificadas com base no mecanismo imunológico que medeia a 
doença. Esta classificação é valiosa para distinguir a maneira pela qual a resposta imune causa lesão tecidual e 
doença, e as manifestações patológicas e clínicas acompanhantes. No entanto, agora se reconhece cada vez mais 
que múltiplos mecanismos podem operar em qualquer doença por hipersensibilidade. Os principais tipos de reações 
de hipersensibilidade são os seguintes: 
 
 Na hipersensibilidade imediata (hipersensibilidade do tipo I), a resposta imune é mediada por células TH2, 
anticorpos IgE e mastócitos e resulta na liberação de mediadores que atuam sobre os vasos e o músculo liso 
e de citocinas pró-inflamatória que recrutam células inflamatórias. 
 
 Nos distúrbios mediados por anticorpos (hipersensibilidade tipo II), os anticorpos secretados IgG e IgM 
participam diretamente da lesão das células, promovendo sua fagocitose ou lise, e da lesão dos tecidos, 
induzindo inflamação. Os anticorpos também podem interferir com funções celulares e causar doença sem 
lesão tecidual. 
 
 Nos distúrbios mediados por imunocomplexos (hipersensibilidade tipo III), anticorpos IgG e IgM ligam-se a 
antígenos, geralmente, na circulação, e os complexos antígeno-anticorpo depositam-se nos tecidos e 
induzem inflamação. Os leucócitos que são recrutados (neutrófilos e monócitos) produzem lesão tecidual 
por liberação de enzimas lisossômicas e geração de radicais livres tóxicos. 
 
 Nos distúrbios imunes mediados por células (hipersensibilidade tipo IV), linfócitos T sensibilizados (células 
TH1 e TH17 e LTCs) são a causa da lesão celular e tecidual. As células TH2 induzem lesões que fazem parte 
das reações de hipersensibilidade imediata e não são consideradas uma forma de hipersensibilidade tipo IV. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Hipersensibilidade Imediata (Tipo I) 
 
- A hipersensibilidade imediata, ou tipo I, é uma reação imunológica rápida que ocorre em minutos após a 
combinação de um antígeno com um anticorpo ligado a mastócitos em indivíduos previamente sensibilizados ao 
antígeno. 
- Estas reações costumam ser chamadas de alergia, e os antígenos que as desencadeiam são alérgenos. 
- A hipersensibilidade imediata pode ocorrer como distúrbio sistêmico ou como reação local. 
- A reação sistêmica geralmente vem após a injeção de um antígeno em um indivíduo sensibilizado. 
- Algumas vezes, em minutos, o paciente entra num estado de choque, que pode ser fatal. 
- As reações locais são diversas e variam, dependendo da porta de entrada do alérgeno. 
- Podem assumir a forma de edemas cutâneos localizados (alergia de pele, urticária), secreção nasal e conjuntival 
(rinite e conjuntivite alérgicas), febre do feno, asma brônquica ou gastroenterite alérgica (alergia alimentar). 
- Muitas reações de hipersensibilidade locais do tipo I têm duas fases bem definidas 
(1) A reação imediata ou inicial caracteriza-se por vasodilatação, vazamento vascular e, dependendo da localização, 
espasmo muscular ou secreções glandulares. Estas alterações geralmente se tornam evidentes em cinco a 30 
minutos depois da exposição a um alérgeno e tendem a desaparecer em 60 minutos. 
(2) Em muitos casos (p. ex., rinite alérgica e asma brônquica), estabelece-se uma segunda reação de fase tardia em 
duas a 24 horas sem exposição adicional ao antígeno e que pode durar vários dias. Esta reação de fase tardia se 
caracteriza por infiltração de tecidos com eosinófilos, neutrófilos, basófilos, monócitos e linfócitos T CD4+, bem 
como por destruição tecidual, tipicamente sob a forma de lesão celular epitelial da mucosa. 
- A maioria das reações de hipersensibilidade imediata é mediada por ativação dependente de anticorpo IgE dos 
mastócitos e outros leucócitos. 
- Os mastócitos são células derivadas da medula óssea e amplamente distribuídas nos tecidos. São abundantes perto 
dos vasos e nervos e em tecidos subepiteliais, o que explica por que as reações de hipersensibilidade imediata 
costumam ocorrer nestes locais. Os mastócitos têm grânulos ligados à membrana citoplasmática que contêm vários 
mediadores biologicamente ativos. Os grânulos também contêm proteoglicanos ácidos que se ligam a corantes 
básicos, como o azul de toluidina. Os mastócitos (e basófilos) são ativados por ligação cruzada de receptores Fc de 
alta afinidade na IgE; além disso, os mastócitos também podem ser desencadeados por vários outros estímulos, 
como os componentes do complemento C5a e C3a (chamados anafilatoxinas porque desencadeiam reações que 
simulam a anafilaxia), ambos os quais atuam por ligação a receptores na membrana dos mastócitos. Outros 
secretagogos dos mastócitos incluem algumas quimiocinas (p. ex., IL-8), drogas como a codeína e a morfina, 
adenosina, melitina (presente no veneno de abelhas) e estímulos físicos (p. ex., calor, frio, luz do sol). 
- Os basófilos são semelhantes aos mastócitos em muitos aspectos, inclusive na presença de receptores Fc IgE da 
superfície celular, bem como pelos grânulos citoplasmáticos. Diferentemente dos mastócitos, contudo, os basófilos 
não estão normalmente presentes nos tecidos, mas circulam no sangue em número extremamente pequeno. (A 
maioria das reações alérgicas ocorre nos tecidos, e o papel dos basófilos, nestas reações, ainda não ficou bem 
estabelecido como o dos mastócitos.) Semelhantemente a outros granulócitos, os basófilos podem ser recrutados 
para locais inflamatórios. 
- As células TH2 desempenham um papel central na iniciação e propagação das reações de hipersensibilidade 
imediata, estimulando a produção de IgE e promovendo a inflamação. A primeira etapa na geração de células TH2 é 
a apresentação do antígeno aos linfócitos T auxiliares CD4+ naive, provavelmente por células dendríticas que 
capturam o antígeno de seu local de entrada. Em resposta ao antígeno e a outros estímulos, inclusive citocinas, 
como a IL-4 produzida no local, os linfócitos T diferenciam-se em células TH2. As células TH2 recém-produzidas 
elabora algumas citocinas após encontro subsequente com o antígeno; a assinatura das citocinasdeste subgrupo são 
IL-4, IL-5 e IL-13. IL-4 atua sobre os linfócitos B, estimulando mudança de classe para IgE, e promove o 
desenvolvimento de células TH2 adicionais. A IL-5 está envolvida no desenvolvimento e ativação de eosinófilos, que 
são efetores importantes da hipersensibilidade do tipo I. A IL-13 aumenta a produção de IgE e atua sobre as células 
epiteliais, estimulando a secreção de muco. Além disso, as células TH2 (bem como os mastócitos e células epiteliais) 
produzem quimiocinas que atraem mais células TH2, bem como outros leucócitos, para o local da reação. 
- Os mastócitos e basófilos expressam um receptor de alta afinidade, chamado FcεRI, específico para a porção Fc da 
IgE e, portanto, ligam-se avidamente aos anticorpos IgE. Quando um mastócito armado com anticorpos IgE é 
exposto ao alérgeno específico, ocorre uma série de reações, levando finalmente à liberação de um arsenal de 
poderosos mediadores responsáveis pela expressão clínica das reações de hipersensibilidade imediata. 
- Na primeira etapa desta sequência, o antígeno (alérgeno) liga-se aos anticorpos IgE previamente fixados aos 
mastócitos. Antígenos multivalentes ligam-se diretamente e de forma cruzada a anticorpos IgE adjacentes e aos 
receptores Fc da IgE subjacentes. A ligação dos receptores Fcε ativa as vias de transdução de sinais da parte 
citoplasmática dos receptores. Estes sinais levam à desgranulação dos mastócitos com a descarga de mediadores 
pré-formados (primários) que estão armazenados nos grânulos e à síntese nova e liberação de mediadores 
secundários, inclusive produtos lipídicos e citocinas. Estes mediadores são responsáveis pelos sintomas iniciais, 
algumas vezes explosivos, da hipersensibilidade imediata e também colocam em ação os eventos que levam à 
reação de fase tardia. 
 
Mediadores Pré-formados: Os mediadores contidos nos grânulos dos mastócitos são os primeiros a ser liberados e 
podem ser divididos em três categorias: 
 
 Aminas vasoativas. A amina mais importante derivada dos mastócitos é a histamina. Ela causa intensa 
contração dos músculos lisos, aumento da permeabilidade vascular e aumento da secreção de muco pelas 
glândulas nasais, brônquicas e gástricas. 
 Enzimas. Estão contidas na matriz dos grânulos e incluem proteases neutras (quimase, triptase) e várias 
hidrolases ácidas. As enzimas causam lesão tecidual e levam à geração de cininas e componentes ativados 
do complemento (p. ex., C3a), atuando sobre suas proteínas precursoras. 
 Proteoglicanos. Incluem a heparina, anticoagulante bem conhecido, e o sulfato de condroitina. Os 
proteoglicanos servem para acondicionar e armazenar as aminas nos grânulos. 
 
Mediadores Lipídicos: Os principais mediadores lipídicos são sintetizados por reações sequenciais nas membranas 
dos mastócitos e que levam à ativação da fosfolipase A2, uma enzima que atua sobre os fosfolipídios da membrana, 
produzindo ácido araquidônico. Este é o composto parental do qual são derivados leucotrienos e prostaglandinas 
pelas vias 5-lipoxigenase e ciclo-oxigenase. 
 
 Leucotrienos. Os leucotrienos C4 e D4 são os mais potentes agentes vasoativos e espasmogênicos 
conhecidos. Em uma base molar, são vários milhares de vezes mais ativos do que a histamina para aumentar 
a permeabilidade vascular e causar contração dos músculos lisos brônquicos. O leucotrieno B4 é altamente 
quimiotático para neutrófilos, eosinófilos e monócitos. 
 Prostaglandina D2. Este é o mediador mais abundante produzido nos mastócitos pela via ciclo-oxigenase. 
Causa intenso broncospasmo, bem como aumento da secreção de muco. 
 Fator ativador de plaquetas (PAF). O PAF é produzido por algumas populações de mastócitos. Causa 
agregação plaquetária, liberação de histamina, broncospasmo, aumento da permeabilidade vascular e 
vasodilatação. Além disso, é quimiotático para neutrófilos e eosinófilos e, em altas concentrações, ativa as 
células inflamatórias, fazendo que desgranulem. Embora a produção de PAF também seja desencadeada 
pela ativação de fosfolipase A2, não é um produto do metabolismo do ácido araquidônico. 
 
Citocinas: Os mastócitos são fonte de muitas citocinas, as quais podem desempenhar um papel importante em 
vários estágios das reações de hipersensibilidade imediata. As citocinas incluem: TNF, IL-1 e quimiocinas, que 
promovem recrutamento de leucócitos (típico da reação de fase tardia); IL-4, que amplifica a resposta TH2; e 
numerosas outras. As células inflamatórias recrutadas por TNF e quimiocinas derivados dos mastócitos são fontes 
adicionais de citocinas e fatores liberadores de histamina que causam maior desgranulação de mastócitos. 
 
- O desenvolvimento de reações de hipersensibilidade imediata depende de ações coordenadas de vários compostos 
quimiotáticos, vasoativos e espasmogênicos. 
- Alguns, como a histamina e os leucotrienos, são liberados rapidamente de mastócitos sensibilizados e são 
responsáveis pelas intensas reações imediatas caracterizadas por edema, secreção de muco e espasmo do músculo 
liso; outros, exemplificados pelas citocinas, preparam o caminho para a resposta de fase tardia, recrutando 
leucócitos adicionais. 
- Estas células inflamatórias não somente liberam ondas adicionais de mediadores (inclusive citocinas), mas também 
causam lesão de células epiteliais. 
- As próprias células epiteliais não são espectadoras passivas nesta reação; também podem produzir mediadores 
solúveis, como as quimiocinas. 
- Entre as células recrutadas na reação de fase tardia, os eosinófilos são particularmente importantes. São recrutados 
para locais de reações de hipersensibilidade imediata pelas quimiocinas, como a eotaxina e outras, que possam ser 
produzidas por células epiteliais, células TH2 e mastócitos. A sobrevida dos eosinófilos nos tecidos é favorecida por 
IL-3, IL-5 e fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), e a IL-5 é a mais potente citocina 
ativadora de eosinófilos conhecida. Os eosinófilos liberam enzimas proteolíticas, bem como duas proteínas em 
particular, as quais são tóxicas para as células epiteliais. Os eosinófilos ativados e outros leucócitos também 
produzem leucotrieno C4 e PAF e ativam diretamente os mastócitos para liberarem mediadores. 
- Deste modo, as células recrutadas amplificam e sustentam a resposta inflamatória sem exposição adicional ao 
antígeno desencadeante. 
- Agora se acredita que esta reação de fase tardia seja uma causa importante de sintomas em alguns distúrbios de 
hipersensibilidade tipo I, como a asma alérgica. Portanto, o tratamento destas doenças exige o uso de anti-
inflamatórios de amplo espectro, como os esteroides. 
- A suscetibilidade a reações de hipersensibilidade imediata é geneticamente determinada. O termo atopia refere-se 
a uma pre-disposição a desenvolver reações de hipersensibilidade imediata localizada a vários alérgenos inalados e 
ingeridos. Os indivíduos atópicos tendem a ter níveis séricos mais altos de IgE e mais células TH2 produtoras de IL-4, 
em comparação à população geral. São encontrados antecedentes familiares positivos de alergia em 50% dos 
atópicos. Não está clara a base da predisposição familial, mas estudos de pacientes com asma revelam a ligação a 
vários loci genéticos. 
- Uma proporção significativa de reações de hipersensibilidade imediata é desencadeada por extremos de 
temperatura e pelo exercício e não envolve células TH2 ou IgE; tais reações alguma vezes são chamadas “alergia não 
atópica”. Acredita-se que, nestes casos, os mastócitos sejam anormalmente sensíveis à ativação por vários estímulos 
não imunes. 
Um ponto final que deve ser mencionado nesta discussão 
 
RESUMINDO: A hipersensibilidade imediata (tipo I) é um distúrbio complexo decorrente da entrada em 
funcionamento de mastócitos, o que é mediado por IgE, e subsequente acúmulo de células inflamatórias em locais de 
deposição de antígeno. Estes eventos são regulados principalmentepela indução de linfócitos T auxiliares TH2 que 
estimulam a produção de IgE (que promove a ativação dos mastócitos), causam acúmulo de células inflamatórias 
(particularmente eosinófilos) e desencadeiam a secreção de muco. O quadro clínico resulta da liberação de 
mediadores dos mastócitos, bem como de inflamação rica em eosinófilos. 
 
Algumas afecções que são importantes exemplos de doença mediada por IgE: 
 
 Anafilaxia Sistêmica: A anafilaxia sistêmica caracteriza-se por choque vascular, edema generalizado e 
dificuldade para respirar. Pode ocorrer em indivíduos sensibilizados em estabelecimentos hospitalares 
depois da administração de proteínas estranhas (p. ex., antissoros), hormônios, enzimas, polissacarídios e 
drogas (como o antimicrobiano penicilina) ou no ambiente da comunidade após a exposição a alérgenos 
alimentares (p. ex., amendoins, frutos do mar) ou toxinas de insetos (p. ex., as do veneno de abelha). Doses 
extremamente pequenas de antígeno podem desencadear a anafilaxia, por exemplo, as quantidades 
minúsculas usadas nos testes cutâneos para várias formas de alergias. Em minutos após a exposição, 
aparecem prurido, urticária e eritema da pele, seguidos logo depois por uma contração extraordinária dos 
bronquíolos respiratórios e angústia respiratória. Seguem-se, ainda, vômitos, cólicas abdominais, diarreia e 
obstrução laríngea, e o paciente pode entrar em choque e até morrer antes de uma hora. 
 Reações Locais de Hipersensibilidade Imediata: Cerca de 10% a 20% da população sofrem de alergias 
envolvendo reações localizadas a alérgenos ambientais comuns, como o pólen, pelos de animais, poeira 
doméstica, alimentos e similares. As doenças específicas incluem urticária, angioedema, rinite alérgica e 
asma brônquica. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Hipersensibilidade Mediada por Anticorpos (Tipo II) 
 
- Este tipo de hipersensibilidade é causado por anticorpos que reagem com antígenos presentes nas superfícies 
celulares ou na matriz extracelular. 
- Os determinantes antigênicos podem ser intrínsecos à membrana celular ou à matriz ou podem assumir a forma de 
um antígeno exógeno, como um metabólito de droga, que é adsorvido a uma superfície celular ou matriz. 
- Em qualquer caso, a reação de hipersensibilidade resulta da ligação de anticorpos a antígenos da superfície celular 
normal ou alterada. 
- Os mecanismos dependentes de anticorpos que causam lesão tecidual e doença. 
 
 Opsonização e Fagocitose: A fagocitose é amplamente responsável pela depleção de células revestidas por 
anticorpos. As células opsonizadas pelos anticorpos IgG são reconhecidas por receptores Fc dos fagócitos, 
que são específicos para as partes Fc de algumas subclasses de IgG. Além disso, quando anticorpos IgM ou 
IgG são depositados nas superfícies das células, podem ativar o sistema do complemento pela via clássica. A 
ativação do complemento gera subprodutos, principalmente C3b e C4b, que se depositam nas superfícies 
das células e são reconhecidos por fagócitos que expressam receptores para estas proteínas. A resultante é a 
fagocitose das células opsonizadas e sua destruição. A ativação do complemento nas células também leva à 
formação do complexo de ataque à membrana, que rompe a integridade da membrana “fazendo orifícios” 
na bicamada lipídica, assim causando lise osmótica das células. Este mecanismo de depleção provavelmente 
é efi caz somente com células que tenham paredes finas, como as bactérias Neisseria. A destruição de 
células mediada por anticorpos pode ocorrer por outro processo chamado citotoxicidade celular dependente 
de anticorpo (ADCC). Células que são revestidas por baixas concentrações de anticorpo IgG são mortas por 
uma variedade de células efetoras, que se ligam ao alvo por seus receptores para o fragmento Fc da IgG, e a 
lise celular prossegue sem fagocitose. A ADCC pode ser mediada por monócitos, neutrófilos, eosinófilos e 
células NK. Não se tem certeza sobre o papel da ADCC em doenças particulares por hipersensibilidade. 
 
- Clinicamente, ocorrem destruição de células mediada por anticorpos e fagocitose nas seguintes situações: 
(1) reações transfusionais, nas quais as células de um doador incompatível reagem com o anticorpo pré-formado do 
hospedeiro e são opsonizadas por ele; 
(2) doença hemolítica do recém-nascido (eritroblastose fetal), na qual há uma diferença antigênica entre a mãe e o 
feto, e anticorpos (da classe IgG) da mãe atravessam a placenta e causam destruição das hemácias fetais; 
(3) anemia hemolítica autoimune, agranulocitose e trombocitopenia, nas quais indivíduos produzem anticorpos 
contra suas próprias hemácias, que são então destruídas; e 
(4) certas reações a drogas, nas quais uma droga atua como “hapteno”, fixando-se a moléculas da superfície de 
hemácias e são produzidos anticorpos contra o complexo droga-proteína da membrana. 
 
 Inflamação: Quando anticorpos se depositam em tecidos fixados, como as membranas basais e a matriz 
extracelular, a lesão resultante deve-se à inflamação. Os anticorpos depositados ativam o complemento, 
gerando subprodutos, inclusive agente quimiotáticos (principalmente C5a), que direcionam a migração de 
leucócitos polimorfonucleares e monócitos e de anafilatoxinas (C3a e C5a), que aumentam a permeabilidade 
vascular. Os leucócitos são ativados pelo envolvimento de seus receptores C3b e Fc. Isto resulta na liberação 
ou geração de várias substâncias pró-inflamatórias, incluindo as prostaglandinas, peptídeos vasodilatadores 
e substâncias quimiotáticas. A ativação dos leucócitos leva à produção de outras substâncias que lesam os 
tecidos, como enzimas lisossômicas, incluindo proteases capazes de digerir a membrana basal, colágeno, 
elastina e cartilagem, além de espécies reativas de oxigênio. Agora, acredita-se que a inflamação, em 
doenças mediadas por anticorpos (e por imunocomplexos), deva-se a reações dependentes do 
complemento e do receptor Fc. 
 
- A inflamação mediada por anticorpo é o mecanismo responsável por lesão tecidual em algumas formas de 
glomerulonefrite, rejeição vascular em enxertos de órgãos e outros distúrbios. 
 
 Disfunção Celular: Em alguns casos, anticorpos direcionados contra receptores da superfície celular 
comprometem ou desregulam a função sem causar lesão celular ou inflamação. Por exemplo, na miastenia 
graves, anticorpos reativos com receptores de acetilcolina nas placas motoras dos músculos esqueléticos 
bloqueiam a transmissão neuromuscular e, portanto, causam fraqueza muscular. O inverso (ou seja, 
estimulação da função celular mediada por anticorpos) é a base da doença de Graves. Neste distúrbio, 
anticorpos contra o receptor do hormônio tireostimulante, nas células epiteliais da tireoide, estimulam as 
células, resultando em hipertireoidismo. 
 
 
 
 
 
 
 Hipersensibilidade Mediada por Imunocomplexos (Tipo III) 
 
- Complexos antígeno-anticorpo produzem lesão tecidual principalmente por desencadearem inflamação nos locais 
de deposição. 
- A reação patológica é iniciada quando o antígeno se combina com anticorpo dentro da circulação (imunocomplexos 
circulantes), e estes são depositados tipicamente nas paredes dos vasos. 
- Algumas vezes, os complexos são formados em pontos extravasculares, onde o antígeno pode ter sido “plantado” 
previamente (os chamados imunocomplexos in situ). 
- Os antígenos que formam imunocomplexos podem ser exógenos, como uma proteína estranha injetada ou 
produzida por um micróbio infeccioso, ou endógenos, se o indivíduo produzir anticorpo contra autocomponentes 
(autoimunidade). 
- As doenças mediadas por imunocomplexos podem ser sistêmicas, se os imunocomplexos forem formados na 
circulaçãoe depositados em muitos órgãos, ou localizadas em órgãos em particular, como o rim (glomerulonefrite), 
articulações (artrite) ou pequenos vasos da pele se os complexos forem depositados ou formados nesses tecidos. 
 
 
 
 Doença Sistêmica por Imunocomplexos: A doença do soro aguda é o protótipo de uma doença sistêmica por 
imunocomplexos; já foi sequela frequente da administração de grandes quantidades de soro estranho (p. 
ex., soro de cavalos imunizados usado para proteção contra difteria). A patogenia da doença sistêmica por 
imunocomplexos pode ser dividida em três fases: (1) formação de complexos antígeno-anticorpo na 
circulação; (2) deposição dos imunocomplexos em vários tecidos, assim iniciando (3) uma reação 
inflamatória nos pontos de deposição dos imunocomplexos. 
 
Formação de Imunocomplexos: A introdução de um antígeno proteico desencadeia uma resposta imune que resulta 
na formação de anticorpos, tipicamente cerca de uma semana depois da injeção da proteína. Estes anticorpos são 
secretados no sangue, onde reagem com o antígeno ainda presente na circulação e formam complexos de antígeno-
anticorpo. 
 
Deposição de Imunocomplexos: Na fase seguinte, os complexos antígeno-anticorpo circulantes são depositados em 
vários tecidos. Em geral, os complexos que são de tamanho médio, formados com discreto excesso de antígeno, são 
os mais patogênicos. São mais acometidos os órgãos onde o sangue é filtrado em alta pressão para formar outros 
líquidos, como a urina e o líquido sinovial; por isso, os imunocomplexos frequentemente se depositam nos 
glomérulos e articulações. 
 
Lesão Tecidual Causada por Imunocomplexos: Uma vez depositados os complexos nos tecidos, eles iniciam uma 
reação inflamatória aguda (a terceira fase). Durante esta fase (aproximadamente 10 dias depois da administração do 
antígeno), aparecem as características clínicas, como febre, urticária, dores articulares (artralgias), aumento dos 
linfonodos e proteinúria. Onde quer que os complexos se depositem, a lesão tecidual é semelhante. Os mecanismos 
de inflamação e lesão foram discutidos anteriormente, na discussão de lesão mediada por anticorpos. A lesão 
inflamatória resultante é denominada vasculite se ocorrer nos vasos, glomerulonefrite se ocorrer nos glomérulos 
renais, artrite se ocorrer nas articulações e assim por diante. Fica claro que os anticorpos fixadores de complemento 
(p. ex., IgG e IgM) e os anticorpos que se ligam a receptores Fc dos leucócitos (algumas subclasses de IgG) induzem 
as lesões patológicas dos distúrbios por imunocomplexos. O papel importante do complemento na patogênese da 
lesão tecidual é apoiado pelas observações de que, durante a fase ativa da doença, o consumo de complemento leva 
a uma diminuição dos níveis séricos de C3. De fato, os níveis de C3 no sangue podem, em alguns casos, ser usados 
para monitorar a atividade da doença. 
 
 
 
Morfologia: A principal manifestação morfológica da lesão por imunocomplexos é a vasculite necrosante aguda, 
com necrose da parede do vaso e intenso infiltrado de neutrófilos. O tecido necrótico e os depósitos de 
imunocomplexos, complemento e proteínas plasmáticas produzem um depósito eosinofílico difuso que obscurece os 
detalhes celulares subjacentes, um aspecto denominado necrose fibrinoide. Quando depositados no rim, os 
complexos podem ser vistos, em microscopia de imunofluorescência, como depósitos grumosos de 
imunoglobulina e complemento e, em microscopia eletrônica, como depósitos eletrodensos ao longo da membrana 
basal glomerular. 
 
 
 
 
- Se a doença resultar de uma única e grande exposição ao antígeno (p. ex., doença do soro aguda e, talvez, 
glomerulonefrite pós-estreptocócica aguda), as lesões tenderão a se resolver em decorrência do catabolismo dos 
imunocomplexos. 
- Uma forma crônica de doença do soro decorre de exposição repetida ou prolongada a um antígeno. Isto ocorre em 
várias doenças humanas, como o lúpus eritematoso sistêmico (LES), que se associam a respostas persistentes de 
anticorpos a autoantígenos. 
- Em muitas doenças, contudo, as alterações morfológicas e outros achados sugerem deposição de imunocomplexos, 
mas não se conhecem os antígenos incitantes. Estão incluídas nesta categoria a glomerulonefrite membranosa, 
muitos casos de poliarterite nodosa e várias outras vasculites. 
 
 Doença Local por Imunocomplexos (Reação de Arthus): A reação de Arthus é uma área localizada de 
necrose tecidual, decorrente de uma vasculite aguda por imunocomplexos, geralmente desencadeada na 
pele. A reação pode ser produzida experimentalmente por injeção intracutânea de antígeno em um animal 
previamente imunizado que possua anticorpos circulantes contra o antígeno. À medida que o antígeno se 
difunde na parede vascular, liga-se ao anticorpo pré-formado e são formados localmente grandes 
imunocomplexos. Estes complexos se precipitam nas paredes dos vasos e causam necrose fibrinoide, e a 
trombose superposta piora a lesão isquêmica. 
 
 
 Hipersensibilidade Mediada por Células T (Tipo IV) 
 
- O tipo de hipersensibilidade mediado por células é iniciado por linfócitos T ativados por antígeno (sensibilizados), 
incluindo linfócitos T CD4+ e CD8+. 
- A hipersensibilidade mediada por linfócitos T CD4+ induzidos por antígenos ambientais e próprios pode ser causa 
de doença inflamatória crônica. 
- De fato, em certas formas de reações mediadas por linfócitos T, especialmente aquelas que vêm após infecções 
virais, as células CD8+ podem ser as células efetoras dominantes. 
 
 Reações dos Linfócitos T CD4+: Hipersensibilidade do Tipo Tardio e Inflamação Imune 
 
- As reações inflamatórias causadas por linfócitos T CD4+ foram inicialmente caracterizadas com base em 
hipersensibilidade do tipo tardio (HTT) a antígenos administrados exogenamente. 
- Os mesmos eventos imunológicos são responsáveis por reações inflamatórias crônicas contra tecidos próprios. 
- Em razão do papel central do sistema imune adaptativo em tal inflamação, algumas vezes é denominada 
inflamação imune. 
- Células TH1 e TH17 contribuem para as doenças específicas de órgãos nas quais a inflamação é um aspecto 
proeminente da patologia. 
- A reação inflamatória associada às células TH1 é dominada por macrófagos ativados, e a desencadeada por células 
TH17 tem um componente maior de neutrófilos. 
 
 Os eventos celulares na hipersensibilidade mediada por linfócitos T consistem em uma série de reações nas quais as 
citocinas desempenham papéis importantes. As reações podem ser divididas nos seguintes estágios: 
 
Proliferação e Diferenciação de Linfócitos T CD4+: Os linfócitos T CD4+ naive reconhecem peptídeos exibidos por 
células dendríticas e secretam IL-2, que funciona como fator de crescimento autócrino, estimulando a proliferação 
dos linfócitos T responsivos ao antígeno. A subsequente diferenciação dos linfócitos T estimulados pelo antígeno em 
células TH1 e TH17 é dirigida pelas citocinas produzidas por APCs na fase de ativação dos linfócitos T. Em algumas 
situações, as APCs (células dendríticas e macrófagos) produzem IL-12, que induz diferenciação de linfócitos T CD4+ 
no subgrupo TH1. O IFN-γ produzido por estas células efetoras promove ainda mais desenvolvimento de TH1, assim 
amplificando a reação. Se as APCs produzirem citocinas inflamatórias, como IL-1, IL-6 e uma parenta próxima de IL-
12 chamada IL-23, estas funcionarão em colaboração com o fator transformador de crescimento β (TGF-β) (fabricado 
por muitos tipos de células), estimulando a diferenciação dos linfócitos T no subgrupo TH17. Algumas das células 
efetoras diferenciadas entram na circulação e podem continuar no pool de memória de linfócitos T por longos 
períodos, algumas vezes anos. 
 
Respostas dos Linfócitos T Efetores Diferenciados: Com a exposição repetida a um antígeno, linfócitos T 
previamente ativados reconhecem o antígeno exibido pelas APCs e respondem.As células TH1 secretam citocinas, 
principalmente IFN-γ, que são responsáveis por muitas das manifestações de hipersensibilidade do tipo tardio. Os 
macrófagos ativados pelo IFN-γ são alterados de vários modos; sua capacidade de fagocitar e de matar 
microrganismos aumenta acentuadamente; eles expressam mais moléculas da classe II do MHC na superfície, assim 
facilitando a apresentação dos antígenos; eles secretam TNF, IL-1 e quimiocinas, que promovem inflamação; e eles 
produzem mais IL-12, assim amplificando a resposta de TH1. Deste modo, os macrófagos ativados servem para 
eliminar o antígeno causador; se a ativação for mantida, resultarão inflamação e lesão tecidual contínuas. As células 
TH17 são ativadas por alguns antígenos microbianos e por autoantígenos nas doenças autoimunes. As células TH17 
ativadas secretam IL-17, IL-22, quimiocinas e várias outras citocinas. Coletivamente, estas citocinas recrutam 
neutrófilos e monócitos para a reação, promovendo inflamação. As células TH17 também produzem IL-21, que 
amplifica a resposta de TH17. 
 
- O exemplo clássico de HTT é a reação à tuberculina, produzida pela injeção intracutânea de derivado proteico 
purificado (PPD, também chamado tuberculina), um antígeno contendo proteína do bacilo da tuberculose. Em um 
indivíduo previamente sensibilizado, o eritema e a infiltração do local aparecem em oito a 12 horas, chegam ao 
máximo em 24 a 72 horas e, daí em diante, desaparecem lentamente. Morfologicamente, a hipersensibilidade do 
tipo tardio caracteriza-se pelo acúmulo de células mononucleares, principalmente linfócitos T CD4+ e macrófagos, 
em torno de vênulas, produzindo “formação de manguito” perivascular. 
 
 
- Nas lesões inteiramente desenvolvidas, as vênulas mostram acentuada hipertrofia endotelial, refletindo ativação 
endotelial mediada por citocinas. 
- Com certos antígenos persistentes ou não degradáveis, como os bacilos da tuberculose que colonizam os pulmões 
ou outros tecidos, o infiltrado perivascular é dominado por macrófagos ao longo de um período de duas ou três 
semanas. Os macrófagos ativados costumam sofrer uma transformação morfológica em células semelhantes às 
epiteliais e são então denominados células epitelioides. Uma agregação microscópica de células epitelioides, 
geralmente cercadas por um colar de linfócitos, é denominada granuloma. Este padrão de inflamação, chamado 
inflamação granulomatosa, associa-se tipicamente à forte ativação de linfócitos T com produção de citocinas. 
- Também pode ser causado por corpos estranhos que ativam macrófagos sem desencadear uma resposta imune 
adaptativa. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- A dermatite de contato é um exemplo comum de lesão tecidual decorrente de reações de HTT. Pode ser provocada 
pelo contato com o uruchiol, o componente antigênico da hera venenosa ou carvalho venenoso, e apresenta-se 
como dermatite vesicular. 
 
 
 Reações de Linfócitos T CD8+: Citotoxicidade Mediada por Células: Neste tipo de reação mediada por 
linfócitos T, os LTCs CD8+ matam células-alvo portadoras de antígeno. A destruição tecidual por LTCs pode 
ser importante componente de muitas doenças mediadas pelos linfócitos T, como o diabetes tipo 1. Os LTCs 
dirigidos contra antígenos de histocompatibilidade da superfície celular desempenham importante papel na 
rejeição de enxertos. Eles também desempenham um papel nas reações contra vírus. Em uma célula 
infectada por vírus, são exibidos peptídeos virais por moléculas da classe I do MHC, e o complexo é 
reconhecido pelo TCR dos linfócitos T CD8+. A morte das células infectadas leva à eliminação da infecção e é 
responsável pelo dano celular que acompanha a infecção (p. ex., hepatite viral). Os antígenos associados a 
tumores também são apresentados na superfície celular, e os LTCs estão envolvidos na rejeição de tumores. 
 
- O principal mecanismo de morte dos alvos mediada pelos linfócitos T envolve perforinas e granzimas, mediadores 
pré-formados contidos nos grânulos lisossomo-like dos LTCs. 
- Os LTCs que reconhecem células-alvo secretam um complexo consistindo em perforina, granzimas e uma proteína 
chamada serglicina, que entra nas células-alvo por endocitose. 
- No citoplasma das células-alvo, a perforina facilita a liberação das granzimas do complexo. 
- As granzimas são proteases que clivam e ativam caspases, que induzem apoptose das células-alvo. 
- Os LTCs ativados também expressam ligante Fas, molécula esta com homologia para o TNF, que pode ligar-se ao 
Fas expresso nas células-alvo e desencadear apoptose. 
- Os linfócitos T CD8+ também produzem citocinas, notavelmente IFN-γ, e estão envolvidos em reações infl 
amatórias semelhantes à HTT, especialmente após infecções por vírus e exposição a alguns agentes sensibilizantes 
de contato.