trabalho imunologia

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INTRODUÇÃO
O sistema imunológico e capaz de reagir contra uma grande diversidade de micróbios, mas não contra antígenos próprio. Essa não resposta aos antígenos próprios e chamados de tolerância imunológica. Os linfócitos com habilidade de reconhecer os antígenos próprios está constantemente sendo gerados durante o processo normal de maturação dos linfócitos. No entanto há mecanismos que previnem as respostas imunológicas aos antígenos próprios discriminando os antígenos próprios dos não próprios. Se esses mecanismos falham, o sistema imunológico pode atacar as células e os tecidos do próprio indivíduo. Tais reações chamadas de autoimunidade, e as doenças que elas causam são chamadas de doenças autoimunes. Para isso, existem vários processos adquiridos ativamente, em que linfócitos auto-reativos são excluídos do plantel ou inativados após encontrar antígenos próprios. Esses processos podem ser induzidos nos órgãos linfoides centrais ou nos tecidos.
As doenças autoimune são grupos de doenças distintas que tem como origem o fato do sistema imunológico passar a produzir anticorpos contra componentes do nosso organismo. Por motivos variados e nem sempre esclarecidos, o nosso corpo começa a confundir suas próprias proteínas com agentes invasores, passando ataca-los.
Fatores genéticos na autoimunidade Múltiplos genes contribuem para a ocorrência de doença autoimune. Alguns alelos HLA estão associados a uma maior ocorrência de autoimunidade. Além disso, muitas doenças autoimunes têm padrão hereditário, a maioria multifatorial: esclerose múltipla, Diabetes mellitus tipo 1, lúpus e doença de Crohn.
Tolerância Imunológica
Além dos mecanismos de ativação da resposta imunológica o organismo pode, após o contato com o antígeno, responder com um mecanismo de não responsividade conhecido como tolerância imunogênica ou imunológica. A tolerância é importante visto que uma resposta ativa inapropriada pode desencadear processos com deletérios para o organismo. Sendo assim existe um fino controle para o balanço entre a ativação de uma resposta imunológica ou a indução da tolerância. Quando em contato com o sistema imune do organismo os antígenos podem ser reconhecidos como elementos imunogênicos ou tolerogênicos.
Antígenos tolerogênicos do próprio organismo desencadeiam uma resposta conhecida como tolerância própria. Esta possui grande importância na manutenção da homeostase, pois repostas imunológicas ativadas contra as próprias estruturas do organismo, como as que ocorrem nas doenças autoimunes, podem levar a sérias consequências incluindo a morte. Durante uma reposta imunológica normal a um antígeno estranho, o processo normal de ativação celular leva a proliferação e diferenciação dos linfócitos específicos ao antígeno. Já durante a tolerância imunológica mecanismos de anergia, deleção clonal e mudança na especificidade linfocitária podem ocorrer quando estimulada pelos antígenos próprios.
Os mecanismos desencadeados para tolerância imunogênica podem ser divididos em respostas ao próprio e não próprio (estranho), e dependendo de onde ocorre como tolerância central ou periférica.
Tolerância central 
Quando a tolerância ocorre nos órgãos linfóides primários, medula óssea e timo, a tolerância imunológica é dita do tipo central. Linfócitos imaturos provenientes da medula óssea passam por um processo de maturação que garante que o repertório de linfócitos maduros não reconheça antígenos do próprio organismo, garantindo assim um funcionamento ideal da resposta imunológica apenas contra antígenos estranhos.
 Existem dois processos de seleção linfocitária no timo, a seleção positiva, na qual apenas linfócitos T que são capazes de reconhecer moléculas de MHC próprias sobrevivem, e a seleção negativa, que elimina as células que reagem fortemente com os peptídeos exibidos pelas células tímicas através do MCH próprio. 
O estroma do timo contém várias células incluindo células epiteliais, macrófagos e células dendríticas que são essenciais durante o processo de seleção linfocitária. Essas células expressam moléculas de MHC da classe I, mas podem expressar altos níveis de MHC da classe II também. A interação das células T linfocitárias imaturas provenientes da medula com estas células do estroma garante o mecanismo de seleção positiva e negativa. 
Já os linfócitos B imaturos que exibem alta afinidade para antígenos próprios são eliminados na própria medula óssea, onde eles desenvolveram-se, ou são alterados de forma que sua especificidade seja trocada. O mecanismo de seleção dos linfócitos B imaturos funciona basicamente através dos mesmos processos de reconhecimento de antígenos próprios que ocorrem no timo durante a seleção dos linfócitos T imaturos. Antigenos próprios estão presentes em altas concentrações na medula óssea, quando células B imaturas reconhecem esse antígenos uma ativação de genes RAG1 e RAG2 fazem com que estas células expressem novas cadeias leves nas suas moléculas de imunoglobulinas. Isso possibilita a troca de sua especificidade, contudo caso este mecanismo não ocorra, é ativado um processo de deleção via apoptose, o 
que garante que células maduras alto reativas não sejam liberadas na circulação sanguínea. 
 As Células B pouco reativas aos antígenos próprios exibidos na medula óssea são inativadas funcionalmente em um processo conhecido como anergia.
Tolerância periférica 
A tolerância periférica para os linfócitos T ocorre quando estas células maduras reconhecem estruturas antigênicas próprias pelos seus receptores TCR não possibilitando a ativação mecanismos da resposta imunológica. Este mesmo mecanismo pode ocorrer para antígenos estranhos ao organismo. Os modos de ação deste tipo de tolerância periférica podem ocorrer através da anergia, deleção ou supressão das células T.
Alguns linfócitos potencialmente autoreativos podem escapar da deleção clonal. Existem algumas maneiras de o sistema imune evitar autoimunidade:
 - Sequestração antigênica Existem antígenos que se encontram em sítios que o sistema imune não entra em contato (ex: cérebro, câmara anterior do olho, ovário, placenta, testículo e útero gravídico). Assim, nesses locais, não há resposta imune em condições normais.
- Anergia e deleção clonal Ocorre pela ausência de moléculas co-estimulatórias nas APCs, pois o reconhecimento TCR-MHC-II induz anergia ou apoptose na falta de tais moléculas. Processo semelhante ocorre com as células B: na falta de estímulo da Th, ocorre down regulation dos receptores de superfície (IgM). 
- Regulação por T supressoras: Existem linfócitos T que secretam citocinas imunosupressoras tais como TGF e IL-10.
-Alteração da resposta Th1 para Th2 
Os Linfocitos T maduros podem-se tornar não- responsivos, se um antígeno especifico lhes e apresentado na ausência de co-sinais necessário. Um mecanismo semelhante também pode ser demostrado em relação as células B, que parecer requerer grande quantidade de antígeno, para alcançar esta forma de tolerância. A anergia da célula T pode ser induzida de varias maneira, entre as quais a mais bem descrita utiliza uma dose baixa de antígeno e o não funcionamento do segundo sinal para ativação da célula T.
Tolerância a antígenos estranhos: 
Em geral, antígenos solúveis tendem a induzir tolerância, enquanto antígenos particulados ou agregados induzem imunidade. Células T podem desenvolver tolerância rápida e duradoura a pequenas doses de antígenos solúveis enquanto células B necessitam de repetidas doses em alta concentração e ainda assim a tolerância não dura muito tempo. Antígenos administrados por via oral, intravenosa ou, às vezes, inalatória podem induzir tolerância. Administração oral de antígenos induz o desenvolvimento de linfócitos T secretores de TGF $ e IL-10 ou podem alterar o padrão da resposta imune (Th1-Th2). Repetidas doses de antígenos durante muito tempo podem diferenciar todo o clone de linfócitos esgotando o pool de células de memória
Autoimunidade
Autoimunidade é a falha em uma divisão funcional dosistema imunológico chamada de auto-tolerância, que resulta em respostas imunes contra as células e tecidos do próprio organismo. È uma resposta imune especifica, contra o antígeno ou uma serie de antígeno próprio, a principal função do sistema imune é distinguir antígenos estranhos.
Pode ser definida como distúrbio dos mecanismos responsáveis pela auto-tolerância e indução de uma resposta imune contra componentes do próprio. Tal resposta imune pode nem sempre ser prejudicial (ex. anticorpos anti-idiotipos). 
Entretanto, em numerosas doenças autoimunes é bem aceito que produtos do sistema imune causam danos ao próprio.
A autoimunidade é comum, pois todas as pessoas têm capacidade e potencial de montar respostas autoimunes devidos dois motivos:
•Nem todas as células T com alta afinidade por peptídeos próprios são deletadas no timo, assim, algumas permanecem viáveis;
•Os receptores de células T mostram grande afinidade para os complexos peptídeo MHC com os quais eles podem interagir; um TCR pode interagir com mais de um peptídeo.
Desse modo, sob condições normais, há células T disponíveis que podem reconhecer antígenos próprios. Algumas delas podem mesmo ser células T reguladoras (no caso da autoimunidade fisiológica). Caso essas células T se tornem ativadas como células efetoras e possam causar dano tecidual, o resultado será uma doença autoimune.
As doenças autoimunes tanto as órgão-específicas quanto as sistêmicas são, em última análise, decorrentes da perda da autotolerância, que é a capacidade do sistema imunológico do indivíduo distinguir o que é próprio (self) daquilo que não é próprio (non-self). A autotolerância das células imunocompetentes B e T é mantida tanto por mecanismos centrais quanto periféricos.
As causas da perda da autolerância podem ser intrínsecas, isto é, dependentes de características do próprio indivíduo, ou extrínsecas. Fatores genéticos responsáveis por codificar moléculas de histocompatibilidade componentes da imunidade inata como o sistema complemento e receptores Toll-like componentes da imunidade adquirida como linfócitos com atividade regulatória e citocinas, bem como fatores hormonais constituem exemplos de causas intrínsecas. Fatores ambientais como infecções bacterianas e virais, exposição a agentes físicos e químicos como UV, pesticidas e drogas são exemplos de causas extrínsecas. 
São caracterizadas como um tipo de desordem imunológica e sua característica residem no fato da diminuição da tolerância aos componentes do próprio organismo, devido a uma alteração no processo de diferenciação de antígenos externos (vírus e bactérias, por exemplo) e os do próprio organismo de um indivíduo. Esta doença atinge aproximadamente 3-5% da população do mundo e tem origem na delicada relação entre fatores externos (ambientais) e fatores intrínsecos do organismo, como predisposição genética, alterações nos níveis hormonais e, baixo controle imuno-regulatório. A autoimunidade e denominada órgão especifica e não especifica. Nas doenças autoimunes de órgãos específicos as células alvo são com frequência irreparavelmente danificadas, resultando na perda das secreções endócrinas, tais como da insulina no diabete tipo1, da tirocxina na tireoide autoimune de hormônio adrenocorticosteroide, devido a insuficiência adrenocortical autoimune. Em doenças autoimunes não órgão especificas, o dano pode ser disperso, muitas vezes incluindo articulações (artrite reumatoide). Em outras desordens não órgãos especificas pequenos vasos sanguíneos podem tornar inflamados (vasculite), levando a danos em órgãos vitais, como olhos e os rins.
Exemplos famosos incluem a diabetes mellitus tipo 1, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjögren, tireoidite de Hashimoto, doença de Graves e artrite reumatoide.
Mecanismos de autoimunidade
- Falha na morte celular programada Apoptose por anormalidades no FAS ou FAS-L, Fas é um membro da família de receptores ao fator de necrose tumoral (TNF), e FasL é homólogo à citocina.
- Perda da anergia da célula T: A anergia ocorre quando as células T CD4+são expostas a um antígeno na ausência de co-estimulação ou imunidade natural tornando-as incapazes de responder a este antígeno devido alterações bioquímicas ou genéticas, dando origem ao estado de anergia. Pode ocorrer nos processos inflamatórios, infecções e necrose tecidual, onde se tem APCs (células apresentadoras de antígeno) ativadas que poderão apresentar antígenos próprios aos linfócitos e expressar moléculas coestimulatórias;
- Ativação policlonal de linfócitos (ex: infecção com produção de superantígenos);
- Reação cruzada entre antígenos próprios e microbianos;
 - Liberação de antígenos sequestrados (ex: processos inflamatórios);
- Defeito na regulação de linfócitos Th1 e Th2;
- Falha do linfócito T supressor;
Doenças Autoimunes:
Artrite reumatoide:
Inflamação crônica das articulações sinoviais com destruição progressiva de estrutura cartilaginosas e ósseas. Pode ocorrer vasculite e nódulos subcutâneos em 25% dos casos. Linfocitos B das membranas sinoviais produzem Acs(IgM) contra a porção Fc da IgG produzidas contra infecções ou respostas inflamatórias. 
Possíveis causas: 
Fatores hormonais
Agentes infecciosos como Mycoplasma, Virus da rubéola, CMV, Herpes parvovirus
Presença de MHC-II, HLA-DR4 e HLA DRI
Lúpus Eritematosos Sistêmico:
É uma doença autoimune do tecido conjuntivo, de causa desconhecida que pode afetar qualquer parte do corpo. Assim como ocorre em outras doenças autoimunes, o sistema imune ataca as próprias células e tecidos do corpo, resultando em inflamação e dano tecidual. Uma a cada duas mil pessoas possui esse problema, sendo mais comum em mulheres negras e latinas (atingindo 1 a cada 245).
Possíveis Causas:
Diminuição das células T citotóxicas.
Diminuição dos linfócitos T reguladores (inibidores de resposta imunológica).
Aumento de CD4+.
Ativação anticorpo policlonal (estágios iniciais).
Excesso de linfócito B por defeitos na apoptose (morte celular programada).
Vitiligo:
É uma doença dermatológica autoimune não-transmissível em que ocorre a perda da pigmentação natural da pele. Patologicamente, o vitiligo caracteriza-se pela redução no número ou função dos melanócitos, células localizadas na epiderme responsáveis pela produção do pigmento cutâneo — a melanina. A doença pode surgir em qualquer idade, sendo mais comum em duas faixas etárias: 10 a 15 anos e 20 a 40 anos. Contudo, estresse físico, emocional, e ansiedade são fatores comuns no desencadeamento ou agravamento da doença.
Diabetes:
Diabetes mellitus, ou simplesmente diabetes, é um grupo de doenças metabólicas em que se verificam níveis elevados de glicose no sangue durante um longo intervalo de tempo. Os sintomas da elevada quantidade de glicose incluem necessidade frequente de urinar e aumento da sede e da fome. Quando não é tratada, a diabetes pode causar várias complicações.
Entre as complicações agudas estão a cetoacidose, coma hiperosmolar hiperglicêmico ou morte. Entre as complicações a longo prazo estão doenças cardiovasculares, acidentes vasculares cerebrais, doença renal crónica, úlceras no pé e retinopatia diabética. 
Possíveis causas:
Defeitos genéticos no funcionamento da célula β (beta):
Transmissão autossômica dominante de início precoce ('Maturity Onset Diabetes of the Young')
Mutações no DNA mitocondrial
Defeitos genéticos no processamento de insulina ou ação da insulina
Defeitos na conversão pró-insulina
Mutações de gene responsável pela produção de insulina
Mutações de receptor da insulina
Tireoidite de Hashimoto:
É uma doença autoimune e a causa mais comum de inflamação da tireoide (tireoidite). Começa assintomático (tireoidite subclínica) até que ao longo de meses ou anos eventualmente causa hipotireoidismo com ganho de peso, cansaço, constipação, depressão, pele e unhas frágeis e manchas. O seu nome é em homenagem ao médico japonês Hakaru Hashimoto, que a descreveu pela primeira vez em 1912. 
Possíveis Causas:
Caracterizada pela presença de autoimunoglobulinas anormais direcionadas contra a tiroglobulina, as peroxidases da tiroide ou o receptor do hormônio estimulante da tireoide (TSH). O resultado consiste na apoptose das células da tireoide e na destruição dos folículos e consequentemente liberação dos hormônios tireoidianos contidos nesses folículos inicialmente, posteriormente, como quase não há mais hormônios tireoidianos disponíveis, há uma redução funcional da tireoide. Os baixos níveis de hormonas tiroideias circulantes estimulam a libertação de quantidades excessivas de TSH que causam hipertrofia (aumento) da tiroide através da síntese de mais tiroglobulina. Com o tratamento hormonal a glândula diminui de tamanho. 
Bibliografia:
Bier, Otto,1906-1985
Imunologia Básica e aplicada/Bier, Wilmar Dias da Silva, Ivan Mota – 5ed