ANTIDEPRESSIVOS

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ANTIDEPRESSIVOS
A serotonina (5-HT) constitui o alvo de muitos dos fármacos utilizados no tratamento da depressão. Muitas dessas medicações antidepressivas também afetam a neurotransmisão da norepinefrina (NE); acredita-se que ambas as vias de neurotransmissores sejam essenciais para a modulação do humor.
A serotonina (5-HT) e a norepinefrina (NE) desempenham papéis críticos na modulação do humor, no ciclo de sono–vigília, na motivação, na percepção da dor e na função neuroendócrina.
As células que contêm 5-HT nos núcleos da rafe e as células que contêm NE no locus ceruleus projetam-se amplamente através do córtex cerebral.
Síntese e regulação da serotonina
A serotonina é sintetizada a partir do triptofano pela enzima triptofano hidroxilase (TPH), que converte o triptofano em 5-hidroxitriptofano. A seguir, a L-aminoácido aromático descarboxilase converte o 5-hidroxitriptofano em serotonina. Essas enzimas são encontradas no citoplasma dos neurônios serotoninérgicos, tanto no corpo celular quanto nos processos celulares. A serotonina é concentrada e armazenada no interior de vesículas localizadas nos axônios, corpos celulares e dendritos.
O ciclo metabólico da serotonina envolve a sua síntese, captação em vesículas sinápticas, exocitose, recaptação no citoplasma e, a seguir, captação em vesículas ou degradação.
A primeira etapa da síntese limita a velocidade. Assim, a síntese de DA e NE tem a sua velocidade limitada pela tirosina hidroxilase (TH), e a síntese de 5-HT pela triptofano hidroxilase (TPH). Ambas as enzimas são estritamente reguladas por retroalimentação inibitória através de auto-receptores. Os auto-receptores pré-sinápticos de 5-HT respondem a aumentos locais das concentrações de 5-HT através de sinalização de proteínas G, o que leva a uma redução dos níveis de AMPc, resultando em atividade diminuída da proteinocinase A (PKA) e da cálcio-CaM cinase II. Como a fosforilação da TPH aumenta a sua atividade, a redução da atividade da cinase resulta em síntese diminuída de 5-HT. Essa alça de auto-regulação pode fornecer uma explicação para o tempo observado de ação dos antidepressivos clinicamente.
Autorreceptor: ↑5-HT → ↓AMPc → ↓ PKA → ↓ fosforilação da TPH → ↓5-HT
Por isso quando eu ativo esses autorreceptores eu acabo tendo uma diminuição da concentração de 5-HT, ela só aumenta, quando esses autorreceptores se dessensibilizam e são internalizados, assim acabo com esse mecanismo inibitório e passo a ter um aumento da liberação de 5-HT (buspirona).
A 5-HT é transportada em vesículas por intermédio do transportador de monoaminas vesicular (VMAT). A RESERPINA liga-se irreversivelmente ao VMAT e, portanto, inibe o acondicionamento da DA, da NE, da EPI e da 5HT em vesículas.
Os transportadores de recaptação seletiva da serotonina reciclam a 5-HT da fenda sináptica de volta ao neurônio pré-sináptico. 
Quando a 5-HT retorna ao citoplasma neuronal, o neurotransmissor é transportado em vesículas através do VMAT ou sofre degradação pelo sistema de monoamina oxidase (MAO).
As MAO são enzimas mitocondriais que regulam os níveis de monoaminas nos tecidos neurais e que inativam as monoaminas (como a tiramina) circulantes e dietéticas no fígado e no intestino. A MAO-A oxida 5HT, a NE e a DA, enquanto a MAO-B oxida preferencialmente a DA.
A catecol-O-metiltransferase (COMT) no espaço extracelular é outra enzima importante de degradação das monoaminas, embora a COMT desempenhe um papel menos significativo no SNC do que na periferia.
Receptores de 5-HT
Foram caracterizados múltiplos subtipos de receptores de 5HT, e todos eles, à exceção de um, estão acoplados à proteína G. O único canal iônico regulado por ligante é o receptor 5HT3. 
O receptor 5HT1 é expresso tanto nos corpos celulares serotoninérgicos dos núcleos da rafe quanto em neurônios pós-sinápticos no hipocampo, e a sua ativação resulta em diminuição dos níveis de AMPc, por isso a buspirona resulta em diminuição da liberação da 5-HT inicialmente, mas em aumento, posteriormente, quando os receptores se dessensibilizam e são internalizados.
Fisiopatologia dos transtornos afetivos
O transtorno depressivo maior (TDM) e o transtorno afetivo bipolar (TABP) caracterizam-se por uma desregulação do humor. O transtorno depressivo maior caracteriza-se por episódios recorrentes de depressão, enquanto o transtorno bipolar é definido pela presença de mania ou hipomania (embora os períodos de depressão sejam mais comuns do que os períodos de humor elevado no TABP.
As teorias moleculares atuais para a etiologia da depressão têm a sua base na hipótese monoamínica.
O transtorno depressivo maior caracteriza-se por episódios recorrentes de humor deprimido, juntamente com aumento do isolamento social (diminuição do interesse ou da sensação de prazer, sentimentos de menos-valia) e sintomas somáticos característicos (diminuição da energia, alterações do apetite e do sono, dor muscular e redução dos movimentos com latência da fala). O TDM pode ser precipitado por fatores estressantes sociais significativos ou pode surgir de modo espontâneo, devido a alguma predisposição biológica. O episódio depressivo deve durar 2 semanas ou mais e deve interferir significativamente nas atividades diárias do paciente, como trabalho e relacionamentos pessoais.
O episódio maníaco é o inverso clínico do episódio depressivo. Embora o paciente possa sentir-se irritado, há habitualmente uma sensação de humor elevado e sentimento de auto-estima aumentada (denominada grandiosidade). 
Embora o transtorno bipolar seja caracterizado por sintomas maníacos (mania ou hipomania), o distúrbio é habitualmente dominado por períodos de depressão debilitante e significativa. As classes farmacológicas utilizadas no tratamento do transtorno bipolar são descritas como estabilizadores do humor. Com frequência, os pacientes continuam sofrendo de depressão enquanto fazem uso de estabilizadores do humor, podendo ser necessário um tratamento adjuvante com antidepressivos (o risco de induzir mania é significativamente diminuído na presença de um estabilizador do humor).
Teoria monoamínica da depressão
A teoria monoamínica da depressão sustenta que a depressão resulta de uma diminuição patológica na neurotransmisão de serotonina e/ou norepinefrina. Assim, o aumento na neurotransmisão da serotonina e/ou norepinefrina pode melhorar ou reverter a depressão. 
A IMIPRAMINA bloqueia preferencialmente os transportadores de 5HT, e o seu metabólito ativo, a desipramina, bloqueia preferencialmente os transportadores de NE. Por conseguinte, os neurotransmissores persistem na sinapse em concentrações mais altas e por mais tempo, produzindo maior ativação dos receptores pós-sinápticos de 5HT e NE. Produzindo, então, efeitos antidepressivos. 
A IPRONIAZIDA inibe a monoamina oxidase e, portanto, impede a degradação da 5HT, da NE e da DA. O consequente aumento no neurotransmissor citosólico resulta em aumento da captação do neurotransmissor nas vesículas e, portanto, em sua maior liberação após exocitose.
A RESERPINA induzia depressão em 10–15% dos pacientes. A reserpina provoca depleção da 5HT, da NE e da DA nos neurônios pré-sinápticos ao inibir o transporte desses neurotransmissores nas vesículas sinápticas. O fármaco liga-se irreversivelmente ao VMAT e, por fim, destrói as vesículas. A 5HT, a NE e a DA que se acumulam no citoplasma são degradadas pela MAO mitocondrial. Acredita-se que a consequente redução da neurotransmissão monoamínica seja responsável pela produção de um humor deprimido.
Limitações da teoria monoamínica
Embora quase todas as classes de antidepressivos sejam farmacologicamente ativas em seus locais de ação moleculares e celulares, com atividade quase imediata, seus efeitos antidepressivos clínicos em geral são apenas observados depois de 3 semanas ou mais de tratamento contínuo. De forma semelhante, embora a reserpina provoque rápida depleção do neurotransmissor nos sistemas monoaminérgicos, são necessárias várias semanas de tratamento contínuo comreserpina para induzir depressão. A demora inexplicada no início de ação desses fármacos continua sendo um enigma central na elucidação da fisiopatologia da depressão.
Em alguns pacientes, os fármacos que aumentam seletivamente a neurotransmisão da 5HT eliminam a depressão, enquanto os que aumentam de modo seletivo a neurotransmisão da NE exercem pouco ou nenhum efeito. Em outros pacientes, os fármacos que afetam o sistema da NE são mais benéficos do que os que afetam o sistema da 5HT. 
Hipótese da dessensibilização e supersensibilização de receptores
O intervalo de tempo necessário para a eficiência clínica dos antidepressivos pode ser explicado pelos mecanismos autoreguladores que afetam os neurônios monoaminérgicos pré-sinápticos.
De modo um tanto paradoxal, o tratamento com um agente antidepressivo clássico produz uma diminuição imediata na frequência de descarga neuronal no locus ceruleus e/ou núcleo da rafe, com diminuição concomitante na síntese e liberação de 5HT e NE. Essa observação sugere que o aumento induzido pelo antidepressivo na concentração de neurotransmissor na fenda sináptica resulta em inibição aguda por retroalimentação da descarga neuronal através dos auto-receptores 5HTD e α2 para a 5HT e a NE, respectivamente. Em resposta aos níveis elevados de neurotransmissor, a estimulação inibitória dos auto-receptores infra-regula agudamente a atividade das enzimas que limitam a velocidade, TPH e TH, além de reduzir também de forma aguda a taxa de descarga neuronal. O efeito final é que a exposição inicial a agentes antidepressivos pode não aumentar significativamente a sinalização pós-sináptica. 
Em contrapartida, o uso crônico de agentes antidepressivos induz uma infra-regulação dos próprios auto-receptores inibitórios, levando a um aumento da neurotransmissão. O tratamento crônico, mas não agudo, aumenta os níveis de cAMP nos neurônios-alvo, indicando que o efeito final do tratamento crônico com fármacos antidepressivos consiste em aumentar a sinalização do segundo mensageiro através das vias da 5HT e/ou NE. São necessárias várias semanas para que ocorra a mudança na sensibilidade dos auto-receptores.
Por conseguinte, o atraso no início da resposta terapêutica poderia ser produzido por mecanismos fisiológicos de retroalimentação inibitória; somente após terapia farmacológica crônica é que a dessensibilização gradual dos auto-receptores permite um aumento da neurotransmissão.
Pode explicar também por que alguns pacientes apresentam agravamento agudo da depressão ou ideação suicida nos primeiros dias de tratamento com antidepressivos, e ressalta a necessidade de acompanhamento rigoroso dos pacientes durante as primeiras semanas de tratamento.
Mecanismo postulado do atraso no início do efeito terapêutico dos fármacos antidepressivos. A. Antes do tratamento, os neurotransmissores são liberados em níveis patologicamente baixos e exercem níveis de retroalimentação auto-inibitória em estado de equilíbrio dinâmico. O efeito final consiste em nível basal anormalmente baixo de atividade dos receptores pós-sinápticos (sinalização). B. O uso a curto prazo de medicação antidepressiva resulta em liberação aumentada de neurotransmissor e/ou aumento da duração da ação do neurotransmissor na fenda sináptica. Ambos os efeitos produzem aumento da estimulação dos auto-receptores inibitórios, com inibição aumentada da síntese de neurotransmissores e da exocitose. O efeito final consiste em reduzir o efeito inicial da medicação, e a atividade dos receptores pós-sinápticos permanece em níveis de pré-tratamento. C. O uso crônico de medicação antidepressiva resulta em dessensibilização dos auto-receptores pré-sinápticos. Em consequência, ocorre redução na inibição da síntese de neurotransmissor e da exocitose. O efeito final consiste em aumento de atividade dos receptores pós-sinápticos, levando a uma resposta terapêutica. 
INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO
Antidepressivos tricíclicos (ATC) 
Os ATC devem o seu nome à sua estrutura química comum, que consiste em três anéis que incluem dois anéis aromáticos fixados a um anel de ciclo-heptano.
IMIPRAMINA
AMITRIPTILINA
DESIPRAMINA
NORTRIPTILINA
CLOMIPRAMINA
Os ATC inibem a recaptação da 5HT e NE da fenda sináptica através do bloqueio dos transportadores de recaptação da 5HT e da NE, respectivamente. Esses agentes afetam a recaptação da DA. 
Como o maior tempo de permanência do neurotransmissor na fenda sináptica leva a uma ativação aumentada dos receptores, os inibidores da recaptação produzem uma intensificação das respostas pós-sinápticas.
Os efeitos adversos mais perigosos dos ATC envolvem o sistema cardiovascular. 
Os ATC também podem atuar como antagonistas nos receptores muscarínicos (colinérgicos), histamínicos, adrenérgicos e dopamínicos. 
Os efeitos anticolinérgicos consistem em sintomas típicos de bloqueio dos receptores muscarínicos de acetilcolina: náusea, vômitos, anorexia, boca seca, visão turva, confusão, constipação, taquicardia e retenção urinária. Os efeitos anti-histaminérgicos incluem sedação, ganho de peso e confusão (no idoso). Os efeitos antiadrenérgicos consistem em hipotensão ortostática, taquicardia reflexa, sonolência e tonteira.
Por fim, os ATC também podem precipitar mania em pacientes com transtorno afetivo bipolar.
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)
FLUOXETINA,
CITALOPRAM
FLUVOXAMINA
PAROXETINA
SERTRALINA, ESCITALOPRAM. 
Tornaram-se os agentes de primeira linha para o tratamento da depressão, bem como para a ansiedade e o transtorno obsessivo compulsivo, devido à sua maior seletividade e perfil reduzido de efeitos adversos. 
A inibição da recaptação de serotonina aumenta os níveis sinápticos de serotonina, produzindo aumento de ativação do receptor de 5HT e intensificação das respostas pós-sinápticas. 
Como os ISRS são mais seletivos do que os ATC em doses clinicamente efetivas, apresentam um número bem menor de efeitos adversos. Os ISRS carecem de cardiotoxicidade significativa e não apresentam ligação tão ávida aos receptores muscarínicos (colinérgicos), histamínicos, adrenérgicos e dopamínicos.
A seletividade aumentada dos ISRS também significa que esses agentes possuem maior índice terapêutico do que os ATC.
Um efeito adverso importante é a síndrome da serotonina, caracterizada por elevação da 5HT, que pode ocorrer com a administração simultânea de um ISRS e de um inibidor da monoamina oxidase (IMAO). As manifestações clínicas da síndrome da serotonina consistem em hipertermia, rigidez muscular, mioclonus e flutuações rápidas do estado mental e dos sinais vitais. Os ISRS também podem causar vasoespasmo. 
Por fim, a exemplo dos ATC e dos IMAO, os ISRS podem causar uma “mudança” de depressão para mania ou hipomania em pacientes com transtorno bipolar.
Inibidores da Recaptação de Serotonina–Norepinefrina (IRSN)
VENLAFAXINA
DULOXETINA
Bloqueia o transportador de recaptação de 5HT e o transportador de recaptação de NE.
Inibidores de recaptação de NA e DA (IRND)
A bupropiona aumenta os níveis de serotonina e de dopamina no cérebro. Há presença de distúrbio convulsivo concomitante, visto que o fármaco diminui o limiar convulsivo.
Antidepressivos atípicos
A MIRTAZAPINA bloqueia os receptores 5HT2A, 5HT2C e o auto-receptor α2-adrenérgico e, presumivelmente, diminui a neurotransmissão nas sinapses 5HT2, enquanto aumenta a neurotransmissão da NE. A mirtazapina é um potente sonífero, bem como estimulante do apetite, tornando-a um antidepressivo particularmente útil para a população idosa (que frequentemente apresenta insônia e perda de peso).
A NEFAZODONA e a TRAZODONA também bloqueiam os receptores 5HT2 pós-sinápticos.
De modo global, os antidepressivos atípicos apresentam relativamente poucos efeitos adversos e exibem eficácia clínica semelhante.
INIBIDORES DA MAO
A principal via de degradação da serotonina é mediada pela MAO, e, por conseguinte, os IMAO possuem efeitos significativos sobre a neurotransmissão serotoninérgica.Os IMAO são classificados com base na sua especificidade para as isoenzimas MAO-A e MAO-B e de acordo com a reversibilidade ou irreversibilidade de sua ligação. 
Inibidores da MAO não seletivos (irreversíveis)
IPRONIAZIDA
 FENELZINA
 ISOCARBOXAZIDA
Inibidores reversíveis da MAO-A (IRMA) 
MOCLOBEMIDA
BEFLOXATONA
BROFAROMINA
 SELEGILINA → inibidor da MAO-B, também inibe a MAO-A em doses mais altas.
Ao inibir a degradação das monoaminas, os IMAO aumentam a 5HT e a NE disponíveis no citoplasma dos neurônios pré-sinápticos. O aumento dos níveis citoplasmáticos dessas monoaminas leva não apenas a um aumento na captação e no armazenamento da 5HT e da NE nas vesículas sinápticas, como também a algum extravasamento constitutivo das monoaminas na fenda sináptica.
O efeito adverso mais tóxico do uso dos IMAO consiste na toxicidade sistêmica da tiramina.
Como a MAO gastrintestinal e hepática metaboliza a tiramina, o consumo de alimentos que contêm tiramina, como carnes processadas, queijos envelhecidos e vinho tinto, pode levar a níveis circulantes excessivos de tiramina. A tiramina é um simpaticomimético indireto, que tem a capacidade de estimular a liberação de grandes quantidades de catecolaminas armazenadas através de reversão dos transportadores da recaptação. Essa liberação descontrolada de catecolaminas pode induzir uma crise hipertensiva, caracterizada por cefaléia, taquicardia, náusea, arritmias cardíacas e acidente vascular cerebral. 
Os IMAO mais antigos não são mais considerados como terapia de primeira 
tiramina. 
Podem precipitar episódios maníacos ou hipomaníacos em alguns pacientes bipolares.
Todos os agentes antidepressivos, incluindo os IMAO, são hidrofóbicos e atravessam a barreira hematoencefálica. São bem absorvidos por via oral e metabolizados a metabólitos ativos pelo fígado. Subsequentemente, esses metabólitos são inativados por acetilação no fígado. A excreção ocorre primariamente através de depuração renal.
ESTABILIZADORES DO HUMOR
A CARBAMAZEPINA, ÁCIDO VALPRÓICO E LAMOTRIGINA (anticonvulsivantes) são utilizados no tratamento da mania e depressão bipolar.
Lítio
O lítio, que é comumente administrado na forma de carbonato de lítio, é um pequeno cátion monovalente, cujas propriedades eletroquímicas assemelham-se às do sódio e do potássio.
Na via lipídica do inositol, os receptores acoplados à proteína G (como os receptores 5HT2) ativam a Fosfolipase C (PLC), que cliva o fosfatidilinositol 4,5-difosfato (PIP2) nas moléculas de sinalização, o diacilglicerol (DAG) e o inositol 1,4,5-trifosfato (IP3). A sinalização do IP3 é interrompida pela sua conversão em inositol 4,5-difosfato (IP2), diretamente ou através de um intermediário IP4. O lítio inibe tanto a inositol fosfatase, que desfosforila o IP2 a fosfato de inositol (IP1), quanto a inositol fosfatase, que desfosforila o IP1 a inositol livre. Como o inositol livre é essencial para a regeneração de PIP2, o lítio bloqueia efetivamente a cascata de sinalização do fosfatidilinositol no cérebro. Apesar de o inositol circular livremente no sangue, ele não consegue atravessar a barreira hematoencefálica.
Os dois mecanismos de síntese de inositol nos neurônios do SNC — regeneração a partir do IP3 e síntese de novo a partir da glicose-6-fosfato — são ambos inibidos pelo lítio. Ao bloquear a regeneração do PIP2, o lítio inibe a neurotransmissão adrenérgica central, muscarínica e serotoninérgica.
Tanto o hormônio antidiurético 0quanto o hormônio tireoestimulante ativam a adenilil ciclase, que é inibida pelo lítio. Através desse mecanismo, o tratamento com lítio também pode levar ao desenvolvimento de diabetes insípido nefrogênico e hipotireoidismo e/ou bócio.
Devido à ampla gama de efeitos adversos que podem acompanhar
o tratamento com lítio.